Veikliosios medžiagos: Imatinibas
Glivec 50 mg kietos kapsulės
Galimi Glivec pakuotės lapelių dydžiai:- Glivec 50 mg kietos kapsulės
- Glivec 100 mg kietos kapsulės
Indikacijos Kodėl vartojamas Glivec? Kam tai?
Glivec yra vaistas, kurio sudėtyje yra veikliosios medžiagos, vadinamos imatinibu. Žemiau išvardytų ligų atveju šis vaistas slopina nenormalių ląstelių augimą. Tai apima kai kurias vėžio rūšis.
Glivec skirtas suaugusiems ir vaikams gydyti:
- Lėtinė mieloidinė leukemija (LML). Leukemija yra baltųjų kraujo kūnelių vėžys. Baltieji kraujo kūneliai paprastai padeda organizmui kovoti su infekcijomis. Lėtinė mieloidinė leukemija yra leukemijos forma, kai nekontroliuojami pradeda augti tam tikri nenormalūs baltieji kraujo kūneliai (vadinami mieloidinėmis ląstelėmis).
- Filadelfijos chromosomos teigiama ūminė limfoblastinė leukemija (Ph + ALL). Leukemija yra baltųjų kraujo kūnelių vėžys. Baltieji kraujo kūneliai paprastai padeda organizmui kovoti su infekcijomis. Ūminė limfoblastinė leukemija yra leukemijos forma, kai nekontroliuojami pradeda augti tam tikri nenormalūs baltieji kraujo kūneliai (vadinami limfoblastais). Glivec slopina šių ląstelių augimą.
Glivec taip pat skirtas suaugusiems pacientams gydyti:
- Mielodisplastinės / mieloproliferacinės ligos (MDS / MPD). Tai kraujo ligų grupė, kai kai kurios kraujo ląstelės pradeda nekontroliuojamai augti. Glivec slopina šių ląstelių augimą tam tikriems šių ligų potipiams.
- Hipereozinofilinis sindromas (HES) ir (arba) lėtinė eozinofilinė leukemija (LEL). Tai kraujo ligos, kai kraujo ląstelės (vadinamos eozinofilais) pradeda nekontroliuojamai augti. Glivec slopina šių ląstelių augimą tam tikru šių ligų potipiu.
- Piktybiniai virškinimo trakto stromos navikai (GIST). GIST yra skrandžio ir žarnyno neoplazma, atsirandanti dėl nekontroliuojamo ląstelių, palaikančių šių organų audinius, augimo.
- Išsiplėtusios dermatofibrosarkomos (DFSP). DFSP yra poodinio audinio navikas, kuriame kai kurios ląstelės pradeda nekontroliuojamai augti. Glivec slopina šių ląstelių augimą.
Visame likusiame šio lapelio skyriuje aptariant šias ligas bus naudojamos santrumpos.
Jei turite klausimų apie Glivec veikimą arba kodėl Jums buvo paskirtas Glivec, pasitarkite su gydytoju.
Kontraindikacijos Glivec vartoti negalima
Glivec Jums skirs tik gydytojai, turintys patirties gydant vaistus, skirtus gydyti kraujo vėžį ir kietą vėžį.
Atidžiai laikykitės visų gydytojo nurodymų, net jei jie skiriasi nuo bendros šiame lapelyje pateiktos informacijos.
Glivec vartoti negalima:
- jeigu yra alergija imatinibui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje).
Jei tai tinka jums, pasitarkite su gydytoju, nevartodami Glivec.
Jei manote, kad galite būti alergiškas, bet nesate tikri, kreipkitės patarimo į gydytoją
Atsargumo priemonės Vartojant prieš vartojant Glivec
Pasitarkite su gydytoju, prieš pradėdami vartoti Glivec:
- jeigu sergate ar kada nors sirgote kepenų, inkstų ar širdies ligomis.
- jeigu vartojate levotiroksiną, nes pašalinta skydliaukė.
Jei kuri nors iš šių būklių tinka Jums, prieš pradėdami vartoti Glivec pasitarkite su gydytoju.
Gydymo Glivec metu nedelsdami pasakykite gydytojui, jei labai greitai priaugate svorio. Glivec gali sukelti vandens susilaikymą organizme (stiprus skysčių susilaikymas).
Kol vartojate Glivec, gydytojas turės reguliariai tikrinti, ar vaistas yra veiksmingas. Be to, atliksite kraujo tyrimus ir būsite reguliariai pasverti.
Vaikai ir paaugliai
Glivec taip pat skirtas gydyti LML sergančius vaikus. Nėra patirties, susijusios su vaikų, sergančių LML, jaunesniais nei 2 metų, patirties. Vaikų, sergančių Ph + ALL, patirties yra nedaug, o vaikų, sergančių MDS / MPD, DFSP, GIST ir HES / CEL, patirties yra labai mažai.
Kai kurių Glivec vartojančių vaikų ir paauglių augimas gali būti lėtesnis nei normalus. Gydytojas reguliariai tikrins augimą.
Sąveika Kokie vaistai ar maistas gali pakeisti Glivec poveikį
Jeigu vartojate arba neseniai vartojote kitų vaistų, įskaitant įsigytus be recepto (pvz., Acetaminofeno) ir vaistažolių preparatus (pvz., Jonažolę), pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Kai kurie vaistai gali sutrikdyti Glivec poveikis kartu vartojant. Jie gali sustiprinti arba susilpninti Glivec poveikį, o tai gali sukelti daugiau šalutinių poveikių arba silpninti Glivec veiksmingumą.
Pasakykite gydytojui, jei vartojate vaistų, kurie neleidžia susidaryti kraujo krešuliams.
Įspėjimai Svarbu žinoti, kad:
Nėštumas. žindymas ir vaisingumas
- Jeigu esate nėščia, žindote kūdikį, manote, kad galbūt esate nėščia arba planuojate pastoti, tai prieš vartodama šį vaistą pasitarkite su gydytoju.
