Gumbinė sklerozė

Bendrumas

Gumbinė sklerozė yra genetinė liga, pažeidžianti įvairius žmogaus kūno organus ir audinius. Dėl šios priežasties jis turi platų simptomų spektrą, kai kurie būdingi ankstyvai vaikystei, kiti - suaugusiųjų.

Deja, nėra specialaus gydymo. Tačiau tam tikrus trūkumus galima sumažinti taikant tikslinę terapiją.

Kas yra gumbinė sklerozė?

Gumbinė sklerozė yra genetinė liga, kuriai būdingas hamartomi skirtinguose organuose ar audiniuose.

Hamartoma nustato audinio sritį, kurioje ląstelės gana intensyviai dauginasi, susidaro pastebima masė, panaši į gabalėlį ar gumbą. Hamartomos primena navikus, tačiau jų nereikėtų painioti: iš tikrųjų hamartomos ląstelės yra identiškos audinio, kuriame jos dauginasi, ląstelės; kita vertus, naviko ląstelės turi skirtingas savybes. atsiranda gerybinių navikų, miomų ir angiofibromų.

Smegenys, oda, inkstai, akys, širdis ir plaučiai yra labiausiai paveiktos zonos, tačiau tai nėra vienintelės vietos. Dėl daugybės susijusių organų ir audinių tuberkuliozinė sklerozė taip pat apibrėžiama kaip daugialypė genetinė liga.

Vėliau bus suprantama, kodėl hamartomos atsiranda tik tam tikrose srityse.

Epidemiologija

Duomenys apie sergamumą ir atvejų skaičių visame pasaulyje yra neaiškūs.

Tačiau apskaičiuota, kad tuberkuliozės sklerozės dažnis yra vienas atvejis kas 5 000–10 000 naujagimių. Visame pasaulyje yra apie du milijonai atvejų.

Tai sukelia

Gumbinė sklerozė yra genetinė liga; tai reiškia, kad nukentėjusio asmens DNR esantis genas yra mutavęs.

Du genai, kurie, paveikti santykinių mutacijų, sukelia tuberkuliozinę sklerozę:

• TSC1.
• TSC2.

Iki šiol pastebėti tuberkuliozės sklerozės atvejai turi tik vieną iš šių genų. Todėl pakanka vienos TSC1 arba TSC2 mutacijos, kad sukeltų tuberozinę sklerozę.
Europoje ir JAV atlikti tyrimai rodo, kad TSC2 mutacija (80% atvejų) yra daug dažnesnė nei TSC1 (likę 20%).

TSC1 IR TSC2

TSC1 genas yra 9 chromosomoje ir gamina baltymą, vadinamą hamartinu.
TSC2 genas yra 19 chromosomoje ir gamina baltymą, vadinamą tuberinu.
Gaminami baltymai, hamartinas ir tuberinas, susijungia ir veikia kartu. Tai paaiškina, kodėl vieno ar kito mutacija sukelia tą pačią patologiją.

TSC1 IR TSC2 FUNKCIJA

Jie laikomi naviko slopinimo genais ir atlieka pagrindinį vaidmenį šiuose procesuose:

• Ląstelių augimas ir diferenciacija embriogenezės metu.
• Baltymų sintezė.
• Autofagija.

Kai TSC1 ir TSC2 yra mutavę, pagaminti baltymai yra sugedę ir šie fiziologiniai procesai nebevyksta reguliariai.

Dalyvauja genai TSC1 TSC2 Svetainė 9 chromosoma 16 chromosoma Gaminamas baltymas Hamartina Tuberine Funkcija

Ląstelių augimas ir diferenciacija embriogenezės metu

Baltymų sintezė

Autofagija

Ląstelių augimas ir diferenciacija embriogenezės metu

Baltymų sintezė

Autofagija

Atvejų procentas 20% 80%

AMARTOMŲ PRADŽIA

Hamartomos gali atsirasti, kai atsiranda geno, kuris kontroliuoja ląstelių augimą ir diferenciaciją, pvz., TSC1 arba TSC2, mutacija. Dėl to ląstelės auga, todėl susidaro akivaizdžios masės; tokiu būdu susidaro plokštelės, panašios į mazgelį ar gumbą. Histologijoje šį procesą apibrėžia hiperplazijos terminas.

