Veikliosios medžiagos: Entekaviras
Baraclude 1 mg plėvele dengtos tabletės
Galimi „Baraclude“ pakuotės lapelių dydžiai:- Baraclude 0,5 mg plėvele dengtos tabletės
- Baraclude 1 mg plėvele dengtos tabletės
- Baraclude 0,05 mg / ml geriamasis tirpalas
Indikacijos Kodėl vartojamas Baraclude? Kam tai?
Baraclude tabletės yra antivirusinis vaistas, vartojamas suaugusiesiems lėtinei (ilgalaikei) hepatito B viruso infekcijai gydyti. Baraclude galima vartoti žmonėms, kurių kepenys yra pažeistos, bet vis dar veikia tinkamai (kompensuojama kepenų liga), ir žmonėms, kurių kepenys yra pažeistos ir. neveikia tinkamai (dekompensuota kepenų liga).
Baraclude tabletės taip pat vartojamos lėtinei (ilgalaikei) hepatito B viruso infekcijai gydyti vaikams ir paaugliams nuo 2 iki 18 metų. Baraclude galima vartoti vaikams, kurių kepenys yra pažeistos, bet vis dar veikia tinkamai (kompensuojama kepenų liga).
Hepatito B viruso infekcija gali pakenkti kepenims. Baraclude sumažina viruso kiekį organizme ir pagerina kepenų būklę.
Kontraindikacijos Baraclude vartoti negalima
Baraclude vartoti negalima, jeigu yra alergija (padidėjęs jautrumas) entekavirui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje).
Atsargumo priemonės Ką reikia žinoti prieš vartojant Baraclude
Pasitarkite su gydytoju arba vaistininku, prieš pradėdami vartoti Baraclude
- jeigu turite inkstų sutrikimų, pasakykite gydytojui. Tai svarbu, nes Baraclude pašalinamas iš organizmo per inkstus, todėl gali reikėti koreguoti dozę ar tvarkaraštį.
- nenutraukite Baraclude vartojimo nepasitarę su gydytoju, nes nutraukus gydymą hepatitas gali pasunkėti. Nutraukus gydymą Baraclude, gydytojas ir toliau jus stebės ir keletą mėnesių atliks kraujo tyrimus.
- su gydytoju aptarkite, ar jūsų kepenys veikia tinkamai, o jei ne, kokį poveikį gali turėti gydymas Baraclude.
- jeigu esate užsikrėtęs ir ŽIV virusu (žmogaus imunodeficito virusu), pasakykite gydytojui. Baraclude negalima vartoti hepatito B infekcijai gydyti, nebent jau vartojate vaistus nuo ŽIV, nes būsimo gydymo nuo ŽIV veiksmingumas gali sumažėti. Baraclude nepatikrins savo ŽIV infekcijos.
- Baraclude vartojimas netrukdys jums užkrėsti kitus žmones hepatito B virusu (HBV) lytinių santykių ar kūno skysčių metu (įskaitant užteršimą krauju). Dėl šios priežasties svarbu imtis atsargumo priemonių, kad kiti neužsikrėstų virusu. hepatitas B (HBV). Yra vakcina, skirta apsaugoti tuos, kuriems gresia hepatito B viruso (HBV) infekcija.
- Baraclude priklauso vaistų klasei, kuri gali sukelti pieno rūgšties acidozę (pieno rūgšties perteklių kraujyje) ir kepenų padidėjimą. Tokie simptomai kaip pykinimas, vėmimas ir skrandžio skausmas gali rodyti pieno rūgšties acidozės išsivystymą. Šis retas, bet rimtas šalutinis poveikis kartais buvo mirtinas. Pieno rūgšties acidoze dažniau serga moterys, ypač jei jos turi didelį antsvorį. Gydydamasis Baraclude, gydytojas reguliariai tikrins.
- jeigu anksčiau buvote gydomas nuo lėtinio hepatito B, pasakykite gydytojui.
Vaikai ir paaugliai
Baraclude negalima skirti vaikams iki 2 metų arba sveriantiems mažiau nei 10 kg.
Sąveika Kurie vaistai ar maistas gali pakeisti Baraclude poveikį
Jeigu vartojate arba neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui.
Baraclude vartojimas su maistu ir gėrimais
Daugeliu atvejų Baraclude galite vartoti valgant arba nevalgius. Tačiau jei anksčiau buvote gydomas vaistu, kurio sudėtyje yra veikliosios medžiagos lamivudino, turėsite atsižvelgti į šiuos dalykus. Jei gydymas Baraclude buvo pakeistas dėl to, kad gydymas lamivudinu buvo nesėkmingas, Baraclude turėsite vartoti vieną kartą per parą tuščiu skrandžiu. Jei kepenų liga yra labai pažengusi, gydytojas nurodys vartoti Baraclude tuščiu skrandžiu. Tuščias skrandis apibrėžiamas kaip mažiausiai 2 valandos po valgio ir mažiausiai 2 valandos prieš kitą valgį.
Įspėjimai Svarbu žinoti, kad:
Nėštumas, žindymo laikotarpis ir vaisingumas
Pasakykite gydytojui, jei esate nėščia ar planuojate pastoti. Neįrodyta, kad Baraclude vartojimas nėštumo metu yra saugus. Jei gydytojas nenurodė, Baraclude nėštumo metu vartoti negalima. Svarbu, kad vaisingos moterys gydymo Baraclude metu naudotų veiksmingą metodą. kad išvengtumėte nėštumo.
Gydymo Baraclude metu žindyti negalima. Jeigu žindote kūdikį, pasakykite gydytojui. Nežinoma, ar entekaviras, Baraclude veiklioji medžiaga, išsiskiria į motinos pieną.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Galvos svaigimas, nuovargis ir mieguistumas yra dažnas šalutinis poveikis, dėl kurio gali sutrikti gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmus. Norėdami paaiškinti, pasitarkite su gydytoju.
Baraclude sudėtyje yra laktozės
Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Jei gydytojas Jums yra sakęs, kad netoleruojate kokių nors angliavandenių, kreipkitės į jį prieš pradėdami vartoti šį vaistą.
Dozė, vartojimo būdas ir laikas Kaip vartoti Baraclude: Dozavimas
Ne visiems pacientams reikia vartoti tą pačią Baraclude dozę.
Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas. Jei abejojate, pasitarkite su gydytoju arba vaistininku.
Suaugusiesiems rekomenduojama dozė yra 0,5 mg arba 1 mg vieną kartą per parą per burną (per burną).
Jūsų dozė priklausys nuo:
- jeigu jau gavote hepatito B viruso (HBV) infekcijos gydymą ir kokiais vaistais buvote gydomas.
- jeigu sergate inkstų liga. Gydytojas gali paskirti mažesnę dozę arba liepti ją vartoti rečiau nei kartą per parą.
- Jūsų kepenų būklė.
Vaikams ir paaugliams (nuo 2 iki 18 metų) tiekiamas Baraclude geriamasis tirpalas arba Baraclude 0,5 mg tabletės.
Gydytojas patars, kaip teisingai dozuoti. Kad vaistas būtų visiškai veiksmingas ir sumažintų atsparumo terapijai vystymąsi, visada vartokite gydytojo rekomenduojamą dozę.Baraclude vartokite tiek laiko, kiek nurodė gydytojas. Gydytojas pasakys, ar ir kada nutraukti gydymą.
Kai kurie pacientai Baraclude turi vartoti tuščiu skrandžiu (žr. Baraclude su maistu ir gėrimais 2 skyriuje). Jei gydytojas liepė Baraclude vartoti tuščiu skrandžiu, tai reiškia, kad praėjus mažiausiai 2 valandoms po valgio ir mažiausiai 2 valandoms iki kito valgio.
Pamiršus pavartoti Baraclude
Svarbu nepraleisti nė vienos dozės. Jei praleidote Baraclude dozę, išgerkite ją kuo greičiau ir tada gerkite kitą dozę reikiamu laiku. Jei beveik laikas vartoti kitą dozę, praleiskite praleistą dozę. Palaukite ir išgerkite kitą dozę nustatytu laiku.
Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą dozę.
Nenutraukite Baraclude vartojimo nepasitarę su gydytoju
Nustojus vartoti Baraclude, daugeliui žmonių pasireiškia labai sunkūs hepatito simptomai. Nedelsdami pasakykite gydytojui, jei nutraukę gydymą pastebėjote kokių nors simptomų pokyčių.
Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
Perdozavimas Ką daryti pavartojus per didelę Baraclude dozę
Pavartojus per didelę Baraclude dozę, reikia nedelsiant kreiptis į gydytoją.
Šalutinis poveikis Koks yra Baraclude šalutinis poveikis
Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
Baraclude gydomi pacientai pranešė apie tokį šalutinį poveikį:
- dažni (mažiausiai 1 iš 100 pacientų): galvos skausmas, nemiga (negalėjimas užmigti), nuovargis (per didelis nuovargis), galvos svaigimas, mieguistumas (mieguistumas), vėmimas, viduriavimas, pykinimas, dispepsija (nevirškinimas) ir didelis kepenų fermentų kiekis kraujo.
- nedažni (mažiausiai 1 iš 1000 pacientų): bėrimas (bėrimas), plaukų slinkimas.
- retas (mažiausiai 1 iš 10 000 pacientų): sunki alerginė reakcija.
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui.
Pranešimas apie šalutinį poveikį
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema. Pranešdami apie šalutinį poveikį galite padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.
Galiojimo laikas ir išlaikymas
Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
Ant buteliuko, lizdinės plokštelės ar dėžutės po „Tinka iki“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės mėnesio dienos.