- Glivec nerekomenduojama vartoti nėštumo metu, nebent tai yra absoliučiai būtina, nes tai gali pakenkti kūdikiui. Gydytojas aptars su jumis galimą Glivec vartojimo nėštumo metu riziką.
- Moterims, kurios gali pastoti, gydymo metu patariama naudoti veiksmingą kontracepciją.
- Gydymo Glivec metu žindyti negalima.
- Pacientams, kurie gydymo Glivec metu nerimauja dėl savo vaisingumo, patariama pasitarti su gydytoju.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Vartodami šį vaistą, galite jausti galvos svaigimą ar mieguistumą arba neryškus matymas. Jei taip atsitiks, nevairuokite transporto priemonės ir nenaudokite jokių įrankių ar mechanizmų, kol vėl nesijausite gerai.
Dozė, vartojimo būdas ir laikas Kaip vartoti Glivec: Dozavimas
Gydytojas Jums paskyrė Glivec, nes sergate sunkia liga. Glivec gali padėti jums kovoti su šia liga.
Tačiau visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas arba vaistininkas.
Svarbu tai daryti tol, kol gydytojas arba vaistininkas lieps. Jei abejojate, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką. Nenutraukite Glivec kabinimo, nebent taip nurodė gydytojas. Jei negalite vartoti vaisto taip, kaip nurodyta. kreipkitės į gydytoją arba manote, kad jums to nebereikia, nedelsdami kreipkitės į gydytoją.
Kiek Glivec gerti
Vartoti suaugusiems
Gydytojas tiksliai pasakys, kiek Glivec kapsulių vartoti.
- Jeigu esate gydomas nuo LML:
Atsižvelgiant į Jūsų būklę, įprasta pradinė dozė yra 400 mg arba 600 mg:
- 400 mg reikia gerti po 8 kapsules vieną kartą per parą
- 600 mg reikia vartoti po 12 kapsulių vieną kartą per parą.
- Jei gydotės nuo GIST:
Pradinė dozė yra 400 mg, kurią reikia gerti po 8 kapsules kartą per dieną.
LML ir GIST gydymui gydytojas gali skirti didesnę arba mažesnę dozę, atsižvelgdamas į tai, kaip reaguojate į gydymą. Jei paros dozė yra 800 mg (16 kapsulių), turėsite išgerti 8 kapsules ryte ir 8 kapsules vakare. - Jei esate gydomas nuo Ph + ALL: Pradinė dozė yra 600 mg, kurią reikia gerti po 12 kapsulių vieną kartą per parą. - Jeigu esate gydomas nuo MSD / MPD: Pradinė dozė yra 400 mg, kurią reikia gerti po 8 kapsules vieną kartą per parą. - Jeigu esate gydomas nuo HES / CLE: Pradinė dozė yra 100 mg, kurią reikia gerti po 2 kapsules vieną kartą per parą. Atsižvelgdamas į Jūsų atsaką į gydymą, gydytojas gali nuspręsti padidinti dozę iki 400 mg, kurią reikia gerti po 8 kapsules vieną kartą per parą. - Jei esate gydomas nuo DFSP: Dozė yra 800 mg per parą (16 kapsulių), kurią reikia gerti po 8 kapsules ryte ir 8 kapsules vakare. Vartojimas vaikams ir paaugliams Gydytojas pasakys, kiek Glivec kapsulių duoti vaikui. Vartojamas Glivec kiekis priklausys nuo vaiko būklės, jo svorio ir ūgio. Bendra paros dozė neturi viršyti 800 mg vaikams, sergantiems LML, ir 600 mg vaikams, sergantiems Ph + ALL. Gydymas vaikui gali būti skiriamas vieną kartą per parą arba, jei reikia, paros dozę galima padalyti į dvi dozes (pusę ryto ir pusę vakaro). Kada ir kaip vartoti Glivec Kiek laiko vartoti Glivec Glivec vartokite kiekvieną dieną tiek laiko, kiek nurodė gydytojas. Pavartojus per didelę Glivec dozę Jei atsitiktinai išgėrėte per daug kapsulių, nedelsdami kreipkitės į gydytoją. Jums gali prireikti medicininės pagalbos. Pasiimkite vaistų dėžutę su savimi. Pamiršus pavartoti Glivec Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją, vaistininką arba slaugytoją. Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms. Paprastai jie yra lengvi ar vidutinio sunkumo. Kai kurie šalutiniai poveikiai gali būti sunkūs. Nedelsdami pasakykite gydytojui, jei pasireiškė bet kuris iš šių reiškinių: Labai dažnas (gali pasireikšti daugiau kaip 1 iš 10 žmonių) arba dažnas (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 žmonių): Nedažnas (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 100 žmonių) arba retas (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 1 000 žmonių): Dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis): Jei pasireiškia bet kuris iš aukščiau aprašytų poveikių, nedelsdami pasakykite gydytojui. Kitas šalutinis poveikis gali būti: Labai dažnas (gali pasireikšti daugiau kaip 1 iš 10 žmonių): Jei kuri nors iš šių būklių jus stipriai veikia, pasakykite gydytojui. Dažnas (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 žmonių): Jei kuri nors iš šių būklių jus stipriai veikia, pasakykite gydytojui. Dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis): Pranešimas apie šalutinį poveikį Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis (net jeigu jis šiame lapelyje nenurodytas), kreipkitės į gydytoją, vaistininką arba slaugytoją. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema. suteikti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą. Glivec sudėtis Glivec išvaizdos ir pakuotės turinio aprašymas Glivec 50 mg kapsulės yra šviesiai geltonos arba gelsvai oranžinės spalvos ir pažymėtos „NVR SH“. Juose yra nuo baltos iki geltonos spalvos miltelių. Jie tiekiami pakuotėse po 30 kapsulių. Šaltinio pakuotės lapelis: AIFA (Italijos vaistų agentūra). Turinys paskelbtas 2016 m. Sausio mėn. Pateikta informacija gali būti neatnaujinta. GLIVEC 50 mg kietos kapsulės Kiekvienoje kapsulėje yra 50 mg imatinibo (mezilato pavidalu). Išsamų pagalbinių medžiagų sąrašą žr. 6.1 skyriuje. Kieta kapsulė Baltos arba geltonos spalvos milteliai šviesiai gelsvoje arba gelsvai oranžinėje nepermatomoje kapsulėje, įspausta „NVR SH“. Glivec skirtas gydyti • suaugusiems ir vaikams, kuriems naujai diagnozuota Filadelfijos chromosomų (bcr-abl) teigiama (Ph +) lėtinė mieloidinė leukemija (LML) ir kuriems kaulų čiulpų transplantacija nelaikoma pirmos eilės gydymu. • suaugusiems ir vaikams, sergantiems lėtine Ph + LML faze po nesėkmingo gydymo alfa interferonu arba pagreitintos fazės ar sprogimo krizės. • suaugusiems ir vaikams, kuriems naujai diagnozuota Filadelfijos chromosomų teigiama ūminė limfoblastinė leukemija (Ph + ALL), papildyta chemoterapija. • suaugusiems pacientams, kuriems yra recidyvuojantis arba atsparus Ph + ALL monoterapija. • suaugusiems pacientams, sergantiems mielodisplastinėmis / mieloproliferacinėmis ligomis (MDS / MPD), susijusiais su trombocitų augimo faktoriaus receptoriaus (PDGFR) geno pertvarkymu. • suaugusiems pacientams, kuriems yra pažengęs hipereozinofilinis sindromas (HES) ir (arba) lėtinė eozinofilinė leukemija (CEL), kuriems yra FIP1L1-PDGFRa pertvarkymas. Glivec poveikis kaulų čiulpų transplantacijos rezultatams nenustatytas. Glivec yra skirtas • suaugusių pacientų, sergančių neišgydomais ir (arba) metastazavusiais piktybiniais virškinimo trakto stromos navikais (GIST), gydymas, teigiamas rinkinys (CD 117). • pagalbinis suaugusių pacientų, kuriems yra didelė recidyvo rizika po KIT teigiamų GIST (CD 117), gydymas. Pacientams, kuriems yra maža arba labai maža atkryčio rizika, neturėtų būti skiriamas adjuvantinis gydymas. • gydyti suaugusius pacientus, kuriems yra neišgydoma dermatofibrosarkoma protuberans (DFSP), ir suaugusius pacientus, kuriems yra recidyvuojanti ir (arba) metastazavusi DFSP, kuriems negalima atlikti operacijos. Suaugusiems ir vaikams Glivec veiksmingumas grindžiamas bendromis hematologinėmis ir citogenetinėmis reakcijomis ir LML išgyvenimo be ligos progresavimo vertėmis, hematologinio ir citogenetinio atsako reikšmėmis Ph + ALL, MDS / MPD, hematologinio atsako vertėmis. HES / CLE ir apie objektyvius atsako dydžius suaugusiems pacientams, kurių GIST ir DFSP yra nerezektuojami ir (arba) metastazavę, o išgyvenamumas be recidyvų gydant adjuvantinį GIST. Patirtis vartojant Glivec pacientams, sergantiems MDS / MPD, susijusiu su PDGFR genu ribotas (žr. 5.1 skyrių). Nėra kontroliuojamų klinikinių tyrimų, įrodančių klinikinę naudą ar padidėjusį išgyvenimą šioms ligoms, išskyrus tuos, kurie buvo atlikti naujai diagnozuotoje lėtinės fazės LML. Terapiją gali pradėti gydytojas, turintis patirties gydant pacientus, kuriems yra hematologinių navikų ir piktybinių sarkomų. Nustatytą dozę reikia vartoti per burną, valgio metu ir užgeriant dideliu stikline vandens, kad sumažėtų virškinimo trakto dirginimo rizika. 800 mg per parą reikia vartoti po 400 mg du kartus per parą, ryte ir vakare. Pacientams (vaikams), kurie negali nuryti kapsulių, turinį galima praskiesti stikline negazuoto vandens arba obuolių sulčių. Kadangi tyrimai su gyvūnais parodė toksinio poveikio reprodukcijai požymius ir galimas pavojus žmogaus vaisiui nežinomas, vaisingo amžiaus moterys, atidarančios kapsules, turi atsargiai elgtis su turiniu ir vengti patekimo į akis ar įkvėpti (žr. 4.6 skyrių). iš karto po atidarytų kapsulių apdorojimo. Dozavimas LML suaugusiems pacientams Suaugusiems pacientams, sergantiems lėtine LML faze, rekomenduojama Glivec dozė yra 400 mg per parą. LML yra apibrėžiamas kaip lėtinis, kai tenkinami visi šie kriterijai: kraujas ir kaulų čiulpai sprogo periferinis kraujas bazofilų trombocitai> 100 x 109 / l. Pagreitintos fazės suaugusiems pacientams rekomenduojama Glivec dozė yra 600 mg per parą. Pagreitinta fazė apibrėžiama esant bet kuriam iš šių požymių: kraujo ar kaulų čiulpų sprogimai ≥15%, bet Suaugusiems pacientams, sergantiems sprogimo krize, rekomenduojama Glivec dozė yra 600 mg per parą. Sprogimo krizę apibūdina kraujo ar kaulų čiulpų sprogimai ≥ 30% arba kita ekstramedulinė liga, išskyrus hepatosplenomegaliją. Gydymo trukmė: Klinikinių tyrimų metu gydymas Glivec buvo tęsiamas iki ligos progresavimo. Gydymo nutraukimo poveikis pasiekus visišką citogenetinį atsaką netirtas. Dozę galima padidinti nuo 400 mg iki 600 mg arba 800 mg pacientams, sergantiems lėtinės fazės liga, arba nuo 600 mg iki didžiausios 800 mg (skiriama po 400 mg du kartus per parą) pacientams, sergantiems lėtinės fazės liga. sunkių nepageidaujamų reakcijų į vaistą nebuvimas ir sunki neutropenija ar trombocitopenija, nesusijusi