GENETIKA

Dvi patalpos:

• Kiekvienas žmogaus DNR genas yra dviem egzemplioriais. Tokios kopijos vadinamos aleliais.
• Žmogus turi 23 poras chromosomų. Iš jų tik viena pora nustato lytį (lytinės chromosomos), visos kitos vadinamos autosominėmis chromosomomis.

Gumbinė sklerozė yra autosominė genetinė liga dominuojantis. Tam pakanka vieno alelio mutavus, kad visas genas tinkamai neveiktų. Iš tikrųjų mutavęs alelis turi daugiau galios nei sveikas (dominavimas).

Tiesą sakant, tuberozinės sklerozės sutrikimai pablogėja, kai yra mutuojami tiek TSC1, tiek TSC2 aleliai. Kitaip tariant, tik vienas alelis, net ir dominuojantis prieš kitą, nesukelia akivaizdžių simptomų.Šiais atvejais kalbame apie alelius, kurių dominavimas yra neišsamus.

PAVELDIMAS € AR SPONTANE MUTATION?

TSC1 arba TSC2 mutacija gali atsirasti dėl:

• Paveldimas mutavusio alelio perdavimas (t. Y. Iš vieno iš dviejų tėvų).
• Spontaniška alelio mutacija embriono stadijoje (arba embriogenezėje).

Trečdalis tuberkuliozės sklerozės atvejų atsiranda dėl paveldimo perdavimo. Tokiais atvejais pakanka, kad tėvai turėtų TSC1 arba TSC2 genų mutaciją, kad palikuonys būtų paveikti ligos (iš tikrųjų matėme, kad tuberkuliozinė sklerozė yra autosominė dominuojanti paveldima liga).
Likusius 2/3 atvejų sukelia spontaniška mutacija embriono stadijoje.

Mutacijos kilmė Bylų skaičius Mutuotas genas Paveldima transmisija 1/3

TSC1 50%

TSC2 likusiuose 50 proc.

Spontaniška mutacija 2/3

TSC2 70%

TSC1 30 proc.

KODĖL Paveikiami tik tam tikri organai?

Prielaida: embrionas pirmaisiais vystymosi etapais turi tris ląstelių sluoksnius:

• Ektoderma, atokiausia.
• Mezoderma, centrinė.
• Endodermas, vidinis.

Iš kiekvieno sluoksnio atsiranda tam tikri organai ir audiniai.

Embriono ląstelių sluoksnis Atsiranda pagrindiniai organai ar audiniai Ektodermas

Nervų sistema

Epidermis

Burnos epitelis

Storosios žarnos epitelis

Raguotas ir kristalinis

Dantų emalis

Dermos kaulai

Mezoderma

Širdis

Inkstas

Žarnyno sienelių pamušalas

Galūnių raumenys

Serozinės plaučių (pleuros) ir širdies (perikardo) membranos.

Endodermas

Kepenys

Kasa

Virškinimo sistema

Dabar turime visus elementus, kad suprastume, kodėl hamartomos atsiranda tik tam tikrose kūno dalyse.

TSC1 arba TSC2 mutacijos atsiranda embrioninėje stadijoje ektodermos ir mezodermos ląstelėse. Todėl audiniuose, atsirandančiuose iš šių ląstelių sluoksnių, atsiras hamartomų.

Simptomai

Daugiau informacijos: Gumbų sklerozė - priežastys ir simptomai

Gumbinės sklerozės paveikti organai ir audiniai yra daugybė. Labiausiai paveikti rajonai:

• Smegenys, oda, inkstai, širdis, akys

Tačiau nereikėtų pamiršti kitų, retesnių negalavimų, kenkiant:

• Plaučiai, žarnos, kepenys, dantys, endokrininė sistema, kaulai

Kai kurie simptomai pasireiškia jaunystėje, kiti - suaugus.