Lizdinės plokštelės: laikyti ne aukštesnėje kaip 30 ° C temperatūroje. Laikyti gamintojo dėžutėje.
Buteliukų pakuotės: laikyti ne aukštesnėje kaip 25 ° C temperatūroje. Buteliuką laikyti sandariai uždarytą.
Nemeskite vaistų į kanalizaciją ar buitines atliekas. Paklauskite vaistininko, kaip išmesti nebenaudojamus vaistus. Tai padės apsaugoti aplinką.
Terminas "> Kita informacija
Baraclude sudėtis
- Veiklioji medžiaga yra entekaviras. Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 1 mg entekaviro.
- Pagalbinės medžiagos yra:
- Tabletės šerdis: krospovidonas, laktozės monohidratas, magnio stearatas, mikrokristalinė celiuliozė ir povidonas.
- Tabletės plėvelė: hipromeliozė, makrogolis 400, titano dioksidas (E171) ir raudonasis geležies oksidas.
Baraclude išvaizda ir pakuotės turinys
Plėvele dengtos tabletės (tabletės) yra rausvos ir trikampio formos. Vienoje pusėje jie pažymėti „BMS“, o kitoje - „1612“.
Baraclude 1 mg plėvele dengtos tabletės tiekiamos dėžutėse, kuriose yra 30 x 1 arba 90 x 1 plėvele dengtų tablečių (perforuotose vienadozėse lizdinėse plokštelėse), ir buteliukuose, kuriuose yra 30 plėvele dengtų tablečių.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
Šaltinio pakuotės lapelis: AIFA (Italijos vaistų agentūra). Turinys paskelbtas 2016 m. Sausio mėn. Pateikta informacija gali būti neatnaujinta.
Norint pasiekti naujausią versiją, patartina apsilankyti AIFA (Italijos vaistų agentūra) svetainėje. Atsisakymas ir naudinga informacija.
01.0 VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS -
BARACLUDE 1 MG TABLETĖS, Dengtos plėvele
02.0 KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS -
Kiekvienoje tabletėje yra 1 mg entekaviro (monohidrato pavidalu).
Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: kiekvienoje tabletėje yra 241 mg laktozės
Išsamų pagalbinių medžiagų sąrašą žr. 6.1 skyriuje.
03.0 FARMACINĖ FORMA -
Plėvele dengta tabletė (tabletė).
Rožinė ir trikampio formos tabletė, kurios vienoje pusėje yra užrašas „BMS“, o kitoje - „1612“.
04.0 KLINIKINĖ INFORMACIJA -
04.1 Terapinės indikacijos
Baraclude skirtas lėtinio hepatito B viruso (HBV) infekcijai gydyti (žr. 5.1 skyrių) suaugusiesiems, sergantiems:
§ kompensuota kepenų liga ir aktyvios viruso replikacijos požymiai, nuolat padidėjęs alanino aminotransferazės (ALT) kiekis serume ir histologiniai aktyvaus uždegimo ir (arba) fibrozės požymiai.
§ dekompensuota kepenų liga (žr. 4.4 skyrių)
Tiek esant kompensuotai, tiek dekompensuotai kepenų ligai, ši indikacija pagrįsta klinikiniais duomenimis apie anksčiau negydytus pacientus, sergančius nukleozidų infekcija, turinčia HBeAg teigiamą ir HBeAg neigiamą hepatito B virusą. Apie lamivudinui atsparius hepatito B pacientus žr. 4.2, 4.4 ir 5.1 skyrius.
Baraclude taip pat skiriamas lėtinės hepatito B viruso (HBV) infekcijos gydymui 2–18 metų vaikams, anksčiau negydytiems nukleozidų, sergantiems kompensuota kepenų liga, kuriems nustatytas aktyvus viruso dauginimasis ir nuolat padidėjęs alanino aminotransferazės (ALT) kiekis serume. vidutinio sunkumo ar sunkūs histologiniai aktyvaus uždegimo ir (arba) fibrozės požymiai. Sprendimą pradėti gydymą vaikams žr. 4.2, 4.4 ir 5.1 skyriuose.
04.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Gydymą turi pradėti gydytojas, turintis lėtinio hepatito B viruso infekcijos gydymo patirties.
Dozavimas
Kompensuota kepenų liga
Pacientai niekada nebuvo gydomi nukleozidaisRekomenduojama dozė suaugusiesiems yra 0,5 mg vieną kartą per parą, valgio metu arba nevalgius.
Pacientų ugniai atsparus į lamivudiną (t. y. esant gydymo virivemijai požymių gydymo lamivudinu metu arba esant mutacijoms, sukeliančioms atsparumą lamivudinui [LVDr]) (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius): rekomenduojama dozė suaugusiesiems yra 1 mg vieną kartą per parą, vartojama nevalgius (daugiau nei 2 valandas prieš valgį ir daugiau nei 2 valandas po valgio) (žr. 5.2 skyrių). Esant LVDr mutacijoms, pirmenybė turėtų būti teikiama entekaviro ir antrojo antivirusinio vaisto (kuris neparodo kryžminio atsparumo lamivudinui ar entekavirui) vartojimui, o ne monoterapijai su entekaviru (žr. 4.4 skyrių).
Dekompensuota kepenų liga
Rekomenduojama dozė suaugusiems pacientams, sergantiems dekompensuota kepenų liga, yra 1 mg vieną kartą per parą, vartojama tuščiu skrandžiu (daugiau nei 2 valandas prieš valgį ir daugiau nei 2 valandas po valgio) (žr. 5.2 skyrių). Apie lamivudinui atsparius hepatito B pacientus žr. 4.4 ir 5.1 skyrius
Terapijos trukmė
Optimali gydymo trukmė nežinoma. Gydymą galima nutraukti:
§ HBeAg teigiamiems suaugusiems pacientams gydymas turi būti tęsiamas mažiausiai 12 mėnesių po to, kai buvo pasiekta HBe serokonversija (HBeAg praradimas ir HBV DNR neigiamumas, pasireiškiantis anti -HBe, atliekant 2 iš eilės serumo matavimus, pakartotus bent po 3–6 mėnesių). arba iki HBs serokonversijos arba praradus veiksmingumą (žr. 4.4 skyrių).
§ Suaugusiems HBeAg neigiamiems pacientams gydymas turi būti tęsiamas mažiausiai iki HBs serokonversijos arba jei yra įrodymų apie veiksmingumo praradimą. Jei gydymas tęsiamas ilgiau nei 2 metus, rekomenduojama koreguoti, kad būtų patvirtinta, jog pasirinktos terapijos tęsimas pacientui išlieka tinkamas.
Pacientams, sergantiems dekompensuota kepenų liga ar ciroze, gydymo nutraukti nerekomenduojama.
Vaikų populiacija
Tinkamai dozuojant vaikams, yra Baraclude geriamasis tirpalas ir Baraclude 0,5 mg plėvele dengtos tabletės.
Vyresnio amžiaus piliečiai: Dozės koreguoti nereikia atsižvelgiant į amžių. Dozę reikia koreguoti atsižvelgiant į paciento inkstų funkciją (žr. Dozavimo rekomendacijas sergant inkstų nepakankamumu ir 5.2 skyrių)
Lytis ir rasė: Lyties ar rasės koreguoti nereikia.
Inkstų nepakankamumas: Entekaviro klirensas mažėja mažėjant kreatinino klirensui (žr. 5.2 skyrių). Dozę rekomenduojama koreguoti pacientams, kuriems atliekama hemodializė kreatinino klirensui arba nuolat atliekama ambulatorinė peritoninė dializė (CAPD). Vartojant Baraclude geriamąjį tirpalą, rekomenduojama sumažinti paros dozę, kaip aprašyta lentelėje. Arba, jei geriamojo tirpalo nėra, dozę galima koreguoti padidinant intervalą tarp dozių, taip pat aprašytą lentelėje. Siūlomi dozės pakeitimai grindžiami ribotų duomenų ekstrapoliacija, o jų saugumas ir veiksmingumas nebuvo kliniškai įvertintas, todėl reikia atidžiai stebėti virusologinį atsaką.
* dėl dozių
** hemodializės dienomis po hemodializės švirkškite entekaviro.
Kepenų nepakankamumasPacientams, sergantiems kepenų nepakankamumu, dozės koreguoti nereikia.
Vartojimo metodas
Baraclude reikia vartoti per burną.
04.3 Kontraindikacijos -
Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
04.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Inkstų nepakankamumasPacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, rekomenduojama koreguoti dozę (žr. 4.2 skyrių). Siūlomi dozės pakeitimai grindžiami ribotų duomenų ekstrapoliacija, o su jais susijęs saugumas ir veiksmingumas nebuvo kliniškai įvertinti. Todėl reikia atidžiai stebėti virusologinį atsaką.
Hepatito paūmėjimasPaūmėjimai, kuriems būdingas laikinas ALT padidėjimas serume, yra gana dažni sergant lėtiniu hepatitu B. Pradėjus antivirusinį gydymą, kai kuriems pacientams gali padidėti ALT koncentracija serume ir sumažėti HBV DNR koncentracija (žr. 4.8 skyrių). Entekaviru gydytų pacientų paūmėjimai gydymo pradžioje pasireiškė vidutiniškai 4–5 savaites. Pacientams, sergantiems kompensuota kepenų liga, šis ALT padidėjimas serume paprastai nėra susijęs su padidėjusia bilirubino koncentracija serume ar kepenų dekompensacija. Paūmėjus hepatitui, pacientams, sergantiems pažengusia kepenų liga ar ciroze, gali būti didesnė kepenų dekompensacijos rizika, todėl gydymo metu juos reikės atidžiai stebėti.
