Diušeno raumenų distrofija

Duchenne'as (DMD) yra genetinė liga, dažnai paveldima, kuri veikia raumenis ir sukelia jų laipsnišką išsekimą.
Diušeno raumenų distrofijos priežastis yra geno, koduojančio distrofiną, baltymą, būtiną raumenų sveikatai ir veikimui, mutacija.
Diušeno raumenų distrofija pradeda pasireikšti pirmaisiais gyvenimo metais, paveikdama pagrindinių galūnių raumenų veiklą; nuo to momento pacientų būklė blogėja lėtai, bet palaipsniui: vaikystėje ji verčia juos vežimėlyje ir tarp paauglystės ir pilnametystės pradžios ji sukelia pirmąsias širdies ir kvėpavimo problemas, kurių evoliucija bus dažniausia mirties priežastis sulaukus 30 metų.
Deja, vis dar nėra vaistų nuo Duchenne raumenų distrofijos; tačiau ligoniai gali tikėtis įvairių simptominių gydymo būdų, galinčių palengvinti simptomus ir pailginti gyvenimo trukmę.

Trumpas priminimas apie genetiką

Kas yra DNR?

Ląstelės branduolyje esanti DNR yra biologinė makromolekulė, kurioje yra visa informacija, reikalinga tinkamam gyvų organizmų, kuriuose ji yra, ląstelių vystymuisi ir funkcionavimui.

Kas yra chromosomos?

Chromosomos yra struktūriniai vienetai, kuriuose organizuojama DNR.
Kiekvienoje sveiko žmogaus ląstelėje yra 22 poros autosominių (arba ne lyties) chromosomų ir viena pora lytinių chromosomų (tai yra X ir Y vyrams ir dvi Xs moterims).
Viena kiekvienos 23 poros chromosoma yra iš motinos, o kita - iš tėvo.

Kas yra genai?

Genai yra trumpi DNR ruožai (arba sekos), turintys esminę biologinę reikšmę: iš jų iš tikrųjų gaunamos gyvybei būtinos molekulės: baltymai.
Kiekvienam genui yra dvi versijos, vadinamos aleliais, kurios viena priklauso motinos chromosomai, o kita - tėvo chromosomai.

Kas yra genetinė mutacija?

Tai yra „DNR sekos pakeitimas, kuris sudaro geną.
Dėl šio pakitimo gautas baltymas yra sugedęs arba jo visai nėra; abiem atvejais poveikis gali būti žalingas tiek ląstelės, kurioje vyksta mutacija, tiek viso organizmo gyvybei.

).

Diušeno raumenų distrofija: kokius raumenis tai veikia?

Diušeno raumenų distrofija pirmiausia paveikia savanoriškus apatinių ir viršutinių galūnių raumenis, turinčius tam tikrą ryšį su liemeniu. Todėl tipiški ligos taikiniai yra: keturgalvis, iliopsoas ir sėdmenys, kalbant apie apatines galūnes, ir deltiniai - krūtinės, subcapularis - viršutinės galūnės.

Vėlesniame etape DMD apima kvėpuojančius raumenis ir miokardą, nors jie nėra savanoriški raumenys.

Reikėtų pažymėti, kad pirmieji raumenys, kada nors nukentėję nuo Diušeno raumenų distrofijos, yra apatinių galūnių raumenys.

Epidemiologija: kaip dažnai pasitaiko Duchenne raumenų distrofija?

Dėl genetinių mechanizmų, kurie bus aptarti vėliau, Diušeno raumenų distrofija dažniausiai pasireiškia vyrams ir tik retai patelėms.

Remiantis epidemiologiniais duomenimis, vienas iš 3 500–6 000 vyrų gimtų su DMD.

Yra įvairių raumenų distrofijos formų; tarp jų dažniausiai pasitaiko Duchenne.

Ar žinote, kad ...

Italijoje būtų apie 2000 žmonių, sergančių Diušeno raumenų distrofija.

Daugiau informacijos: Raumenų distrofijos tipai .
Dėl mutacijos, atsakingos už DMD, visiškai nėra distrofino.

Distrofinas

Distrofinas yra baltymas, esantis ląstelėse, sudarančiose raumenų skaidulą. Jis atlieka įvairias funkcijas, visų pirma:

• Jis jungia raumenų skaidulų membraną, vadinamą sarkolemma, prie ląstelės membranos ir tarpląstelinės matricos.
• Jis reguliuoja kalcio jonų judėjimą ląstelės viduje (NB: kalcis yra atsakingas už raumenų susitraukimą).