NEPILNAS VYRIMAS

Aukščiau jau buvo minėta, kad TSC1 arba TSC2 genų mutavusio alelio dominavimas yra neišsamus.Tai reiškia, kad sveikas alelis vis dar gali gaminti „sveiką“ baltymą (hamartiną ar tuberiną), nors ir mažesniu kiekiu. „Sveiko“ baltymo buvimas kompensuoja mutavusio baltymo padarytą žalą. Esant tokioms sąlygoms, hamartomos dar nesukelia dramatiškų apraiškų.
Kai pasikeičia ir kitas alelis (tai retas reiškinys, bet įmanoma), hamartomos auga nekontroliuojamai.

ODOS APRAŠAS

Apie 90% pacientų pasikeičia oda. Renginiai gausūs ir įvairūs. Tipiškos yra depigmentuotos dėmės, Pringle riebalinės adenomos ir Koeneno nagų navikai.
Depigmentuotos dėmės yra hipomelanozinės dėmės, ty mažesnis melanino kiekis
Pringle riebalinės adenomos yra gerybiniai navikai, dar vadinami veido angiofibromomis. Hamartomos atrodo kaip mažos, rutuliškos, ryškiai raudonos masės. Koeneno nagų navikai yra fibroidai ir atsiranda dėl kelių milimetrų hamartomų.

Nuotraukos apie tuberkuliozinės sklerozės odos apraiškas

Lentelėje parodyta daugybė odos apraiškų, atsirandančių dėl tuberkuliozės sklerozės:

Odos pasireiškimas Svetainė Dažnis Išvaizda amžius Hipomelanozinės dėmės

Bagažinė

Menai

80-90% 0-15 metų Pringle riebalinės adenomos (arba veido angiofibromos)

Skruostai

Nosis

Smakras

80-90% 3-5 metai; brendimas Nagų mioma (Koenen)

Nagų ir rankų

40-50% > 15 metų Pluoštinė plokštelė

Priekyje

Jūsų galvos oda

25% Gimdymas Išlenkta plokštė

Bagažinė

Nugaros-juosmens sritis

20-40% 2-3 metus Odos fibroma

Kaklas

Pečiai

dažnas > 5 metai; brendimas Emalio pažeidimai

Dantys

dažnas > 6 metai Gleivinės fibroidai

Burna

dažnas Ankstyvas gyvenimas Burnos pseudofibromos

Priekinė guma

Lūpa

Gomurys

dažnas Ankstyvas gyvenimas

NEUROLOGINIAI SIMPTOMAI

Smegenų tuberkuliozės paveiktos vietos yra:

• Smegenų žievė
• Baltoji medžiaga
• Skilveliai
• Bazinės ganglijos

Du skaičiai padeda skaitytojui suprasti paveiktas vietas.

Priklausomai nuo hamartomų vietos ir formos, gali atsirasti įvairių sutrikimų, tokių kaip:

• Epilepsija
• Subependiminiai mazgeliai
• Astrocitomos tipo smegenų navikai
• Psichikos, elgesio ir mokymosi trūkumai.

Epilepsija Hamartomos forma

Gumbas

Pažeista smegenų sritis

Žievė

Dažnis

80-90%

Ženklai Traukuliai:

• Spazmai
• Dalinis
• Karščiuoja

Išvaizda amžius

Labai ankstyva vaikystė (spazmai), 75 proc.