su leukemija, esant šioms sąlygoms: ligos progresavimas (bet kuriuo metu); patenkinamo hematologinio atsako nepasiekimas praėjus mažiausiai 3 gydymo mėnesiams; citogenetinio atsako nepasiekimas po 12 gydymo mėnesių; arba prarastas anksčiau gautas hematologinis ir (arba) citogenetinis atsakas. Pacientus reikia atidžiai stebėti, ar nepadidėja dozė, atsižvelgiant į galimą didesnį nepageidaujamų reakcijų dažnumą vartojant didesnes dozes. Dozavimas vaikams, sergantiems LML Dozavimas vaikams turi būti apskaičiuojamas pagal kūno paviršiaus plotą (mg / m2). Vaikams, sergantiems lėtine ir pažengusia LML stadija, rekomenduojama vartoti 340 mg / m2 paros dozę (neviršyti bendros 800 mg dozės). Visą paros dozę galima vartoti kaip vieną dozę arba padalyti į dvi dozes: vieną ryte ir vieną vakare. Šiuo metu dozavimo rekomendacijos yra pagrįstos ribotu vaikų skaičiumi (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius). duomenys apie vaikų iki 2 metų gydymą. Jei nėra sunkių nepageidaujamų reakcijų į vaistą ir sunkios neutropenijos ar trombocitopenijos, nesusijusios su leukemija, vaikų populiaciją galima padidinti nuo 340 mg / m2 iki 570 mg / m2 paros dozės (neviršyti bendros 800 mg dozės). tokiomis aplinkybėmis: ligos progresavimas (bet kuriuo metu); patenkinamo hematologinio atsako nepasiekimas praėjus mažiausiai 3 gydymo mėnesiams, citogenetinio atsako nepasiekimas po 12 gydymo mėnesių; arba anksčiau gautų hematologinių ir (arba) citogenetinis atsakas.Padidinus dozę, pacientus reikia atidžiai stebėti, atsižvelgiant į galimą didesnį nepageidaujamų reakcijų dažnumą vartojant didesnes dozes. Ph + ALL dozavimas suaugusiems pacientams Suaugusiems pacientams, sergantiems Ph + ALL, rekomenduojama Glivec dozė yra 600 mg per parą. Hematologai šios ligos valdymo ekspertai turi prižiūrėti gydymą visais gydymo etapais. Gydymo tvarkaraštis: Remiantis turimais duomenimis, įrodyta, kad Glivec yra veiksmingas ir saugus, kai jis skiriamas 600 mg per parą kartu su chemoterapija indukcijos, konsolidacijos ir palaikomosios fazės metu (žr. 5.1 skyrių). naujai diagnozuotas Ph + ALL Gydymo Glivec trukmė gali skirtis priklausomai nuo pasirinkto gydymo režimo, tačiau paprastai ilgesnis Glivec poveikis buvo pasiektas geresnių rezultatų. Suaugusiems pacientams, sergantiems recidyvuojančiu ar atspariu Ph + ALL, Glivec monoterapija 600 mg per parą yra saugi, veiksminga ir gali būti skiriama iki ligos progresavimo. Ph + ALL dozavimas vaikams Dozavimas vaikams turi būti apskaičiuojamas pagal kūno paviršiaus plotą (mg / m2). Vaikams, sergantiems Ph + ALL, rekomenduojama paros dozė yra 340 mg / m2 (neviršijant bendros 600 mg dozės). Dozavimas MDS / MPD Suaugusiems pacientams, sergantiems MDS / MPD, rekomenduojama Glivec dozė yra 400 mg per parą. Gydymo trukmė: vienintelio iki šiol atlikto klinikinio tyrimo metu gydymas Glivec buvo tęsiamas iki ligos progresavimo (žr. 5.1 skyrių). Analizės metu vidutinė gydymo trukmė buvo 47 mėnesiai (24 dienos - 60 mėnesių). Dozavimas HES / CLE Suaugusiems pacientams, sergantiems HES / LEL, rekomenduojama Glivec dozė yra 100 mg per parą. Nesant nepageidaujamų reakcijų į vaistą, galima apsvarstyti galimybę padidinti dozę nuo 100 mg iki 400 mg, jei vertinimai rodo nepakankamą terapinį atsaką. Gydymas turi būti tęsiamas tol, kol pacientas iš to gauna naudos. Dozavimas GIST Suaugusiems pacientams, kuriems yra nepašalinamas ir (arba) metastazavęs piktybinis VTSN, rekomenduojama Glivec dozė yra 400 mg per parą. Duomenų apie dozės padidinimo nuo 400 mg iki 600 mg arba 800 mg poveikį pacientams, kurie pereina prie mažesnės dozės, yra nedaug (žr. 5.1 skyrių). Gydymo trukmė: Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo GIST pacientai, gydymas Glivec buvo tęsiamas iki ligos progresavimo. Analizės metu gydymo trukmė buvo vidutiniškai 7 mėnesiai (nuo 7 dienų iki 13 mėnesių). Poveikio nutraukimo poveikis nebuvo ištirtas. Suaugusiems pacientams, sergantiems GIST, po rezekcijos rekomenduojama Glivec dozė pagalbiniam gydymui yra 400 mg per parą. Optimali adjuvantinio gydymo trukmė dar nenustatyta. Klinikinio tyrimo, patvirtinančio šią indikaciją, gydymo trukmė buvo 36 mėnesiai (žr. 5.1 skyrių). Dozavimas DFSP Suaugusiems pacientams, sergantiems DFSP, rekomenduojama Glivec dozė yra 800 mg per parą. Dozės koregavimas nepageidaujamų reakcijų atveju Nehematologinės nepageidaujamos reakcijos Jei vartojant Glivec atsiranda nehematologinė nepageidaujama reakcija, gydymą reikia nutraukti, kol įvykis išnyks. Po to gydymą galima atnaujinti, atsižvelgiant į pradinį įvykio sunkumą. Jei bilirubino koncentracija padidėja daugiau nei 3 kartus viršijant institucinę viršutinę normos ribą arba kepenų transaminazių koncentracija yra didesnė nei 5 kartus didesnė už IULN ribą, Glivec vartojimą reikia nutraukti tol, kol bilirubino kiekis vėl sumažės iki 1,5 karto. IULN riba ir transaminazių koncentracija