Todėl, jei nėra distrofino, šie procesai nepavyksta ir raumenų ląstelė patiria mirtiną oksidacinį stresą.

Diušeno raumenų distrofija: patogenezė

„Shutterstock“

Distrofino nebuvimas turi įvairių pasekmių:

• Pernelyg daug kalcio jonų prasiskverbia į sarkolemą.Šis įvykis sukelia pernelyg didelį vandens patekimą į raumenų ląstelių (miocitų) mitochondrijas, kurios „sprogo“.
• Raumenų ląstelių plazminės membranos tampa trapios ir lengvai lūžta.
  Šis membranų trapumas, susijęs su mitochondrijų praradimu, sukelia ląstelių nekrozę.
• Aukščiau aprašyti įvykiai yra neabejotinai greitesni nei ląstelių mechanizmai, atsakingi už pažeistų miocitų taisymą ir pakeitimą. Tai neišvengiamai lemia laipsnišką situacijos pablogėjimą.
• Negyvus miocitus pakeičia jungiamojo (arba fibrozinio) audinio ir riebalų ląstelės. Šį procesą pabrėžia vienintelis akivaizdus kai kurių raumenų padidėjimas - padidėjimas, kurį ekspertai apibrėžia terminu pseudohipertrofija.

Diušeno raumenų distrofija: genetika

Diušeno raumenų distrofija yra liga, kuriai būdingas su X susietas recesyvinis paveldėjimo modelis:

• Susijęs su X chromosoma tai reiškia, kad liga priklauso nuo X lytinės chromosomos esančio geno mutacijos;
• Recesyvinis tai reiškia, kad abu atsakingo geno aleliai turi būti mutuoti, kad pasireikštų patologija.

DMD daugiausia veikia vyrų lytį dėl labai specifinės genetinės priežasties: vyras turi tik vieną X chromosomą (kita yra Y chromosoma), todėl joje esančio geno mutacija atima iš viso organizmo užkoduotą baltymą. genas; kita vertus, moteris turi dvi X chromosomas ir, esant genetinėms ligoms, turinčioms recesyvinį paveldėjimą, tik vienos iš jų mutacijos nepakanka patologijai nustatyti (sveika chromosoma kompensuoja trūkumus). mutavęs vienas).

Kad moteris kenčia nuo Diušeno raumenų distrofijos, abi X chromosomos turi būti mutavusios distrofino gene: tai reta, bet ne neįmanoma aplinkybė, pastebima maždaug vienai iš 50 000 moterų.

Tiesą sakant, reikia pažymėti, kad dėl daugybės sudėtingų genetinių priežasčių, kurios čia nėra išsamiai aprašytos, DMD taip pat gali atsirasti kai kurioms moterims, turinčioms tik vieną mutavusią X chromosomą.

Diušeno raumenų distrofija: paveldėjimas ir perdavimas

„Shutterstock“

Diušeno raumenų distrofija gali būti paveldima liga; genetinė liga yra būklė, atsirandanti dėl vieno iš tėvų (ar net abiejų) perduotų mutacijų.

Daugeliu atvejų paveldimą DMD sukelia „sveiko vyro ir moters, kuri yra sveika ligos nešiotoja, susitikimas. Mutacija, sukelianti distrofiną koduojantį geną.

Esant tokiai situacijai, gali sirgti tik vyrai vaikai; dukros, kita vertus, gali būti tik sveikos ligos nešiotojos.
Visa tai vyksta dėl aukščiau paaiškintos priežasties, susijusios su skirtingu abiejų lyčių X chromosomų skaičiumi.

Čia yra išsamiau, kas gali nutikti, kai sveikas vyras ir sveika moteris, serganti DMD, susilaukia vaiko:

• THE sūnūs jie turi 50% tikimybę susirgti ar būti sveikiems. Jie serga, jei paveldi mutavusią X chromosomą iš savo motinos, o yra sveiki, jei paveldi X chromosomą be mamos mutacijų.
• The dukros 50% tikimybė būti sveikam ar sveikam ligos nešiotojui. Jie yra sveiki, jei paveldi sveiką X chromosomą iš motinos, o yra sveiki nešiotojai, jei gauna mutavusį X iš motinos.

Kaip matyti, nagrinėjamoje situacijoje tiek su sūnumis, tiek su dukromis motina visada atlieka pagrindinį vaidmenį.