Suaugęs (dalinis), 25%

Subependiminiai mazgeliai (NB: ependyma yra skilvelių epitelis) Hamartomos forma

Mazgas

Matmenys

Pažeista smegenų sritis

Skilveliai

Dažnis

80-90%

Išvaizda amžius

Vaikystė

Komplikacijos

Obstrukcinė hidrocefalija

Evoliucija į subpendimalinę astrocitomą

Smegenų cistos

Milžiniškų ląstelių subependiminės astrocitomos (SEGA) Hamartomos forma

Mazgas

Matmenys

> 1 cm

Pažeista smegenų sritis

Skilveliai (Foramina di Monro)

Dažnis

6%

Išvaizda amžius

Tarp 4 ir 10 metų

Ženklai

Galvos skausmas

Jis atsitraukė

Traukuliai

Regėjimo lauko pakeitimai

Staigūs nuotaikos pokyčiai

Komplikacijos

Hidrocefalija

Smegenų cistos

Psichikos trūkumai: Dažnis Įvykio tipas Išvaizda amžius Ženklai Mokymosi sutrikimai 50%

Psichinė negalia

Ankstyva vaikystė
(0-5 metai)

Reikia priežiūros (85%)

Kalbos nebuvimas (65%)

Nepakankamas (60%)

Elgesio sutrikimai 30%

Autizmas

Dėmesio trūkumas

Hiperaktyvumas

Agresija

Savęs žalojimas

Miego sutrikimai

Vaikystė

Asociacija su epilepsija

Sunkus šeimos ir mokyklos valdymas

Inkstų sužalojimai

Jie labai dažni. Tiesą sakant, jie atsiranda 60–80% atvejų. Jie susideda iš:

• Hamartomos, panašios į gerybinius navikus.
• Inkstų struktūros apsigimimai.

Navikas hamartoma Vaikinas

Angiomyolipoma (60-70%)

Angiolipoma

Miolipomos

Trumpas aprašymas

Tai gerybiniai navikai, pasireiškiantys įvairiomis formomis

Simptomatologija

Vaikystėje: besimptomiai

Suaugusiesiems: galimas hamartomos plyšimas, po kurio atsiranda kraujavimas, hematurija ir pilvo skausmas.

Komplikacija

Inkstų nepakankamumas

Inkstų struktūrų ydos Vaikinas

Pasagos inkstas

Policistinis inkstas

Inkstų trūkumas (inkstų agenesis)

Dvigubas šlapimtakis

Trumpas aprašymas Inkstų cistos gali atsirasti, nes 16 chromosomoje TSC2 genas ir PKD1 genas, lemiantis policistinį inkstą, yra vienas šalia kito. TSC2 mutacija taip pat gali paveikti PKD1. Komplikacija Inkstų nepakankamumas

Širdies ir kraujagyslių pažeidimai

Vėlgi, jie atsiranda dėl hamartomų, panašių į gerybinius navikus, vadinamus rabdomiomomis.

Rabdomioma Svetainė Širdies sienos ir ertmės Trumpas aprašymas Susideda iš kelių centimetrų plurinuklearinių ląstelių. Spontaniškai regresuoja Išvaizda amžius Nuo gimimo Simptomatologija Vaikystėje:

Asimptominis.

Jei matmenys yra dideli:

Aritmijos

Širdies srauto pokyčiai

Komplikacija Širdies nepakankamumas

PLAUČIŲ ŽALOS

Jie daugiausia atsiranda dėl plaučių limfangioleiomioomatozės (AML) ir, mažesniu mastu, dėl mikronodulinės daugiažidininės hiperplazijos. Jie yra tipiškos suaugusiųjų apraiškos.

Limfangioleiomyomatozė (LAM) Pagrindinės funkcijos

Reta liga

Tai daugiausia paveikia suaugusias moteris

Atsiranda plaučių cistos

Dauguma atvejų yra besimptomiai

Simptomai: į astmą panašus dusulys, kosulys, savaiminis pneumotoraksas, kvėpavimo nepakankamumas

Daugiažidininė mikronodulinė hiperplazija Pagrindinės funkcijos

Reta liga

Tai daugiausia paveikia suaugusiuosius, vyrus ir moteris

Atsiranda mazgelių, matomų krūtinės ląstos rentgeno nuotraukoje

Beveik visada besimptomiai

KITOS ŽALOS

Sužalojimo vieta Hamartomos / naviko tipas Dažnis Demonstracija Akis

Tinklainės hamartoma

Tinklainės astrocitoma

10-50% Regos sutrikimas, jei hamartoma ar navikas pažeidžia geltonąją dėmę Žarnynas