yra mažesnė nei 2,5 karto didesnė už IULN ribą. Gydymą Glivec galima tęsti mažinant paros dozę. Suaugusiesiems dozę reikia sumažinti nuo 400 iki 300 mg arba nuo 600 iki 400 mg, arba nuo 800 mg iki 600 mg, o vaikams - nuo 340 iki 260 mg / m2 per parą. Nepageidaujamos hematologinės reakcijos Esant sunkiai neutropenijai ir trombocitopenijai, rekomenduojama sumažinti dozę arba nutraukti gydymą, kaip nurodyta toliau esančioje lentelėje. Dozės koregavimas dėl neutropenijos ir trombocitopenijos: Specialios pacientų kategorijos Vaikų vartojimas: vaikų, sergančių LML, jaunesnių nei 2 metų ir vaikų, sergančių Ph + ALL, jaunesnių nei 1 metų patirties nėra (žr. 5.1 skyrių). Patirtis vaikams, sergantiems MDS / MPD, DFSP, GIST ir sergantiems HES / LEC, yra labai ribotas. Klinikinių tyrimų metu nebuvo nustatytas imatinibo saugumas ir veiksmingumas vaikams, sergantiems MDS / MPD, DFSP, GIST ir HES / CEL. Šiuo metu turimi paskelbti duomenys yra apibendrinti 5.1 skyriuje, tačiau negali būti jokių rekomendacijų dėl dozavimo . Kepenų nepakankamumas: imatinibą daugiausia metabolizuoja kepenys. Pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, reikia skirti mažiausią rekomenduojamą 400 mg paros dozę. Jei netoleruojate, dozę galima sumažinti (žr. 4.4, 4.8 ir 5.2 skyrius). Kepenų funkcijos sutrikimo klasifikacija: ULN = viršutinė įstaigos normos riba AST = aspartato aminotransferazė Inkstų nepakankamumas: Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi arba kuriems atliekama dializė, pradinė dozė turi būti mažiausia rekomenduojama 400 mg paros dozė. Tačiau tokiems pacientams rekomenduojama būti atsargiems. Jei netoleruojate, dozę galima sumažinti. Jei toleruojama, dozę galima padidinti dėl nepakankamo veiksmingumo (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Senesni žmonės: imatinibo farmakokinetika senyviems žmonėms nebuvo specialiai ištirta. Suaugusiems pacientams klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 20% 65 metų ir vyresnių pacientų, reikšmingų su amžiumi susijusių farmakokinetikos skirtumų nepastebėta. Senyviems žmonėms specialių dozavimo rekomendacijų nereikia. Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Kai Glivec vartojamas kartu su kitais vaistais, galima vaistų sąveika. Glivec reikia vartoti atsargiai kartu su proteazės inhibitoriais, azoliniais priešgrybeliniais vaistais, kai kuriais makrolidais (žr. 4.5 skyrių), CYP3A4 substratais su siauru terapiniu langu (pvz., Ciklosporinu, pimozidu, takrolimuzu, sirolimuzu, ergotaminu, diergotaminu, fentaniliu, alfentaniliu, terfenadinu, bortezomibu). , docetakselio, chinidino) arba varfarino ir kitų kumarino darinių (žr. 4.5 skyrių). Kartu vartojant imatinibą ir vaistinius preparatus, kurie sukelia CYP3A4 (pvz., Deksametazoną, fenitoiną, karbamazepiną, rifampiciną, fenobarbitalį arHypericum perforatum(taip pat žinomas kaip jonažolė) gali žymiai sumažinti Glivec ekspoziciją, todėl gali padidėti nesėkmingo gydymo rizika, todėl reikėtų vengti kartu vartoti stiprių CYP3A4 induktorių ir imatinibo (žr. 4.5 skyrių). Hipotiroidizmas Buvo pranešta apie klinikinius hipotirozės atvejus pacientams, kuriems buvo sutrikusi skydliaukės veikla, kuriems gydymo Glivec metu buvo pakeistas levotiroksinas (žr. 4.5 skyrių). Tokiems pacientams reikia atidžiai stebėti skydliaukę stimuliuojančio hormono (TSH) kiekį. Toksinis poveikis kepenims Glivec metabolizmas daugiausia vyksta kepenyse ir tik 13% jo išsiskiria pro inkstus. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi (lengva, vidutinio sunkumo ar sunki), reikia atidžiai stebėti periferinio kraujo tyrimus ir kepenų fermentus (žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyrius) ). Nustatyta, kad pacientams, sergantiems GIST, gali atsirasti metastazių kepenyse, dėl kurių gali sutrikti kepenys. Vartojant imatinibą, buvo pastebėta kepenų pažeidimo atvejų, įskaitant kepenų nepakankamumą ir kepenų nekrozę. Kai imatinibas derinamas su didelėmis chemoterapijos dozėmis, buvo pranešta apie sunkių kepenų reakcijų padažnėjimą. Kepenų funkciją reikia atidžiai stebėti tais atvejais, kai imatinibas derinamas su chemoterapijos schemomis, kurios taip pat žinomos kaip susijusios su kepenų funkcijos sutrikimu (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius). Skysčių kaupimas Apie 2,5% Glivec gydytų naujai diagnozuotų LML sergančių pacientų buvo pranešta apie sunkų skysčių susilaikymą (pleuros išsiskyrimą, edemą, plaučių edemą, ascitą, paviršinę edemą). Todėl labai rekomenduojama reguliariai sverti pacientus. Netikėtai greitą svorio padidėjimą reikia atidžiai ištirti ir prireikus imtis tinkamos palaikomosios priežiūros ir terapinių priemonių. Klinikinių tyrimų metu šie reiškiniai dažniau pasitaiko vyresnio amžiaus žmonėms ir tiems, kurie anksčiau sirgo širdies ligomis, todėl pacientams, kurių širdies funkcija sutrikusi, reikia būti atsargiems. Pacientai, sergantys