Reikėtų pažymėti, kad paveldima Diušeno raumenų distrofija taip pat gali būti sergančio vyro ir sveikos moters, kuri yra ligos nešiotoja, susidūrimo rezultatas.

Esant tokioms ypatingoms aplinkybėms, vyrų vyrams ir toliau išlieka 50% tikimybė būti sveikiems ar sergantiems (dėl tų pačių priežasčių, kaip ir ankstesniu atveju), o dukterys moterys gali būti sveikos ligos nešiotojos ar nešiotojos (atsižvelgiant į tai, kad nuo tėvo dukterys visada paveldi mutavusį X, jos serga, jei taip pat gauna mutacijos X motinos chromosomą).

Palyginti su pirmuoju išanalizuotu atveju, ši antroji situacija yra neabejotinai retesnė, tai įrodo, kad viena moteris iš 50 000 gimsta su DMA.

Įgyta Diušeno raumenų distrofija

Nors labai reta, Diušeno raumenų distrofija taip pat gali būti būklė, išsivysčiusi netrukus po pastojimo, embriono vystymosi metu, dėl spontaniškos mutacijos.

Šiuo atveju mes kalbame apie įgytą Duchenne raumenų distrofiją.

Įgytų DMD formų atveju tėvai yra sveiki, o mutacijos įvykis yra visiškai neįveikiamas.

ir bėgti; vėliau jis taip pat stengiasi judinti rankas ir kaklą.

Nuo paauglystės iki pilnametystės silpnumas progresuoja toliau ir veikia beveik visus raumenis, įskaitant nevalingus raumenis, atsakingus už kvėpavimą ir miokardą.

Reikėtų pažymėti, kad ligos eigoje kai kuriems pacientams taip pat atsiranda pažinimo trūkumų ir elgesio sutrikimų.

Daugiau informacijos: Diušeno raumenų distrofijos simptomai

Diušeno raumenų distrofija: motoriniai simptomai

Būdingos motorinės Duchenne raumenų distrofijos apraiškos yra šios:

• Pirmųjų žingsnių vėlavimas (N.B. tai gali pasireikšti ir sveikiems vaikams);
• Sunku vaikščioti, bėgti, šokinėti ir lipti laiptais dėl apatinių galūnių raumenų silpnumo;
• Ėjimas svyruoja, panašus į „žąsies“ (mojuojanti ar pakreipiama eisena);
• Viršutinių galūnių ir kaklo raumenų hipostenija;
• Sunku atsikelti nuo žemės. Pacientas „užlipa“ ant savęs, remdamas viršutines galūnes ir kelius (Gowerio ženklas);
• Veršelių padidėjimas dėl jau minėto reiškinio, žinomo kaip pseudohipertrofija;
• Juosmens skoliozė ir hiperlordozė dėl klubo lenkimo raumenų susilpnėjimo;
• Kontraktūros dėl ilgalaikio nejudrumo, po to - sąnarių sutrikimai.

Nuo vaikystės pabaigos iki brendimo pradžios motoriniai sunkumai, veikiantys apatines galūnes, yra tokie, kad pacientas priverstas naudotis vežimėliu.

Paprastai iki 21 metų DMD sergantis žmogus yra paralyžiuotas nuo kaklo iki apačios.

Diušeno raumenų distrofija: pažinimo simptomai

Kaip ir tikėtasi, kai kuriems pacientams, sergantiems DMD, laikui bėgant atsiranda pažinimo trūkumų ir elgesio sutrikimų.
Šios sąlygos apima, pavyzdžiui, disleksiją, ADHD (dėmesio deficito hiperaktyvumo sutrikimą) ir trumpalaikį atminties trūkumą.

Diušeno raumenų distrofija: komplikacijos

Paprastai nuo paauglystės ar vėlyvos paauglystės Duchenne raumenų distrofija tęsiasi iki širdies raumenų (miokardo), todėl išsivysto išsiplėtusi kardiomiopatija.

Vėliau liga taip pat apima nevalingus kvėpavimo raumenis (diafragmą ir tarpšonkaulinius raumenis) ir raumenis, atsakingus už kramtymą; šis tolesnis pablogėjimas iš pradžių tik skatina kvėpavimo takų infekcijas (pvz., pneumoniją), o vėliau sukelia kvėpavimo nepakankamumą.