Žarnyno polipai

Žarnyno cistos

> 50% Asimptominis Kepenys

Angiomyolipoma

Angiomos

Asimptominis Kaulai

Pseudo-cista rankose ir kojose

Retas Asimptominis Endokrininė sistema

Adenomos

Angiomyolipomos

Retas Asimptominis

Diagnozė

Diagnozę sudaro:

• Anamnezė
• Pirmiau minėtų požymių klinikinė analizė
• Instrumentiniai egzaminai

ANAMNĖZĖ

Gydytojas atlieka „paciento šeimos istorijos apklausą, kad suprastų, ar tuberkuliozinė sklerozė yra paveldima ar dėl spontaniškos mutacijos.

KLINIKINĖ ŽENKLŲ ANALIZĖ

1998 m. Grupė tarptautinių gydytojų nustatė diagnostinį kriterijų, pagrįstą minėtomis klinikinėmis apraiškomis. Jie buvo suskirstyti į:

• Pagrindiniai požymiai (arba kriterijai)
• Smulkūs ženklai (arba kriterijai)

Diagnozė yra Tam tikras

Jei pacientas parodo

• 2 pagrindiniai ženklai,

arba

• 1 pagrindinis ir 2 nedideli ženklai

Tikėtina Jei pacientas rodo 1 pagrindinį ir 1 nedidelį ženklą Galima (įtariama)

Jei pacientas parodo

• 1 pagrindinis ženklas

arba

• 2 ar daugiau smulkių ženklų

Ženklų klasifikacija yra tokia:

PAGRINDINIAI ŽENKLAI MAŽIOS ŽENKLAI Veido angiofibromos Keli atsitiktiniai dantų emalio sužalojimai Nagų ar periungualinės fibrozės Hamartomatiniai tiesiosios žarnos polipai (t. Y. Dėl hamartomų) Hipomelanozinės dėmės (mažiausiai 3) Kaulų cistos Išlenkta vieta Radialinės baltosios medžiagos migracijos linijos Kortikos gumbai Dantenų fibroma Subependiminiai mazgeliai Ne inkstų (arba ne inkstų) hamartomos Širdies rabdomiomos, pavienės ar daugialypės Ne tinklainės achrominiai pleistrai Plaučių limfangioleiomyomatozė Cukru padengti hipomelanoziniai odos pažeidimai Milžiniškų ląstelių subependiminė astrocitoma (SEGA) Keli inkstų cistos Inkstų angiomyolipoma Šeimos istorija Daugybė tinklainės hamartomų

INSTRUMENTINIAI egzaminai

Tyrimo / diagnostikos priemonė Kodėl ji atliekama? Ir „Invazinis? Oftalmoskopija Norėdami vizualizuoti tinklainės sužalojimus Ne Medžio ultravioletinė lempa Ieškoti hipomelanozinių dėmių ant odos Ne

Smegenų kompiuterinė tomografija

Branduolinis magnetinis rezonansas

Ieškoti:

• Smegenų žievės gumbai
• Subependiminiai mazgeliai
• Milžiniškų ląstelių subependiminės astrocitomos (SEGA)

Taip (jonizuojančioji spinduliuotė)

Ne

Elektroencefalograma Kai pacientams pasireiškia traukuliai Ne Inkstų ultragarsas Vizualizuoti inkstų angiomyolipomas Ne Elektrokardiograma Širdies aritmijoms nustatyti Ne Echokardiografija Norint nustatyti širdies rabdomiomą Ne

Spirometrija

Krūtinės ląstos rentgenograma

Norėdami ieškoti buvimo:

• Plaučių limfangioleiomyomatozė
• Kvėpavimo takų sutrikimas

Ne

Taip (jonizuojančioji spinduliuotė)

GENETINIS BANDYMAS

Tai ilgas tyrimas, kuris trunka porą mėnesių. Todėl jis nėra naudingas ankstyvai diagnostikai. Greičiau jis padeda patvirtinti diagnozę pagal klinikinius požymius.