širdies liga Pacientus, sergančius širdies ligomis, širdies nepakankamumo rizikos veiksniais ar buvusį inkstų nepakankamumą, reikia atidžiai stebėti, o visus pacientus, kuriems yra širdies ar inkstų nepakankamumo požymių ar simptomų, įvertinti ir gydyti. Pacientams, sergantiems hipereozinofiliniu sindromu (HES), kuriems yra slapta HES ląstelių infiltracija miokarde, pavieniai kardiogeninio šoko / kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimo atvejai buvo susiję su HES ląstelių degranuliacija netrukus po gydymo imatinibu pradžios. Buvo pranešta, kad būklė yra grįžtama vartojant sistemiškai steroidus, atliekant hemodinamines palaikomąsias priemones ir laikinai nutraukus imatinibo vartojimą. Kadangi vartojant imatinibą nepageidaujamų širdies reiškinių buvo pranešta nedažnai, prieš pradedant gydymą, reikia atidžiai apsvarstyti gydymo imatinibu naudos ir rizikos santykį HES / LEL sergančių pacientų populiacijoje. Mielodisplastinės / mieloproliferacinės ligos su PDGFR genų pertvarkymu gali būti susijusios su padidėjusiu eozinofilų kiekiu. Todėl pacientams, sergantiems HES / CEL ir pacientams, sergantiems MDS / MPD, susijusiais su padidėjusiu eozinofilų kiekiu, prieš skiriant imatinibą reikia apsvarstyti kardiologo įvertinimą, echokardiogramą ir troponino kiekio serume nustatymą. gydymo pradžioje, vieną ar dvi savaites kartu su „gydymo pradžia“ reikia apsvarstyti periodinę kardiologo kontrolę ir profilaktinį sisteminių steroidų (1–2 mg / kg) vartojimą. Kraujavimas iš virškinimo trakto Atliekant tyrimą, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems buvo neišoperuojamas ir (arba) metastazavęs GIST, buvo pranešta apie kraujavimą iš virškinimo trakto ir naviko viduje (žr. 4.8 skyrių). Remiantis turimais duomenimis, nenustatyta jokių predisponuojančių veiksnių (pvz., Naviko dydžio, naviko vietos, krešėjimo pakitimų), dėl kurių pacientams, sergantiems GIST, kyla didesnė abiejų tipų kraujavimo rizika. Kadangi padidėjęs kraujagyslių kiekis ir polinkis į kraujavimą yra GIST pobūdžio ir klinikinės eigos dalis, visiems pacientams turėtų būti taikoma bendra medicinos praktika ir kraujavimo stebėjimo bei gydymo procedūros. Naviko lizės sindromas Dėl galimo naviko lizės sindromo (TLS) atsiradimo prieš pradedant gydyti Glivec, rekomenduojama ištaisyti kliniškai reikšmingą dehidrataciją ir gydyti didelį šlapimo rūgšties kiekį (žr. 4.8 skyrių). Laboratorinė analizė Gydymo Glivec metu reguliariai atlikite išsamų kraujo tyrimą. LML sergančių pacientų gydymas Glivec buvo susijęs su neutropenija ar trombocitopenija.Tačiau šių citopenijų atsiradimas tikriausiai yra susijęs su gydomos ligos stadija ir buvo dažnesnis pacientams, sergantiems pagreitintos fazės LML ar blastine krize, nei pacientams, sergantiems lėtine LML faze. Gydymą Glivec galima nutraukti arba sumažinti dozę, kaip rekomenduojama 4.2 skyriuje. Glivec gydomiems pacientams reikia reguliariai tikrinti kepenų funkciją (transaminazės, bilirubinas, šarminė fosfatazė). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, imatinibo ekspozicija plazmoje yra didesnė nei nustatyta pacientams, kurių inkstų funkcija normali, galbūt dėl padidėjusio alfa rūgšties glikoproteino (AGP) - baltymo, prie kurio jungiasi imatinibas - koncentracijos. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia skirti mažiausią pradinę dozę. Pacientus, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, reikia gydyti atsargiai. Jei netoleruojama, dozę galima sumažinti (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Vaikų populiacija Buvo pranešta apie imatinibu gydomų vaikų ir paauglių augimo sulėtėjimo atvejus. Ilgalaikis ilgalaikio gydymo imatinibu poveikis vaikų augimui nežinomas. Todėl rekomenduojama atidžiai stebėti imatinibą vartojančių vaikų augimą (žr. 4.8 skyrių). Veikliosios medžiagos, kurios gali padidinti imatinibo koncentraciją plazmoje: Medžiagos, slopinančios citochromo P450 izofermento CYP3A4 aktyvumą (pvz., Proteazės inhibitoriai, tokie kaip indinaviras, lopinaviras / ritonaviras, ritonaviras, sakvinaviras, telapreviras, nelfinaviras, bocepreviras; azoliniai priešgrybeliniai vaistai, įskaitant ketokonazolą, itolidrakonazolą, kai kuriuos makriconikono, pvz. (klaritromicinas ir telitromicinas) gali sumažinti metabolizmą ir padidinti imatinibo koncentraciją. Vartojant kartu su viena ketokonazolo (CYP3A4 inhibitoriaus) doze, sveikų asmenų organizme imatinibo ekspozicija žymiai padidėjo (imatinibo Cmax ir AUC vertės padidėjo atitinkamai 26% ir 40%). Glivec reikia vartoti atsargiai kartu su CYP3A4 inhibitorių šeima. Veikliosios medžiagos, galinčios sumažinti imatinibo koncentraciją plazmoje: Medžiagos, skatinančios CYP3A4 aktyvumą (pvz., Deksametazonas, fenitoinas, karbamazepinas, rifampicinas, fenobarbitalis, fosfenitoinas, primidonas arbaHypericum perforatum(taip pat žinomas kaip jonažolė) gali žymiai sumažinti Glivec