Taip pat buvo pranešta apie ūminį hepatito paūmėjimą pacientams, kurie nutraukė gydymą nuo hepatito B (žr. 4.2 skyrių). Po gydymo paūmėjimai dažniausiai būna susiję su padidėjusia HBV DNR, tačiau dauguma jų yra sunkūs paūmėjimai, įskaitant mirtį .
Tarp entekaviru gydytų pacientų, kurie niekada negavo nukleozidų, paūmėjimai po gydymo pasireiškė vidutiniškai 23–24 savaites ir dažniausiai pasireiškė HBeAG neigiamiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). Kepenų funkcija turi būti kartotinai stebima atliekant klinikinius ir laboratorinius tyrimus bent kas 6 mėnesius po gydymo hepatitu B. Jei reikia, gydymą hepatitu B galima atnaujinti.
Pacientams, sergantiems dekompensuota kepenų ligaPacientams, sergantiems dekompensuota kepenų liga, ypač tiems, kurie serga Child-Turcotte-Pugh liga (CTP), buvo pastebėtas didelis sunkių nepageidaujamų kepenų reiškinių dažnis (neatsižvelgiant į priežastinį ryšį), palyginti su procentais, nustatytais pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi. . Be to, pacientams, sergantiems dekompensuota kepenų liga, gali būti didesnė pieno rūgšties acidozės ir specifinių nepageidaujamų inkstų reiškinių, pvz., Hepatorenalinio sindromo, rizika. Todėl šios pacientų grupės klinikinius ir laboratorinius rodiklius reikia atidžiai stebėti. (Taip pat žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). .
Pieno rūgšties acidozė ir sunki hepatomegalija su steatozeVartojant nukleozidų analogų, buvo pranešta apie pieno rūgšties acidozę (nesant hipoksemijos), kartais mirtiną, dažniausiai susijusią su sunkia hepatomegalija ir kepenų steatoze. Kadangi entekaviras yra nukleozido analogas, šios rizikos atmesti negalima. vaisto vartojimą reikia nutraukti, jei padidėjęs aminotransferazės kiekis, progresuojanti hepatomegalija ar nežinomos etiologijos metabolinė / pieno rūgšties acidozė.
Gerybiniai virškinimo simptomai, tokie kaip pykinimas, vėmimas ir pilvo skausmas, gali rodyti pieno rūgšties acidozės išsivystymą. Sunkūs atvejai, kartais mirtini, buvo susiję su pankreatitu, kepenų nepakankamumu / riebaline kepenų liga, inkstų nepakankamumu ir padidėjusiu pieno rūgšties kiekiu serume. Pacientams (ypač nutukusioms), sergantiems hepatomegalija, hepatitu ar kitais žinomais kepenų ligų rizikos veiksniais, nukleozidų analogus reikia skirti atsargiai. Šie pacientai turi būti atidžiai stebimi.
Norėdami atskirti aminotransferazių padidėjimą dėl gydymo atsako nuo tų, kurie gali būti susiję su pieno rūgšties acidoze, gydytojai turėtų užtikrinti, kad ALT pokyčiai būtų susiję su kitų laboratorinių lėtinio hepatito B žymenų padidėjimu.
Atsparumas ir specialios atsargumo priemonės pacientams ugniai atsparus į lamivudiną: HBV polimerazės mutacijos, kurios dekoduoja atsparumo lamivudinui pakaitalus, gali sukelti antrinius pakeitimus, įskaitant tuos, kurie yra susiję su atsparumu entekavirui (ETVr). Nedidelei daliai pacientų, atsparių lamivudinui, ETVr mutacijos į rtT184, rtS202 arba rtM ir Pradžioje buvo SUP2; 50. Pacientams, kuriems yra atsparus lamivudinui HBV, yra didesnė rizika susirgti vėlesniu entekaviru, palyginti su pacientais, kurie nėra atsparūs lamivudinui. ir 5 metų gydymas lamivudinui atspariais paciento tyrimais buvo atitinkamai 6%, 15%, 36%, 47%ir 51%. Ugniai atsparių populiacijų virusinis atsakas turi būti dažnai stebimas. Lamivudinas ir atitinkamas atsparumo tyrimas pacientams su neoptimaliu virusologiniu atsaku po 24 rinkinių Gydant entekaviru, reikia apsvarstyti gydymo koregavimą (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius). Pradedant gydymą pacientams, kuriems yra patvirtinta lamivudinui atsparaus HBV istorija, pirmenybė turėtų būti teikiama entekaviro ir antrojo antivirusinio vaisto (kuris neparodo kryžminio atsparumo lamivudinui ar entekavirui) vartojimui, o ne vien entekaviro.
Anksčiau buvęs atsparus HBV-lamivudinas yra susijęs su padidėjusia vėlesnio atsparumo entekavirui rizika, neatsižvelgiant į kepenų ligos laipsnį; Virologinis proveržis gali būti susijęs su sunkiomis klinikinėmis kepenų ligos komplikacijomis pacientams, sergantiems dekompensuota kepenų liga. Todėl pacientams, sergantiems dekompensuota kepenų liga ir lamivudinui atspariu HBV, pirmenybė turėtų būti teikiama entekaviro ir antrojo antivirusinio vaisto (kuris nesukelia kryžminio atsparumo lamivudinui ar entekavirui) vartojimui, o ne vien entekaviro.
Vaikų populiacija: Žemesnis virusologinio atsako dažnis (HBV DNR
Kepenų transplantacijaPrieš gydant entekavirą ir jo metu kepenų funkciją persodinusiems pacientams, vartojantiems ciklosporino ar takrolimuzo, reikia atidžiai įvertinti inkstų funkciją (žr. 5.2 skyrių).
Bendra infekcija su hepatitu C arba D.: Duomenų apie entekaviro veiksmingumą pacientams, kartu užsikrėtusiems hepatito C ar D virusu, nėra.
Žmogaus imunodeficito virusu (ŽIV) / HBV užsikrėtę pacientai, kurie kartu negauna antiretrovirusinio gydymoentekaviras nebuvo įvertintas kartu užsikrėtusiems ŽIV / HBV pacientams, kurie tuo pačiu metu nebuvo veiksmingai gydomi ŽIV. Pastebėta atsparumo ŽIV atsiradimas, kai entekaviras buvo vartojamas lėtinei hepatito B infekcijai gydyti. ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems nebuvo taikomas labai aktyvus antiretrovirusinis gydymas ( HAART) (žr. 5.1 skyrių). Todėl gydymas entekaviru neturėtų būti naudojamas ŽIV / HBV infekuotiems pacientams, kurie nėra gydomi HAART. Entekaviras nebuvo tirtas ŽIV infekcijos gydymui ir nerekomenduojamas.
ŽIV / HBV infekuotiems pacientams, kurie kartu gydomi antiretrovirusiniais vaistais: entekaviras buvo tirtas su 68 ŽIV / HBV infekuotais suaugusiais žmonėmis, kurie vartojo lamivudino turinčio HAART (žr. 5.1 skyrių). Duomenų apie entekaviro veiksmingumą ŽIV infekuotiems pacientams, sergantiems HBeAg, nėra. Duomenų apie ŽIV infekuotus pacientus, kurių CD4 ląstelių skaičius (ląstelės / mm³) yra mažas, yra nedaug.
Generolas: Pacientus reikia įspėti, kad nebuvo įrodyta, kad gydymas entekaviru mažina HBV perdavimo riziką, todėl ir toliau reikia imtis tinkamų atsargumo priemonių.
LaktozėKiekvienoje šio vaistinio preparato 1 mg paros dozėje yra 241 mg laktozės.
Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas-galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija. Šiems asmenims galima įsigyti Baraclude geriamojo tirpalo, kuriame nėra laktozės.
04.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitos sąveikos formos
Kadangi entekaviras daugiausia pašalinamas per inkstus (žr. 5.2 skyrių), kartu vartojant vaistinių preparatų, kurie silpnina inkstų funkciją arba konkuruoja su aktyvia kanalėlių sekrecija, abiejų vaistinių preparatų koncentracija serume gali padidėti. Išskyrus lamivudiną, adefoviro dipivoksilį ir tenofoviro dizoproksilio fumaratą, entekaviro vartojimo kartu su vaistiniais preparatais, kurie pašalinami per inkstus arba veikia inkstų funkciją, poveikis nebuvo įvertintas. Pacientus reikia atidžiai stebėti dėl nepageidaujamo poveikio, kuris gali atsirasti vartojant entekaviro kartu su tokiais vaistiniais preparatais.
Farmakokinetinės sąveikos tarp entekaviro ir lamivudino, adefoviro ar tenofoviro nepastebėta.
Entekaviras nėra citochromo P450 (CYP450) fermentų substratas, induktorius ar inhibitorius (žr. 5.2 skyrių). Todėl mažai tikėtina, kad vartojant entekavirą atsiras vaistų sąveika, kurią sukelia CYP450.
Vaikų populiacija
Sąveikos tyrimai buvo atlikti tik suaugusiems.
04.6 Nėštumas ir žindymo laikotarpis -
Vaisingo amžiaus moterys: Kadangi galimas pavojus vaisiaus vystymuisi nežinomas, vaisingo amžiaus moterys turėtų naudoti veiksmingą kontracepciją.
Nėštumas: Tinkamų tyrimų, susijusių su entekaviro vartojimu nėščioms moterims, nėra. Tyrimai su gyvūnais parodė toksiškumą reprodukcijai, vartojant dideles dozes (žr. 5.3 skyrių).
Galima rizika žmonėms nežinoma. Baraclude nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Duomenų apie entekaviro poveikį HBV perdavimui iš motinos į naujagimį nėra, todėl reikia imtis atitinkamų veiksmų, kad naujagimis neužkrėstų HBV.