Reikėtų pažymėti, kad tuo tarpu taip pat atsiranda osteoporozė (dėl priverstinio nejudrumo) ir virškinimo trakto problemos (vidurių užkietėjimas), susijusios su žarnyno lygiųjų raumenų funkcijos praradimu.

Kardiomiopatija ir kvėpavimo sutrikimai gali baigtis mirtimi: paprastai pacientai, sergantys Diušeno raumenų distrofija, miršta dėl širdies ir kvėpavimo takų komplikacijų.

Daugumos pacientų mirties amžius yra apie 30 metų.

(Medicininė apžiūra);

Šeimos istorija;

Kreatinkinazės kiekio kraujyje nustatymas;

Raumenų biopsija;

L "elektromiografija;

Genetinis testas.

Kreatino kinazės matavimas

Kraujyje yra fermentas, kreatinkinazė (CK arba CPK).

Nustatyta, kad pacientams, sergantiems DMD, yra labai didelės kreatinkinazės dozės, 10–100 kartų didesnės nei įprasta.

Kreatinkinazės kiekio kraujyje matavimas yra naudingas nustatant nenormalią būklę, veikiančią raumenis, tačiau ji nėra labai specifinė: be DMD, iš tiesų, kelios kitos sąlygos sukelia reikšmingą CK padidėjimą.

Raumenų biopsija

Raumenų biopsija paprastai yra kitas žingsnis po kreatinkinazės tyrimo. Raumeninio audinio mėginio analizė iš tikrųjų leidžia ištirti jį sudarančias ląsteles, įvertinti raumenų skaidulų būklę ir kiekybiškai įvertinti distrofino kiekį.
Raumenų gabalo pašalinimas apima nedidelę operaciją taikant vietinę nejautrą.

Raumenų biopsija pacientui, sergančiam DMD: analizių rezultatai

• Visiškas distrofino nebuvimas (mažas kiekis apibūdina kitas raumenų distrofijos formas).
• Fibro-riebalinio audinio buvimas vietoj raumenų (pseudohipertrofijos požymis).
• Raumenų skaidulos išsigimsta.

Elektromiografija

Elektromiografija yra diagnostinė procedūra, skirta įvertinti jų veiklą kontroliuojančių raumenų ir periferinių nervų sveikatą.
Remiantis elektrodų, adatų elektrodų ir instrumento, vadinamo elektromiografu, naudojimu, šis testas leidžia analizuoti raumenų aktyvumą reaguojant į nervų dirgiklius.

Žmonėms, sergantiems Diušeno raumenų distrofija, elektromiografija rodo, kad raumenys nereaguoja į nervinius impulsus, kaip įprastomis sąlygomis.

Elektromiografija padeda diagnozuoti DMD, nes atskiria raumenų disfunkcijos sukeltas patologijas (pvz., Raumenų distrofijas) nuo nervų kilmės ligų, turinčių įtakos raumenims (pvz., Motorinių neuronų ligos).

Genetinis testas

Genetinė asmens chromosomų profilio analizė leidžia nustatyti bet kokias genetines mutacijas, turinčias įtakos chromosomoms.

Genetinis chromosomų profilio tyrimas paprastai yra diagnostinis tyrimas, patvirtinantis Duchenne raumenų distrofijos buvimą ar nebuvimą.

Genetinį vertinimą galima atlikti ne tik pogimdyminėje fazėje (po gimimo), bet ir prieš gimdymą (prenatalinį).
Pogimdyminiam tyrimui pakanka kraujo mėginio ir vėlesnės kraujo mėginio analizės; atliekant prenatalinį tyrimą, yra dvi galimybės: vaisiaus DNR (kuri turi nedidelę paklaidą) ir vaisiaus vandenų mėginio, paimto atliekant amniocentezę arba CVS, analizė (maža abortų rizika).

ir osteoartikulinis.

Fizioterapija, motorinė veikla ir ortopedinės priemonės

Fizioterapija ir reguliari motorinė veikla yra būtini norint sulėtinti raumenų atrofiją ir silpnėjimą.

Paciento skatinimas judėti, žinoma, kiek įmanoma, padeda tonizuoti raumenis ir užkirsti kelią (arba bent jau atidėti) kai kurias komplikacijas; Fiziniai pratimai iš tikrųjų priešinasi osteoporozei, vidurių užkietėjimui ir skoliozei.

Nuolatinė fizioterapija, laikysenos ugdymas ir ortopedinių priemonių naudojimas bent iš dalies išsaugo sąnarių, sausgyslių ir raumenų judrumą.