ekspoziciją, todėl gali padidėti gydymo nesėkmės rizika. Iš anksto gydant kartotinėmis 600 mg rifampicino dozėmis, po to vieną kartą vartojant 400 mg Glivec, sumažėjo Cmax ir AUC (0-∞) ne mažiau kaip 54% ir 74%, palyginti su jų vertėmis be gydymo rifampicinu. Panašūs rezultatai buvo pastebėti pacientams, sergantiems piktybine glioma, gydytiems Glivec, vartojantiems fermentus sukeliančius vaistus nuo epilepsijos (EIAED), tokius kaip karbamazepinas, okskarbazepinas Imatinibo plazmos AUC sumažėjo 73%, palyginti su pacientais, kurie nebuvo gydomi EIAED. Reikia vengti kartu vartoti rifampicino ar stiprių CYP3A4 induktorių ir imatinibo. Veikliosios medžiagos, kurių koncentraciją plazmoje gali keisti Glivec Imatinibas padidina simvastatino (CYP3A4 substrato) vidutines Cmax ir AUC reikšmes atitinkamai 2–3 ir 3,5 karto, o tai rodo, kad „imatinibas slopina CYP3A4. Todėl rekomenduojama būti atsargiems, kai Glivec skiriamas kartu su CYP3A4 substratais, kurių terapinis langas yra artimas ( pvz., ciklosporinas, pimozidas, takrolimuzas, sirolimuzas, ergotaminas, diergotaminas, fentanilis, alfentanilis, terfenadinas, bortezomibas, docetakselis ir chinidinas). Glivec gali padidinti kitų CYP3A4 metabolizuojamų vaistų (pvz., benzidodiazolo-triazolo) koncentraciją plazmoje, HMG-CoA reduktazės inhibitoriai, pvz., Statinai ir kt.). Dėl žinomos padidėjusios kraujavimo rizikos vartojant imatinibą (pvz., Kraujavimą), pacientams, kuriems reikia antikoaguliantų, vietoj kumarino darinių, tokių kaip varfarinas, turėtų būti skiriamas standartinis arba mažos molekulinės masės heparinas. In vitro Glivec slopina citochromo P450 izofermento CYP2D6 aktyvumą esant tokioms koncentracijoms, kurios turi įtakos CYP3A4 aktyvumui. 400 mg imatibibo du kartus per parą slopina metoprololio metabolizmą, susijusį su CYP2D6, ir AUC padidėja maždaug 23% (90 % PI [1,16-1,30]). Dozės koreguoti nereikia, kai imatinibo vartojama kartu su CYP2D6 substratais, tačiau atsargiai rekomenduojama vartoti CYP2D6 substratus, kurių terapinis langas yra siauras, pvz., Metoprololio. Pacientams, gydomiems metoprololiu, reikia apsvarstyti klinikinį stebėjimą. In vitroGlivec slopina paracetamolio O-gliukuronizaciją, kurio Ki vertė yra 58,5 mikromolio / l. Šio slopinimo nepastebėta in vivo pavartojus 400 mg Glivec ir 1000 mg paracetamolio. Didesnės Glivec ir paracetamolio dozės netirtos. Todėl kartu vartojant dideles Glivec ir paracetamolio dozes reikia būti atsargiems. Pacientams, sergantiems skydliaukės ligomis, vartojantiems levotiroksiną, kartu vartojant Glivec, levotiroksino ekspozicija plazmoje gali sumažėti (žr. 4.4 skyrių). Todėl rekomenduojama būti atsargiems. Tačiau stebimos sąveikos mechanizmas šiuo metu nežinomas. Yra klinikinės patirties, kai Glivec skiriamas kartu su chemoterapija pacientams, sergantiems Ph + ALL (žr. 5.1 skyrių), tačiau vaistų sąveika tarp imatinibo ir chemoterapijos schemų nėra visiškai apibūdinta. Gali padidėti nepageidaujamų imatinibo reiškinių, tokių kaip toksinis poveikis kepenims, kaulų čiulpų slopinimas ar kiti, ir buvo pranešta, kad kartu vartojant L-asparaginazę, gali padidėti toksinis poveikis kepenims (žr. 4.8 skyrių). Todėl Glivec kartu vartojant reikia imtis ypatingų atsargumo priemonių. Vaisingo amžiaus moterys Vaisingoms moterims reikia patarti, kad gydymo metu reikia naudoti veiksmingą kontracepciją. Nėštumas Duomenų apie imatinibo vartojimą nėščioms moterims yra nedaug. Tačiau tyrimai su gyvūnais parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių), o galimas pavojus vaisiui nežinomas. Glivec nėštumo metu vartoti negalima. Nebent tai yra absoliučiai būtina. nėštumą, informuokite pacientą apie galimą pavojų vaisiui. Maitinimo laikas Informacija apie imatinibo pasiskirstymą motinos piene yra ribota. Dviejų slaugančių moterų vertinimai parodė, kad imatinibas ir jo aktyvus metabolitas gali patekti į motinos pieną. Nustatytas vieno paciento pieno ir plazmos santykis - 0,5 imatinibo ir 0,9 metabolito, o tai rodo didesnį metabolito pasiskirstymą piene. Atsižvelgiant į bendrą imatinibo ir metabolito koncentraciją bei didžiausią kūdikių paros pieno suvartojimą, atrodo, kad bendra ekspozicija yra maža (maždaug 10% terapinės dozės). Tačiau kadangi mažos dozės poveikis kūdikiams yra nežinoma, imatinibą vartojančios moterys neturėtų žindyti. Vaisingumas Ikiklinikinių tyrimų metu žiurkių patinų ir patelių vaisingumas nepakito (žr. 5.3 skyrių). Tyrimų su Glivec gydomais pacientais neatlikta, kad būtų galima įvertinti jo poveikį vaisingumui ir spermatogenezei.Ligoniai, susirūpinę dėl savo vaisingumo gydymo Glivec metu, turėtų pasitarti su gydytoju. Pacientus reikia įspėti, kad gydymo imatinibu metu gali pasireikšti nepageidaujamas poveikis, pvz., Galvos svaigimas, neryškus matymas ar mieguistumas. Todėl rekomenduojama vairuoti transporto priemones ir valdyti mechanizmus atsargiai. Pacientams, sergantiems pažengusiu