Maitinimo laikas: nežinoma, ar entekaviras išsiskiria į motinos pieną. Turimi toksikologiniai duomenys apie gyvūnus parodė, kad entekaviro patenka į motinos pieną (išsamiau žr. 5.3 skyrių). Negalima atmesti pavojaus vaikams. Gydymo Baraclude metu žindymą reikia nutraukti.
VaisingumasToksikologiniai tyrimai su entekaviru gydytais gyvūnais neparodė vaisingumo sumažėjimo požymių (žr. 5.3 skyrių).
04.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus -
Gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.
04.8 Nepageidaujamas poveikis -
į. Saugos profilio santrauka
Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems buvo kompensuota kepenų liga, dažniausios bet kokio sunkumo nepageidaujamos reakcijos, turinčios bent vieną galimą ryšį su entekaviru, buvo: galvos skausmas (9%), nuovargis (6%), galvos svaigimas (4%) ir pykinimas ( 3%). Buvo pranešta apie hepatito pasunkėjimą gydymo entekaviru metu ir po jo (žr. 4.4 skyrių) c. Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas).
b. Nepageidaujamų reakcijų sąrašas
Nepageidaujamų reakcijų vertinimas grindžiamas po vaistinio preparato patekimo į rinką patirtimi ir keturiais klinikiniais tyrimais, kuriuose 1720 pacientų, sergančių lėtine hepatito B viruso infekcija ir kompensuota kepenų liga, buvo gydomi dvigubai aklu būdu entekaviru (n = 862) arba lamivudinu. (N = 858) iki 107 savaičių (žr. 5.1 skyrių). Šių tyrimų metu saugumo profiliai, įskaitant laboratorinių parametrų pokyčius, buvo panašūs vartojant 0,5 mg entekaviro vieną kartą per parą (679 nukleozidų nevartoję HBeAg teigiami arba neigiami pacientai vidutiniškai 53 savaites), 1 mg entekaviro vieną kartą per parą (183 atsparūs lamivudinui) pacientų, gydytų vidutiniškai 69 savaites) ir lamivudino.
Nepageidaujamos reakcijos, kurios bent jau gali būti susijusios su gydymu entekaviru, išvardytos pagal organų sistemų klases. Dažnis apibrėžiamas kaip labai dažnas (≥ 1/10); dažni (nuo ≥ 1/100 iki
Kiekvienoje dažnio klasėje nepageidaujamas poveikis nurodomas mažėjančia sunkumo tvarka.
Imuninės sistemos sutrikimai: reti: anafilaktoidinė reakcija
Psichikos sutrikimai: dažni: nemiga
Nervų sistemos sutrikimai: dažni: galvos skausmas, galvos svaigimas, mieguistumas
Virškinimo trakto sutrikimai: dažni: vėmimas, viduriavimas, pykinimas, dispepsija
Kepenų ir tulžies pūslės sutrikimai dažni: transaminazių aktyvumo padidėjimas
Odos ir poodinio audinio sutrikimai: nedažni: bėrimas, alopecija
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai: dažni: nuovargis
Buvo pranešta apie pieno rūgšties acidozės atvejus, dažnai susijusius su kepenų dekompensacija, kitomis sunkiomis sveikatos būklėmis ar vaistų poveikiu (žr. 4.4 skyrių).
Gydymas ilgiau nei 48 savaites: tęsiant gydymą entekaviru vidutiniškai 96 savaites, naujų saugumo signalų nepastebėta.
c. Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas
Laboratorinių tyrimų anomalijos: Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kurie anksčiau nebuvo gydomi nukleozidais, metu 5% pacientų ALT padidėjo> 3 kartus daugiau nei pradinio lygio, o 2 kartus-nuo pradinio lygio, o bendras bilirubino kiekis buvo> 2 kartus didesnis už įprastą (viršutinė normos riba, VNR). ) ir> 2 kartus didesnės už pradines vertes. Albumino amilazės koncentracija> 3 kartus didesnė už pradinę 2%, lipazės koncentracija> 3 kartus didesnė už pradinę 11% ir trombocitų
Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, atsparūs lamivudinui, atveju 4% pacientų ALT koncentracija padidėjo> 3 kartus daugiau nei pradinė, o 2% procentinė pradinė koncentracija buvo didesnė, o bendras bilirubino kiekis-> 2 kartus didesnis už viršutinę normos ribą ir> 2 kartus, lyginant su pradinėmis vertėmis. Amilazės koncentracija> 3 kartus didesnė už pradinę reikšmę pasireiškė 2% pacientų, lipazės koncentracija> 3 kartus didesnė už pradinę 18%, o trombocitų
Paūmėjimai gydymo metu: tyrimuose, kuriuose dalyvavo pacientai, kurie anksčiau nebuvo gydomi nukleozidais, 2 % entekaviru gydytų pacientų ALT padidėjo> 10 kartų virš normos ribos ir> 2 kartus daugiau nei pradinė, palyginti su 4 % pacientų, gydytų lamivudinu. Tiriant pacientus, kuriems atsparus lamivudinas, 2% entekaviru gydytų pacientų, palyginti su 11% lamivudinu gydytų pacientų, ALT padidėjo> 10 kartų virš normos ribos ir> 2 kartus viršijo pradinį lygį.Tarp entekaviru gydytų pacientų ALT padidėjimas gydymo metu vidutiniškai padidėjo 4–5 savaites, paprastai išnyko tęsiant gydymą ir daugeliu atvejų buvo susijęs su sumažėjusia viruso apkrova. ≥ 2 log10 / ml, kuris buvo prieš arba sutapo padidėjęs ALT. Gydymo metu rekomenduojama periodiškai stebėti kepenų funkciją.
Paūmėjimai nutraukus gydymą. Buvo pranešta apie ūminį hepatito paūmėjimą pacientams, kurie nutraukė gydymą nuo hepatito B viruso, įskaitant gydymą entekaviru (žr. 4.4 skyrių). Nukleozidai, 6% entekaviru gydytų pacientų ir 10% lamivudinu gydytų pacientų ALT padidėjimas (> 10 kartų didesnis už viršutinę ribą ir> 2 kartus didesnis už pamatines vertes [minimalios vertės pradinėje vertėje arba matavimai „paskutinę vartojamą dozę“) stebint po gydymo. Tarp entekaviru gydytų pacientų, kurie anksčiau nebuvo gydyti nukleozidais, vidutinis ALT padidėjimo laikas buvo 23–24 savaitės, o 86% (24/28) padidėjo ALT padidėjimas HBeAg neigiamiems pacientams. ribotas pacientų skaičius buvo stebimas, 11% entekaviru gydytų pacientų ir nė vienam iš lamivudinu gydytų pacientų ALT padidėjo stebint po gydymo.
Klinikinių tyrimų metu gydymas entekaviru buvo nutrauktas, jei pacientai pasiekė specifinį atsaką. Jei gydymas nutraukiamas, nepaisant atsako į gydymą, ALT koncentracijos padidėjimas po gydymo gali būti didesnis.
d. Vaikų populiacija
Entekaviro saugumas vaikams nuo 2 iki 8 metų yra pagrįstas dviem vykstančiais klinikiniais tyrimais, kuriuose dalyvavo lėtiniu būdu užsikrėtę asmenys, sergantys HBV; 2 fazės farmakokinetikos tyrimas (028 tyrimas) ir 3 fazės tyrimas (189 tyrimas). Šiuose tyrimuose dalyvavo 173 HBeAg teigiami asmenys, kurie anksčiau niekada nebuvo gydomi nukleozidais ir buvo gydomi entekaviru vidutiniškai 60 savaičių. Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vaikams, gydytiems entekaviru, sutapo su klinikinių entekaviro suaugusiųjų tyrimų duomenimis (žr. Saugumo profilio santrauką ir 5.1 skyrių).
Ir. Kitos specialios populiacijos
Patirtis pacientams, sergantiems dekompensuota kepenų liga mg per parą (n = 89) (048 tyrimas). Palyginti su skyriuje aprašytomis nepageidaujamomis reakcijomis b. Nepageidaujamų reakcijų sąrašas, „papildoma nepageidaujama reakcija [bikarbonato kiekio kraujyje sumažėjimas (2%)] buvo pastebėta entekaviru gydytų pacientų iki 48 savaitės. Bendras mirtingumo rodiklis tyrimo metu buvo 23% (23/102) ir mirtis paprastai buvo susijusi su kepenimis, kaip tikėtasi šioje populiacijoje. Bendras kepenų ląstelių karcinomos (HCC) dažnis tyrimo metu buvo 12% (12/102). Sunkūs nepageidaujami reiškiniai paprastai buvo susiję su kepenimis, kurių dažnis buvo bendras tyrimo metu pacientams, kurių pradinis CTP balas buvo aukštas, padidėjo sunkių nepageidaujamų reiškinių atsiradimo rizika (žr. 4.4 skyrių).
Nenormalūs laboratoriniai tyrimai. Tarp pacientų, sergančių dekompensuota kepenų liga, entekaviru gydytų iki 48 savaitės, nė vienam ALT padidėjimas nebuvo> 10 kartų didesnis už viršutinę normos ribą (ULN) ir> 2 kartus didesnis už pradinį, el "1% pacientų ALT padidėjo> 2 kartus. pradinis lygis kartu su bendru bilirubinu> 2 kartus viršija viršutinę normos ribą (VNR) ir> 2 kartus viršija pradinę vertę. Albumino kiekis 3 kartus didesnis už pradinį. bazinės vertės 10% ir trombocitų
Patirtis su ŽIV infekuotais pacientais. Entekaviro saugumo profilis ribotam skaičiui ŽIV / HBV infekuotų pacientų, kuriems buvo taikomas gydymas HAART (labai aktyvus antiretrovirusinis gydymas), buvo panašus į pacientų, sergančių HBV, saugumo profilį (žr. 4.4 skyrių) ).