Prisiminti, kad ...

Kai apatinių galūnių raumenų funkcija yra visiškai pažeista, pacientas, sergantis DMD, sėdi vežimėlyje.

Esant DMD, kortikosteroidų vartojimas gali padėti išlaikyti paciento raumenų masę ir jėgą.
Pacientams, sergantiems Duchenne raumenų distrofija, dažniausiai vartojami kortikosteroidai yra prednizolonas ir deflazakortas.

Komplikacijų gydymas ir prevencija

Kai DMD apsunkina širdies ir kvėpavimo raumenų sveikatą, pacientui reikalingi vaistai išsiplėtusiai kardiomiopatijai kontroliuoti, nešiojamasis kvėpavimo prietaisas mechaninei ventiliacijai ir kartais širdies stimuliatorius.
Be to, visada, kai liga pasiekia šią stadiją, gydytojai rekomenduoja pasiskiepyti nuo gripo ir pneumokokinės vakcinos, kad būtų išvengta labiausiai paplitusių DMD sergančių pacientų kvėpavimo takų infekcijų.

Esant sunkiai skoliozei, reikalinga operacija; tas pats pasakytina ir tada, kai kramtymo funkcija yra visiškai sutrikusi (gastrostomija).

Komplikacijos Gydymas Prevencija Kvėpavimo sistemos sutrikimai

Skiepai:

• Anti-gripas
• Antipneumokokinis

Neinvazinė ventiliacija, įgyvendinama naudojant nešiojamą kvėpavimo kaukę.

Periodiniai patikrinimai:

• Plaučių funkcijos tyrimas
• Kraujo deguonies lygis.

Širdies negalavimai

Vaistai kardiomiopatijai gydyti:

• Beta blokatoriai;
• Diuretikai;
• AKF inhibitoriai.

Periodiniai patikrinimai:

• Elektrokardiograma;
• Echokardiograma;
• Ultragarsas.

Virškinimo sutrikimai

Vaistai:

• Vidurius laisvinantys vaistai nuo vidurių užkietėjimo.

Chirurgija:

• Gastrostomija, skirta pacientams, turintiems kramtymo ir rijimo sunkumų.

Daug skaidulų turinti dieta. Osteoporozė

Kad jūsų kaulai būtų „stipresni“:

• Vitamino D ir kalcio vartojimas;
• Saulės spindulių poveikis.

Skatinkite fizinį aktyvumą. Sąnarių sutrikimai

Chirurgija:

• Klubo lenkimo tenotomija;
• Visų pirma sausgyslių tempimas. kad achilleo

Skatinkite fizinį aktyvumą.

Patvirtinti vaistai Duchenne raumenų distrofijai gydyti

• 2014 m. EMA (Europos vaistų agentūra) patvirtino vaistą „Ataluren“, kuris, kaip įrodyta, pagerina pacientų, sergančių cistine fibroze ir Diušeno raumenų distrofija, simptomus.
  Reikėtų pažymėti, kad Ataluren poveikis DMD sergančiam pacientui pastebimas tik tada, kai tiriamasis dar gali vaikščioti.
  Ataluren nėra tiksliai patvirtintas vaistas Duchenne raumenų distrofijai gydyti.
• 2016 m. JAV FDA (Maisto ir vaistų administracija) patvirtino pirmąjį specifinį vaistą nuo Diušeno raumenų distrofijos: tai yra „Exondys 51“, dar žinomas kaip eteplirsenas.
  Atrodo, kad šis vaistas gali skatinti distrofino gamybą ir taip priešintis ligos eigai.
  Exondys 51 skirtas tik pacientams, sergantiems DMD forma, kuriai būdingas distrofino geno 51 egzono „pakitimas“, kuris paveikia 13% visų Duchenne raumenų distrofijos atvejų.
• Atitinkamai 2019 ir 2020 m. FDA patvirtino „Vyondys 53“ (golodirsen) ir „Viltepso“ (viltolarsen) - du specialius vaistus, skirtus Duchenne raumenų distrofijai gydyti.
  Šie vaistai skirti tik pacientams, sergantiems DMD forma, kuriai būdingas distrofino geno 53 egzono „pakitimas“, kuris paveikia 8% visų Duchenne raumenų distrofijos atvejų.

Antonio Griguolo

Baigęs biomolekulinius ir ląstelinius mokslus, įgijo žurnalistikos ir institucinės mokslo komunikacijos specialisto magistro laipsnį