Terapija

Specifinio ir veiksmingo gydymo nėra, nes tuberkuliozinė sklerozė yra viena:

• Genetinė liga.
• Daugiafunkcinė liga.

Tačiau kai kuriuos simptomus galima pažaboti, kad būtų išvengta jų komplikacijų ir pagerėtų pacientų gyvenimo kokybė.

FARMAKOLOGINIS GYDYMAS

Klinikinės apraiškos, kurias galima gydyti vartojant vaistus, yra šios:

• Kūdikių epilepsija
• Plaučių limfangioleiomyomatozė (LAM)
• Inkstų negalavimai

Kūdikių epilepsija. Mažasis pacientas gauna vaistų nuo traukulių:

• AKTH (adrenokortikotropinis hormonas)
• Vigabatrinas

Plaučių limfangioleiomyomatozė. Naudingi beta-2 agonistų tipo bronchus plečiantys vaistai, tokie kaip salbutamolis. Tačiau hormonų terapijos, pagrįstos progesteronu ar buserelinu, veiksmingumas yra neaiškus

Inkstų negalavimai. Naudojami antihipertenziniai vaistai, tokie kaip AKF inhibitoriai ir diuretikai.

FIZINIAI-CHIRURGINIAI GYDYMAI

Juos sudaro intervencijos, skirtos pašalinti:

• Veido angiofibromos
• Nagų fibroma
• Odos apnašos
• Išlenktos dėmės
• Milžiniškų ląstelių subependiminės astrocitomos (SEGA)
• Inkstų angiomyolipomos
• Plaučių pažeidimai
• Smegenų žievės gumbai, sukeliantys epilepsiją

Šioje lentelėje apibendrinti pagrindiniai terapiniai gydymo būdai ir jų savybės.

Simptomas Gydymas Invaziškumas Veido angiofibromos Lazerio terapija Minimaliai invazinis Nagų fibroma

Diatermija

Krioterapija

Chirurginis pašalinimas

Ne
Minimaliai invazinis
taip Išlenktos dėmės

Lazerio terapija

Chirurginis pašalinimas

Minimaliai invazinis
taip Odos plokštelės Krioterapija Minimaliai invazinis Milžiniškų ląstelių subependiminės astrocitomos (SEGA) Chirurginis pašalinimas taip Inkstų angiomyolipomos Arterijų embolizacija taip Plaučių limfangioleiomyomatozė (sunki) Plaučių transplantacija taip Smegenų žievės gumbai Chirurginis pašalinimas taip

Stebėjimas ir prognozė

Įvadas: medicininis terminas „stebėjimas“ reiškia pacientą, kuris, sergantis vėžiu, buvo teigiamai operuotas.

Tolesniam tyrimui rekomenduojama periodiškai tikrinti. Kartą per metus taip pat galima atlikti oftalmoskopiją, ty akių dugno tyrimą, o neurologines, širdies ir inkstų ligas reikia stebėti dažniau.

PROGNOZĖ

Gumbinės sklerozės raida yra įvairi ir priklauso nuo kiekvieno atvejo.
Kai kuriems pacientams pasireiškia lengvi, beveik nepastebimi simptomai. Šiems žmonėms liga neturi įtakos gyvenimo kokybei, o prognozė yra puiki.
Priešingai, kiti pacientai turi daug dramatiškesnių ir akivaizdesnių simptomų. Mirtis įvyksta daugiausia dėl neurologinių pažeidimų, todėl prognozė tampa labai nepalanki.

GENETINĖS KONSULTACIJOS

Jei vienas iš tėvų serga tuberkuliozės skleroze, tikimybė, kad vaikas paveldės tą pačią ligą, yra 50%.
Kita vertus, jei nukenčia sveikų tėvų vaikas, tikimybė, kad antrasis vaikas susirgs, yra labai maža. Tokiais atvejais genetinis tyrimas paaiškina, ar tėvai yra tuberkuliozės sklerozės nešiotojai, ar vietoj to įvyko spontaniška mutacija.