Lytis / amžius: Entekaviro saugumo charakteristikos akivaizdžiai nesiskyrė nuo lyties (≈ 25% moterų klinikinių tyrimų metu) ar amžiaus (≈ 5% vyresnių nei 65 metų pacientų).
Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas
Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, atsiradusias po vaistinio preparato registravimo, nes tai leidžia nuolat stebėti vaisto naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistų prašoma pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas per nacionalinę pranešimo sistemą.
04.9 Perdozavimas -
Yra nedaug pranešimų apie entekaviro perdozavimą pacientams. Sveikiems asmenims, kurie 14 dienų vartojo iki 20 mg per parą ir vienkartines iki 40 mg dozes, netikėtų nepageidaujamų reakcijų nebuvo. Perdozavus, pacientas turi būti stebimas dėl toksiškumo požymių ir jam skiriamas tinkamas standartinis palaikomasis gydymas.
05.0 FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
05.1 "Farmakodinaminės savybės -
Farmakoterapinė grupė: antivirusiniai vaistai sisteminiam vartojimui, nukleozidai ir nukleotidai atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai
ATC kodas: J05AF10
Veikimo mechanizmas: entekaviras, guanozino nukleozidų analogas, aktyvus prieš HBV polimerazę, veiksmingai fosforilinamas į aktyvios trifosfato (TP) formą, kurios pusinės eliminacijos laikas ląstelėje yra 15 valandų. Konkuruoja su natūraliu substratu dezoksiguanozinu TP, entekaviru-TP funkciškai jis slopina 3 viruso polimerazės aktyvumus: HBV polimerazės pradžią, neigiamos DNR grandinės atvirkštinę transkripciją, pradedant nuo pregemoninės pasiuntinio RNR, ir teigiamos HBV DNR grandinės sintezę. HBV DNR polimerazės entekaviro-TP Ki yra 0,0012 mcM. Entekaviras-TP yra silpnas ląstelių DNR polimerazės α, β ir δ inhibitorius, kurio Ki vertės yra nuo 18 iki 40 mcM. Be to, didelės entekaviro ekspozicijos nėra reikšmingas neigiamas poveikis γ polimerazėms arba mitochondrijų DNR sintezei HepG2 ląstelėse (Ki> 160 mcM).
Antivirusinis aktyvumas: entekaviras slopino HBV DNR sintezę (sumažėjimas 50%, EC50), esant 0,004 μM koncentracijai žmogaus HepG2 ląstelėse, transfekuotose laukinio tipo HBV. Vidutinė EC50 vertė entekavirui, palyginti su LVDr HBV (rtL 180M ir rtM & SUP2; 04V) ) buvo 0,026 μM (intervalas 0,010–0,059 μM). Rekombinantiniai virusai su adefovirui atspariais pakaitalais rtN236T arba rtA181V išliko visiškai jautrūs entekavirui.
Analizuojant entekaviro slopinamąjį aktyvumą prieš laboratorinę grupę ir ŽIV-1 klinikinius izoliatus, atliktus naudojant skirtingas ląsteles ir metodus, buvo gautos EC50 vertės nuo 0,026 iki> 10 μM; mažiausios EC50 vertės buvo pastebėtos atliekant bandymą. Ląstelių kultūroje entekaviras pasirinko M184I pakaitalą esant mikromolinei koncentracijai, patvirtindamas slopinantį entekaviro slėgį esant didelėms koncentracijoms. ŽIV variantai, turintys M184V pakaitalą, sumažino jautrumą entekavirui (žr. 4.4 skyrių).
Atliekant HBV derinio tyrimą ląstelių kultūroje, abakaviras, didanozinas, lamivudinas, stavudinas, tenofoviras ar zidovudinas nebuvo entekaviro anti-HBV aktyvumo antagonistai didelėje koncentracijos dalyje. Atliekant antivirusinį ŽIV tyrimą, entekaviras, esant mikromolinei koncentracijai, nebuvo antagonistas prieš ŽIV aktyvumą ląstelių kultūroje iš šių šešių NRTI arba emtricitabino.
Atsparumas ląstelių kultūrai: palyginti su laukinio tipo HBV, LVDr virusai, turintys rtM & SUP2; 04V ir rtL180M pakaitalus atvirkštinėje transkriptazėje, 8 kartus sumažina jautrumą entekavirui. Įtraukiami papildomi rtT184 aminorūgščių pakaitalai., RtS202 ir (arba) rtM & SUP2; 50 sumažina jautrumą entekavirui ląstelių kultūroje. Pakeitimai, pastebėti klinikiniuose izoliatuose (rtT184A, C, F, G, I, L, M arba S; rtS202 C, G arba I; ir / arba rtM & SUP2; 50I, L arba V) dar labiau sumažino jautrumą entekavirui nuo 16 iki 741 karto, palyginti su laukinio tipo virusu. nedidelis poveikis entekaviro jautrumui ir daugiau kaip 1000 pacientų mėginių nepastebėta nesant LVDr pakaitų (atsparumas lamivudinui). Atsparumą lemia sumažėjęs slopinamasis prisijungimas prie Atvirkštinė HBV ir atsparios HBV transkriptazės replikacija ląstelių kultūroje yra sumažėjusi.
Klinikinė patirtis. Naudos įrodymas pagrįstas histologiniais, virusologiniais, biocheminiais ir serologiniais atsakais po 48 gydymo savaičių aktyvių kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 1633 suaugusieji, sergantys lėtine hepatito B infekcija, viruso replikacijos ir kompensuotos kepenų ligos požymiais. Entekaviro saugumas ir veiksmingumas taip pat buvo vertinamas kontroliuojamame klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 191 HBV užsikrėtęs pacientas, sergantis dekompensuota kepenų liga, ir klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 68 HBV ir ŽIV infekuoti pacientai.
Atliekant tyrimus su pacientais, kuriems buvo kompensuota kepenų liga, histologinis pagerėjimas buvo apibrėžiamas kaip ≥ 2 taškų Knodell nekrozinio uždegimo indekso sumažėjimas nuo pradinio lygio, nepablogėjant Knodell fibrozės balui. Atsakymai pacientams, kurių pradinis Knodell fibrozės balas buvo 4 (cirozė), buvo panašūs į visus atsakas į visas veiksmingumo priemones (visiems pacientams buvo kompensuota kepenų liga). Aukšti pradiniai Knodell histologinio aktyvumo indekso (HAI) balai (> 10) buvo susiję su didesniu histologiniu pagerėjimu pacientams, kurie anksčiau nebuvo gydomi nukleozidais. Pradinė ALT koncentracija, ≥ 2 kartus didesnė už pradinę, nukleozidų nevartojusių HBeAg teigiamų pacientų viršutinė normos riba ir pradinė HBV DNR ≤ 9,0 log 10 kopijų / ml abu buvo susiję su dideliu virusologinio atsako dažniu (48 savaitės HBV DNR
Patirtis pacientams, kurie anksčiau nebuvo gydomi nukleozidais ir kuriems buvo kompensuota kepenų liga:
Toliau esančioje lentelėje pateikti 48 savaičių atsitiktinių imčių dvigubai aklų tyrimų, kuriuose buvo lyginamas entekaviras (ETV) ir lamivudinas (LVD) su HBeAg teigiamais ir HBeAg neigiamais pacientais, rezultatai:
* p-vertė, palyginti su lamivudinu
pacientai, kurių pradinė histologija buvo įvertinta (pradinis Knodelio nekrouždegiminis balas ≥ 2)
b pagrindinis tikslas
„cRoche Cobas Amplicor“ PGR tyrimas (LLOQ = 300 kopijų / ml)
Patirtis pacientams ugniai atsparus į lamivudiną su kompensuota kepenų liga:
Atliekant dvigubai aklą, atsitiktinių imčių tyrimą, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems buvo atsparus lamivudinui atsparus HBeAg, 85% pacientų, kuriems pradinė LVDr mutacija, pacientai, vartoję lamivudiną tyrimo pradžioje, buvo pakeisti 1 mg entekaviro vieną kartą per parą be jokio praplovimo ar persidengimo laikotarpio ( n = 141), arba toliau vartojant 100 mg lamivudino vieną kartą per parą (n = 145). 48 savaičių rezultatai pateikti žemiau esančioje lentelėje.
* p-vertė, palyginti su lamivudinu
pacientai, kurių pradinė histologija buvo įvertinta (pradinis Knodelio nekrouždegiminis balas ≥ 2)
b pagrindinis tikslas
„cRoche Cobas Amplicor“ PGR tyrimas (LLOQ = 300 kopijų / ml)
Rezultatai po 48 gydymo savaičių:
Gydymas buvo nutrauktas, kai 48 savaites arba antraisiais gydymo metais buvo įvykdyti specifinio atsako kriterijai. Atsakymo kriterijai buvo virusinis HBV (HBV DNR) slopinimas
Pacientai niekada nebuvo gydomi nukleozidais:
HBeAg teigiamas (022 tyrimas): gydant entekaviru iki 96 savaičių (n = 354), bendras HBV DNR atsakas buvo 80%
Dozavimo pabaigoje tarp pacientų, kurie tęsė gydymą ilgiau nei 52 savaites (vidutiniškai 96 savaites), 81% 243 entekaviru gydytų pacientų ir 39% 164 lamivudinu gydytų pacientų turėjo HBV DNR.
HBeAg neigiamas (027 tyrimas). Gydymas entekaviru iki 96 savaičių (n = 325) lėmė, kad bendras HBV DNR atsakas buvo 94%
26 entekaviru gydytiems ir 28 lamivudinu gydytiems pacientams, kurie tęsė gydymą ilgiau nei 52 savaites (vidutiniškai 96 savaitės), 96% entekaviru gydytų pacientų ir 64% lamivudinu gydytų pacientų gydymo pabaigoje turėjo HBV DNR.
Pacientams, kurie reagavo į protokolą, atsako kriterijus buvo išlaikytas iki 24 savaičių stebėjimo po gydymo 75 % (83/111) tų, kurie reagavo į gydymą entekaviru, maždaug 73 % (68/93) kurie reagavo į gydymą lamivudinu 022 tyrime ir 46% (131/286) tų, kurie reagavo į entekavirą, palyginti su 31% (79/253) tų, kurie reagavo į gydymą lamivudinu 027 tyrime. Per 48 savaites nuo stebėjimo po baigus gydymą, nemaža dalis HBeAg neigiamų pacientų prarado atsaką.
Kepenų biopsijos rezultatai: 57 pacientai iš pagrindinių tyrimų, atliktų su nukleozidais anksčiau negydytais pacientais 022 (HBeAg teigiamas) ir 027 (HBeAg neigiamas), įtraukti į tyrimą apsiversti ilgalaikis, jie buvo vertinami pagal ilgalaikius kepenų histologinius rezultatus. Pagrindinių tyrimų metu entekaviro dozė buvo 0,5 mg per parą (vidutinė ekspozicija - 85 savaitės), o pagrindiniame - apsiversti 1 mg per parą (vidutinė ekspozicija - 177 savaitės), o iš pradžių tyrime dalyvavo 51 pacientas apsiversti jie taip pat vartojo lamivudino (trukmės mediana - 29 savaitės). Iš šių pacientų 55/57 (96%) histologinis pagerėjimas, kaip apibrėžta aukščiau (žr. Aukščiau), o 50/57 (88%) Ishako fibrozės balas sumažėjo ≥ 1 balu. Tarp pacientų, kurių pradinis Ishako fibrozės balas buvo ≥ 2, 25/43 (58%) sumažėjo ≥ 2 taškais. Visiems pacientams (10/10), sergantiems pradine fibroze ar pažengusia ciroze (Ishako fibrozės balas 4, 5 arba 6), sumažėjo ≥ 1 taškas (vidutinis sumažėjimas nuo pradinio lygio buvo 1, 5 balai). Ilgalaikės biopsijos metu visi pacientai turėjo HBV DNR
Ugniai atsparios medžiagos į lamivudiną:
HBeAg teigiamas (026 tyrimas). Gydymas entekaviru iki 96 savaičių (n = 141) sukėlė 30% bendrą atsaką į HBV DNR serumo HBeAg konversiją.
77 pacientams, kurie entekavirą tęsė ilgiau nei 52 savaites (vidutiniškai 96 savaites), 40% pacientų pasireiškė HBV DNR
Amžius / lytis:
Entekaviro veiksmingumas akivaizdžiai nesiskyrė, atsižvelgiant į lyties (≈ 25% moterų klinikinių tyrimų metu) ar amžiaus (≈ 5%> 65 metų pacientų) skirtumus.
Specialios populiacijos
Pacientams, sergantiems dekompensuota kepenų liga048 tyrime 191 pacientas, turintis teigiamą ar neigiamą HBeAg lėtinę HBV infekciją ir turintis kepenų dekompensacijos požymių, apibrėžtų kaip 7 ar didesnis CTP balas, gavo 1 mg entekaviro vieną kartą per parą arba 10 mg adefoviro dipivoksilio vieną kartą per parą. Pacientai niekada nebuvo gydomi HBV arba jau buvo iš anksto gydyti (išskyrus išankstinį gydymą entekaviru, adefoviro dipivoksiliu arba tenofoviro dizoproksilio fumaratu). Iš pradžių pacientų vidutinis CTP balas buvo 8,59, o 26% pacientų - C klasės C. Vidutinė HBV DNR koncentracija serume pagal PGR buvo 7,83 log 10 kopijų / ml, o vidutinė ALT koncentracija serume buvo 100 V / l; 54% pacientų HBeAg teigiamas, o 35% pacientų entekaviro pakeistas LVDr buvo pranašesnis už adefovirą. dipivoksilis buvo pirminio veiksmingumo vertinimo kriterijus, įvertinantis vidutinius HBV DNR koncentracijos serume pokyčius, palyginti su pradiniu, PGR 24 savaitę. Pasirinktų 24 ir 48 savaičių tyrimo baigčių rezultatai pateikti lentelėje.
„Roche COBAS Amplicor PCR Assay“ (LLOQ = 300 kopijų / ml).
bNC = F (pacientas nebaigė = nesėkmė), reiškia, kad gydymas buvo nutrauktas prieš analizės savaitę, įskaitant tokias priežastis kaip mirtis, veiksmingumo stoka, nepageidaujami reiškiniai, tolesnių veiksmų nesilaikymas / praradimas, laikomi bankrotais (pvz.HBV DNR ≥ 300 kopijų / ml)
cNC = M (pacientai nebaigti = trūksta)
d Apibrėžiamas kaip CTP balo sumažėjimas arba nepakitimas nuo pradinio lygio
„eMean MELD“ balas pradžioje buvo 17,1 ETV ir 15,3 adefoviro dipivoksilio.
f Vardiklis yra pacientų, kurių pradinės vertės buvo nenormalios, skaičius.
* p
ULN = viršutinė normos riba, LLN = apatinė normos riba.
Laikas iki HCC atsiradimo ar mirties (atsižvelgiant į tai, kas įvyko anksčiau) abiejose gydymo grupėse buvo panašus; kumuliacinis mirtingumas tyrimo metu buvo 23% (23/102) ir 33% (29/89) pacientų, atitinkamai gydytų entekaviru ir adefoviro dipivoksiliu, o kumuliacinis HCC rodiklis tyrimo metu buvo 12 % (12/102) ir 20% (18/89) atitinkamai entekaviro ir adefoviro dipivoksilio.
Pacientams, kuriems pradinis LVDr pakaitalas buvo nustatytas, procentas pacientų, sergančių HBV DNR
ŽIV / HBV infekuoti pacientai, kartu gydomi HAART038 tyrime dalyvavo 67 HBeAg teigiami ir 1 HBeAg neigiami pacientai, kartu užsikrėtę ŽIV. Pacientams 24 savaites pasireiškė stabilus, kontroliuojamas ŽIV (ŽIV RNR placebas (n = 17)), po to dar 24 savaitės, kai visi pacientai buvo gydomi entekaviru. 24 savaites HBV viruso kiekis sumažėjo žymiai daugiau. Vartojant entekavirą (-3,65 palyginti su padidėjimu 0,11 log10 kopijų / ml). Pacientams, kuriems iš pradžių buvo paskirtas gydymas entekaviru, HBV DNR sumažėjimas per 48 savaites buvo -4,20 log10 kopijų / ml, ALT normalizavosi 37% pacientų, kuriems buvo ALT pakitimų pradžioje ir nė vienas nepasiekė HBeAg serokonversijos.
ŽIV / HBV kartu užsikrėtę pacientai, kurie kartu nesiima gydymo HAARTentekaviras nebuvo įvertintas kartu užsikrėtusiems ŽIV / HBV pacientams, kurie tuo pačiu metu nebuvo veiksmingai gydomi ŽIV. Buvo pranešta apie ŽIV ir RNR sumažėjimą kartu užsikrėtusiems ŽIV / HBV pacientams, vartojantiems entekaviro monoterapiją be HAART. Kai kuriais atvejais buvo pastebėtas ŽIV varianto M184V pasirinkimas, o tai gali turėti įtakos pasirenkant HAART režimus, kuriuos pacientas gali vartoti ateityje. Todėl šio tipo populiacijoms entekaviro vartoti negalima, nes gali išsivystyti atsparumas ŽIV (žr. 4.4 skyrių).
Kepenų transplantacija: 1 mg entekaviro vieną kartą per parą saugumas ir veiksmingumas buvo vertinamas vienos grupės tyrime, kuriame dalyvavo 65 pacientai, kuriems buvo persodintos kepenys dėl lėtinės HBV infekcijos komplikacijų. pacientų buvo HBeAg neigiami transplantacijos metu. Iš 61 paciento, kurio veiksmingumas buvo įvertintas (jie gavo entekaviro mažiausiai 1 mėnesį), 60 taip pat gavo hepatito B imunoglobuliną (HBIg) kaip profilaktikos po transplantacijos dalį. šiems 60 pacientų 49 buvo gydomi HBIg ilgiau nei 6 mėnesius. 72 savaitę po transplantacijos nė vienas iš 55 stebėtų atvejų neparodė viruso replikacijos reaktyvacijos [apibrėžiama kaip HBV DNR ≥ 50 TV / ml (maždaug 300 kopijų / ml)] , o likusiems 6 neįtrauktiems pacientams nebuvo pranešta apie virusinę HBV reaktyvaciją. Visi 61 pacientai po transplantacijos prarado HBsAg, o 2 iš jų tapo HBsAg teigiami, išlaikydami neaptinkamą HBV DNR lygį (
Vaikų populiacija189 tyrimas yra tęstinis tyrimas, pagrįstas entekaviro veiksmingumu ir saugumu, kuriame dalyvavo 180 vaikų ir paauglių nuo 2 iki 18 metų amžiaus, anksčiau negydytų nukleozidų ir sergančių lėtiniu hepatitu B, turinčiu HBeAg teigiamą, kompensuojamą kepenų ligą ir padidėjusį ALT tiriamieji buvo atsitiktine tvarka (2: 1) gydomi aklu entekaviro gydymu nuo 0,015 mg / kg iki 0,5 mg per parą (N = 120) arba placebu. (N = 60). Atsitiktinumas suskirstytas pagal amžiaus grupę (nuo 2 iki 6 metų) ;> Nuo 6 iki 12 metų ir> 12 iki
24% (20/82) entekaviro grupės tiriamųjų ir 2% (1/41) placebo grupės pacientų atitiko pagrindinį rezultatą. 48 savaites 46% (38/82) asmenų, vartojusių entekavirą, ir 2% (1/41) tiriamųjų, vartojusių placebą, pasiekė HBV DNR reikšmes
Dviejų vaikų tyrimų metu (028 ir 189 tyrimai) buvo stebimas 110 pacientų, kurie entekavirą vartojo iki 48 savaičių, atsparumas. Genotipiniai vertinimai buvo atlikti visiems pacientams, kuriems 48 savaites buvo virusinis proveržis arba HBV DNR ≥ 50 TV / ml arba kurie anksčiau nutraukė gydymą. Aminorūgščių pakeitimo, susijusio su entekaviro atsparumu, nenustatyta.
Klinikinis atsparumas. Pacientai, kurie klinikinių tyrimų metu buvo gydyti 0,5 mg entekaviro (anksčiau negydyto nukleozidų) arba 1,0 mg (atsparus lamivudinui) ir 24 savaičių trukmės HBV DNR matavimai PGR metu gydymo metu arba vėliau, buvo stebimi dėl atsparumo. iki 240 savaičių trukusių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, anksčiau nevartoję nukleozidų, genotipiniai ETVr pakeitimo rtT184, rtS202 arba rtM & SUP2; 50 požymiai buvo nustatyti 3 iš pacientų, gydomų entekaviru, 2 iš jų taip pat patyrė virusinį proveržį (žr. lentelę) . Šie pakeitimai buvo pastebėti tik esant LVDr pakeitimams (rtM & SUP2; 04V ir rtL180M).
a Rezultatai atspindi 1 mg entekaviro dozės naudojimą 147 iš 149 pacientų trečiaisiais metais, visiems 4 ir 5 metų pacientams ir kombinuotą gydymą entekaviru-lamivudinu (po to-ilgalaikį gydymą entekaviru) vidutiniškai 20 savaitės 130 iš 149 pacientų trečiaisiais metais ir 1 savaitę 1 iš 121 paciento 4 metais.
b Įtraukiami pacientai, kuriems buvo atliktas bent vienas gydomas HBV DNR matavimas PGR 24 savaites arba iki 58 savaičių (1 metai), po 58 savaičių iki 102 savaičių (2 metai), po 102 savaičių iki 156 savaičių (3 metai) ), po 156 savaičių - 204 savaičių (4 metai) arba po 204 savaičių - 252 savaičių (5 metai).
cPacientai, kuriems taip pat buvo pakeistas LVDr.
PGR padidėjimas ≥ 1 log10 virš HBV DNR žemiausio lygio, patvirtintas tolesniais matavimais arba pasibaigus nustatytam laiko momentui.
ETVr pakaitalai (be LVDr rtM ir SUP2; 04V / I ± rtL180M pakeitimų) buvo pastebėti pradiniame etape izoliatuose nuo 10/187 (5%) lamivudino atsparių pacientų, gydytų entekaviru ir stebimi dėl atsparumo, o tai rodo, kad prieš pradedant gydymą lamivudinu galima pasirinkti šių atsparumo pakaitalų ir kad jie gali pasireikšti retai prieš pradedant gydyti entekaviru.
Per 240 savaičių 3 iš 10 pacientų patyrė virusologinį atsigavimą (≥ 1 log10 padidėjimas virš žemiausio lygio). Toliau esančioje lentelėje apibendrintas atsparumo entekavirui pasireiškimas, tiriant pacientus, gydytus lamivudinu neatspariais 240 savaičių.
a Rezultatai atspindi kombinuoto gydymo entekaviro ir lamivudino (po to ilgalaikio entekaviro) vartojimą vidutiniškai 13 savaičių 48 iš 80 pacientų 3 metų trukmės tyrime, 38 savaičių mediana 10 iš 52 pacientų iš 4 -metinis ir 16 savaičių tyrimas, skirtas 1 iš 33 pacientų, atliekant 5 metų apvirtimo tyrimą.
b Įtraukiami pacientai, kuriems buvo atliktas bent vienas gydomas HBV DNR matavimas PGR per 24 savaites ar 58 savaites (po 1 metų), po 58 savaičių iki 102 savaičių (2 metai), po 102 savaičių iki 156 savaičių (3 metai), po 156 savaičių iki 204 savaičių (4 metai) arba po 204 savaičių iki 256 savaičių (5 metai).
cPacientai, kuriems taip pat buvo pakeistas LVDr.
PGR padidėjimas ≥ 1 log10 virš HBV DNR žemiausio lygio, patvirtintas tolesniais matavimais arba pasibaigus nustatytam laiko momentui.
e) atsparumo ETV atsiradimas kiekvienais metais; virusologinis atsigavimas per metus.
Tarp lamivudinui atsparių pacientų, sergančių HBV DNR
05.2 "Farmakokinetinės savybės -
Absorbcija: entekaviras greitai absorbuojamas, didžiausia koncentracija plazmoje būna nuo 0,5 iki 1,5 valandos. Absoliutus biologinis prieinamumas nenustatytas.Remiantis pirminio vaisto išsiskyrimu su šlapimu, biologinis prieinamumas yra mažiausiai 70%. Kartotinai sušvirkštus 0,1–1 mg, Cmax ir AUC vertės proporcingai didėja. Pusiausvyrinė būsena pasiekiama praėjus 6–10 dienų po dozavimo vieną kartą per parą, ≈ 2 kartus daugiau nei kaupimosi laikas. Pastovios būsenos Cmax ir Cmin yra 4,2 ir 0,3 ng / ml 0,5 mg dozės atveju ir 8,2 ir 0,5 ng / ml 1 mg dozės atveju. Tabletė ir geriamasis tirpalas buvo lygiaverčiai sveikiems asmenims; todėl abi vaistų formas galima pakeisti.
Vartojant 0,5 mg entekaviro su standartiniu riebiu maistu (945 kcal, 54,6 g riebalų) arba lengvu maistu (379 kcal, 8,2 g riebalų), absorbcija sulėtėjo minimaliai (1 - 1,5 valandos pilnu skrandžiu, palyginti su 0,75 val. tuščiu skrandžiu), Cmax sumažėjo 44–46% ir AUC sumažėjo 18–20%. Manoma, kad Cmax ir AUC mažinimas su maistu neturi klinikinės reikšmės pacientams, kurie anksčiau nebuvo gydomi nukleozidais, tačiau gali paveikti veiksmingumą pacientams, kuriems gydymas lamivudinu yra atsparus (žr. 4.2 skyrių).
Paskirstymas: Apskaičiuotas entekaviro pasiskirstymo tūris viršija viso organizmo vandens kiekį. Plazma jungiasi prie žmogaus serumo baltymų in vitro è ≈ 13%.
Biotransformacijaentekaviras nėra CPYP450 fermentų sistemos substratas, inhibitorius ar induktorius.Skyrus 14C-entekaviro, nepastebėta jokių oksidacinių ar acetilintų metabolitų ir nedidelio kiekio II fazės metabolitų, gliukuronido ir jo sulfato konjugatų.
EliminavimasEntekaviras daugiausia pašalinamas per inkstus, o šlapimas pašalina nepakitusį vaistą, kai pusiausvyros būsena yra maždaug 75% dozės. Inkstų klirensas nepriklauso nuo dozės ir svyruoja nuo 360 iki 471 ml / min., O tai rodo, kad entekaviras patenka į glomerulų filtraciją ir išsiskiria iš kanalėlių. Pasiekus didžiausią koncentraciją, entekaviro koncentracija plazmoje sumažėjo dvigubai eksponentiškai, o galutinis pusinės eliminacijos laikas buvo ≥ 128–149 valandos. Pastebėtas vaisto kaupimosi indeksas yra ≈ 2 kartus, vartojant vieną kartą per parą, o tai rodo, kad veiksmingas pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 24 valandos.
Kepenų ligosPacientų, sergančių vidutinio sunkumo ar sunkia kepenų liga, farmakokinetikos parametrai yra panašūs į pacientų, kurių kepenų funkcija normali.
Inkstų nepakankamumas: Entekaviro klirensas mažėja mažėjant kreatinino klirensui. Per 4 valandų hemodializės seansą removed 13% dozės buvo pašalinta, o 0,3% pašalinta CAPD. Entekaviro farmakokinetiniai duomenys po vienkartinės 1 mg dozės (pacientams, kuriems nėra lėtinio hepatito B) infekcija) yra parodyta žemiau esančioje lentelėje:
Kepenų transplantacijaEntekaviro ekspozicija HBV užsikrėtusiems pacientams, kuriems buvo atlikta kepenų transplantacija, vartojusiems stabilią ciklosporino A arba takrolimuzo dozę (n = 9), buvo ≥ 2 kartus didesnė už sveikų asmenų, kurių inkstų funkcija normali, ekspoziciją. Dėl sutrikusios inkstų funkcijos padidėjo entekaviro ekspozicija šiems pacientams (žr. 4.4 skyrių).
Seksas: Moterų AUC buvo 14% didesnis nei vyrų dėl inkstų funkcijos ir svorio skirtumų, pakoregavus kreatinino klirenso ir kūno svorio skirtumus, vyrų ir moterų ekspozicijos skirtumų nebuvo.
Vyresnio amžiaus piliečiai: Entekaviro farmakokinetikos poveikis amžiui buvo įvertintas lyginant 65–83 metų amžiaus žmones (vidutinis moterų amžius - 69 metai, vyrų - 74 metai) ir jaunus, 20–40 metų amžiaus (vidutinis amžius). moterims 29 metai, vyrams 25). AUC buvo 29% didesnis vyresnio amžiaus žmonėms nei jauniems asmenims, daugiausia dėl inkstų funkcijos ir svorio skirtumų. Koreguojant kreatinino klirenso ir kūno svorio skirtumus, vyresnio amžiaus žmonių AUC buvo didesnis. 12,5% jaunų asmenų . Populiacijos farmakokinetikos analizė, apimanti 16–75 metų pacientus, neįrodė, kad amžius reikšmingai veikia entekaviro farmakokinetiką.
Lenktynės: Populiacijos farmakokinetikos analizė neparodė, kad rasė reikšmingai paveiktų entekaviro farmakokinetiką, tačiau išvadas galima padaryti tik dėl Kaukazo ir Azijos grupių, nes buvo per mažai tiriamųjų iš kitų kategorijų.
Vaikų populiacija: Entekaviro farmakokinetinės pusiausvyros fazės fazės buvo įvertintos (028 tyrimas) 2–18 metų amžiaus vaikams, sergantiems HBeAg, kuriems buvo kompensuota kepenų liga, iš kurių 24 niekada nebuvo gydyti nukleozidais, o 19-lamivudinu. Entekaviro ekspozicija tarp pacientų, kurie anksčiau nebuvo gydomi nukleozidais, vartojo 0,015 mg / kg enkekiro paros dozę, bet ne didesnę kaip 0,5 mg, buvo panaši į ekspoziciją, pasiektą suaugusiesiems, vartojantiems 0,5 mg paros dozę. Šiems asmenims Cmax, AUC (0–24) ir Cmin buvo atitinkamai 6,31 ng / ml, 18,33 ng h / ml ir 0,28 ng / ml.
Entekaviro ekspozicija tiriamiesiems, anksčiau gydytiems lamivudinu ir vartojusiems 0,030 mg / kg entekaviro paros dozę iki didžiausios 1,0 mg dozės, buvo panaši į ekspoziciją, pasiektą suaugusiesiems, vartojantiems 1,0 mg paros dozę. Šiems asmenims Cmax, AUC (0–24) ir Cmin buvo atitinkamai 14,48 ng / ml, 38,58 ng h / ml ir 0,47 ng / ml.
05.3 Ikiklinikinių saugumo duomenys -
Kartotinių dozių toksikologinių tyrimų su šunimis metu buvo pastebėtas "grįžtamasis centrinės nervų sistemos perivaskulinis uždegimas. Tačiau šis uždegimas nebuvo nustatytas 9 ir 10 kartų didesnėmis dozėmis nei žmonėms (skiriant 0,5 ir 1 mg dozes). kartotinių dozių tyrimų su kitomis rūšimis nepasireiškė, įskaitant beždžiones, kurios vienerius metus buvo gydomos entekaviru kasdien ≥ 100 kartų didesnėmis dozėmis nei žmonėms.
Reprodukcinės toksikologijos tyrimuose, kuriuose gyvūnams buvo skiriama entekaviras 4 savaites, žiurkių patinų ir patelių vaisingumas didelėmis dozėmis nepastebėtas. Atliekant kartotinių dozių toksikologinius tyrimus su graužikais ir šunimis, kurių dozės ≥ 26 kartus didesnės už žmonėms skiriamas, buvo pastebėti sėklidžių pokyčiai (sėklinė kanalėlių degeneracija). Vienerių metų beždžionių tyrimo metu sėklidžių pokyčių nepastebėta. Nėščioms žiurkėms ir triušiams, vartojantiems entekaviro, faktinis toksiškumo embrionui ar toksinio poveikio patelėms lygis neatitiko dozių, ≥ 21 kartų viršijančių dozes žmonėms. Vartojant dideles dozes, žiurkėms pasireiškė toks poveikis: toksiškumas motinoms, toksiškumas embrionui ir vaisiui (rezorbcija), vaisiaus kūno svorio sumažėjimas, uodegos ir slankstelių apsigimimai, sumažėjęs kaulėjimas (slankstelių, krūtinėlių ir falangų) ir papildomas juosmens. slanksteliai. Vartojant dideles dozes, triušiams pasireiškė toks poveikis: toksinis poveikis embrionui ir vaisiui (rezorbcija), sumažėjęs kaulinio kaulinio audinio kaulėjimas, padaugėjęs 13-ojo šonkaulio atvejų. Nepageidaujamų reiškinių palikuonims nepastebėta. Atskirame tyrime, kuriame entekaviras buvo skiriamas 10 mg / kg doze nėščioms ir žindančioms žiurkių patelėms, buvo stebimas tiek entekaviro poveikis vaisiui, tiek entekaviro išsiskyrimas su pienu.
Jaunų žiurkių, gydytų entekaviru nuo ketvirtos iki aštuoniasdešimtos dienos po gimdymo, atsigavimo laikotarpiu (110–114 pogimdyminių dienų) buvo pastebėtas vidutiniškai sumažėjęs atsakas į akustinius dirgiklius, bet ne vartojimo laikotarpiu, kai AUC buvo ≥ 92 kartus didesnė nei žmonėms, skiriantiems 0,5 mg ar lygiavertę vaikų dozę. Atsižvelgiant į ekspozicijos ribas, manoma, kad ši išvada yra mažai tikėtina klinikinė reikšmė.
Genotoksiškumo nepastebėta nei atliekant Ameso mikrobų mutageniškumo testą, nei žinduolių ląstelių genų mutacijų testą, nei Sirijos žiurkėno embrioninių ląstelių transformacijos testą. Ir mikrobranduolių tyrimas, ir DNR taisymo tyrimas su žiurkėmis buvo neigiamas. Entekaviras buvo klastogeninis žmogaus limfocitų kultūrose, kai jo koncentracija buvo daug didesnė nei nustatyta klinikinėje aplinkoje.
Dvejus metus trukusių kancerogeniškumo tyrimų metu: pelių patinams padaugėjo plaučių navikų atvejų, kai dozės buvo ≥ 4 ir ≥ 2 kartus didesnės už žmonių dozes, atitinkamai 0,5 mg ir 1 mg.Prieš išsivysčius navikui, plaučiuose padaugėjo pneumocitų, tačiau tai nebuvo pastebėta žiurkėms, šunims ar beždžionėms, o tai rodo, kad pagrindinis plaučių vėžio vystymosi įvykis pelėms tikriausiai priklauso nuo rūšies. vartojant ilgą laiką buvo pastebėtas toks poveikis: padaugėjo kitų tipų navikų, įskaitant žiurkių patinų ir patelių smegenų gliomą, pelių patinų kepenų vėžį, pelių patelių gerybinius kraujagyslių navikus ir kepenų adenomas bei karcinomas žiurkių patelių. Tačiau tikslaus poveikio lygiui nustatyti negalima. Tokių stebėjimų žmonėms nuspėjamumas nežinomas.
06.0 FARMACINĖ INFORMACIJA -
06.1 Pagalbinės medžiagos
Tabletės šerdis:
krospovidonas
laktozės monohidrato
magnio stearatas
mikrokristalinė celiuliozė
povidonas
Tabletės danga:
titano dioksidas
hipromeliozė
makrogolis 400
Raudonasis geležies oksidas
06.2 Nesuderinamumas "-
Nėra svarbus.
06.3 Galiojimo laikas "-
2 metai
06.4 Specialios laikymo sąlygos -
Lizdinė plokštelė:
Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 ° C temperatūroje. Laikyti originalioje dėžutėje.
Buteliai:
Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 ° C temperatūroje. Buteliuką laikyti sandariai uždarytą.
06.5 Pirminės pakuotės pobūdis ir pakuotės turinys -
Kiekvienoje dėžutėje yra:
§ 30 x 1 plėvele dengta tabletė; 3 lizdinės plokštelės po 10 x 1 plėvele dengtos tabletės, kiekviena aliuminio / aliuminio perforuota vienadozė lizdinė plokštelė arba:
§ 90 x 1 plėvele dengta tabletė; 9 lizdinės plokštelės po 10 x 1 plėvele dengtos tabletės, kiekviena aliuminio / aliuminio perforuota vienadozė lizdinė plokštelė
Didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukas su vaikų neatidaromu polipropileno dangteliu, kuriame yra 30 plėvele dengtų tablečių. Kiekvienoje dėžutėje yra vienas butelis.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės ir talpyklos.
06.6 Naudojimo ir naudojimo instrukcijos -
Nepanaudotą vaistą ir jo atliekas reikia sunaikinti laikantis vietinių taisyklių.
07.0 RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS -
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
„Uxbridge“ verslo parkas
Sandersono kelias
Uxbridge UB8 1DH
JK
08.0 RINKODAROS TEISĖS NUMERIS -
Lizdinė plokštelė: EU/1/06/343/004
037221088
EU/1/06/343/007
Butelis: EU/1/06/343/002
037221064
09.0 RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO AR PATVIRTINIMO DATA
Registravimo data: 2006 m. Birželio 26 d
Paskutinio atnaujinimo data: 2011 m. Birželio 26 d
10.0 TEKSTO PERŽIŪROS DATA -
D.CCE 2014 m. Rugpjūčio mėn