vėžiu, gali būti daug neaiškių klinikinių būklių, dėl kurių sunku įvertinti nepageidaujamų reakcijų priežastis, atsižvelgiant į įvairius simptomus, susijusius su pagrindine liga, jos progresavimą ir kartu vartojamą daugybę vaistų. LML klinikinių tyrimų metu vaisto nutraukimas dėl su vaistais susijusių nepageidaujamų reakcijų buvo pastebėtas 2,4% naujai diagnozuotų pacientų, 4% pacientų, sergančių pažengusia lėtine faze po nesėkmingo gydymo interferonu, 4% pacientų, sergančių pažengusia lėtine faze. pagreitėjusioje fazėje, kai gydymas interferonu buvo nutrauktas, ir 5% pacientų, sergančių blastine krize, po gydymo interferonu nesėkmės. GIST tyrimuose vaisto vartojimas buvo nutrauktas 4% pacientų dėl su vaistais susijusių nepageidaujamų reakcijų. Nepageidaujamos reakcijos buvo panašios pagal visas indikacijas, išskyrus dvi išimtis. LML sergantiems pacientams buvo pastebėtas didesnis kaulų čiulpų slopinimas nei GIST pacientams, o tai greičiausiai dėl pagrindinės ligos. Tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems nebuvo pašalintas ir (arba) metastazavęs GIST, 7 pacientams (5%) pasireiškė CTC 3/4 laipsnio GI kraujavimas (3 pacientai), kraujavimas iš naviko (3 pacientai) arba abu (1 pacientas). Kraujavimo iš virškinimo trakto priežastis galėjo būti GI navikų vieta (žr. 4.4 skyrių). Kraujavimas iš virškinimo trakto ir kraujavimas iš naviko gali būti sunkus ir kartais mirtinas. Dažniausios (≥ 10%) su vaistais susijusios nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta abiejų sutrikimų atvejais, buvo lengvas pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas, nuovargis, mialgija, raumenų mėšlungis ir bėrimas. Visuose tyrimuose dažniausiai nustatyta paviršinė edema, visų pirma apibūdinama kaip periorbitalinė ar apatinių galūnių edema. Tačiau šios edemos retai būdavo sunkios ir jas galima gydyti diuretikais, kitomis pagalbinėmis priemonėmis arba sumažinus Glivec dozę. Kai pacientams, sergantiems Ph + ALL, imatinibas buvo derinamas su didele chemoterapijos doze, buvo pastebėtas laikinas toksinis poveikis kepenims, padidėjęs transaminazių kiekis ir hiperbilirubinemija. Atsižvelgiant į ribotą saugumo informaciją, nepageidaujami reiškiniai, apie kuriuos iki šiol pranešta vaikams, atitinka saugumo profilį, nustatytą suaugusiems Ph + ALL pacientams. Saugos informacija vaikams, sergantiems Ph + ALL, yra labai ribota, tačiau naujų saugumo problemų nenustatyta. Įvairios nepageidaujamos reakcijos, tokios kaip pleuros išsiskyrimas, ascitas, plaučių edema ir greitas svorio padidėjimas su paviršine edema arba be jos, gali būti bendrai apibūdinamos kaip „skysčių susilaikymas“. Šios reakcijos paprastai gali būti valdomos laikinai atsisakant Glivec ir diuretikų bei kitų tinkamų palaikomųjų terapinių priemonių. Tačiau kai kurios iš šių reakcijų gali būti sunkios arba pavojingos gyvybei, o keli sprogimo krize sergantys pacientai mirė, susidarę sudėtingą klinikinį vaizdą apie pleuros ertmę, stazinį širdies nepakankamumą ir inkstų nepakankamumą. Klinikinių tyrimų, atliktų su vaikais, metu neatsirado jokio ypatingo saugumo aspekto. Nepageidaujamos reakcijos Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta daugiau nei vienu pavieniu atveju, išvardytos žemiau pagal organų sistemų klases ir dažnį. Dažnio kategorijos apibrėžiamos taip: labai dažni (≥1 / 10), dažni (≥1 / 100, Kiekvienoje dažnio klasėje nepageidaujami reiškiniai išvardyti pagal dažnumo eilutę, dažniausiai pasireiškiantys pirmiausia. 1 lentelėje nurodytos nepageidaujamos reakcijos ir jų dažnis yra pagrįsti pagrindiniais pagrindiniais tyrimais. 1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos klinikinių tyrimų metu 1 Pneumonija dažniausiai pasireiškė pacientams, sergantiems pažengusia LML ir pacientams, sergantiems GIST. 2 Galvos skausmas dažniau pasireiškė GIST sergantiems pacientams. 3 Remiantis paciento metais, širdies reiškiniai, įskaitant stazinį širdies nepakankamumą, buvo pastebėti dažniau pacientams, sergantiems pažengusia LML, nei pacientams, sergantiems lėtine LML. 4 Paraudimas dažniau pasireiškė GIST sergantiems pacientams, o kraujavimas (hematoma, kraujavimas) buvo dažnesnis GIST ir pažengusiems LML (AP-LML ir LMLBC) pacientams. 5 Pleuros efuzija dažniau pasireiškė pacientams, sergantiems GIST ir pažengusia LML (CML-AP ir CML-BC), nei pacientams, sergantiems lėtine LML. 6 + 7 Dažniausiai pilvo skausmas ir kraujavimas iš virškinimo trakto buvo pastebėti pacientams, sergantiems GIST. Buvo pranešta apie kai kuriuos mirtinus kepenų nepakankamumo ir kepenų nekrozės atvejus. Skeleto ir raumenų skausmas ir su juo susiję reiškiniai dažniau buvo stebimi LML sergantiems pacientams nei GIST sergantiems pacientams. Toliau išvardytos reakcijos dažniausiai buvo gautos po Glivec patekimo į rinką. Tai spontaniški pranešimai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai, apie kuriuos pranešta vykstančiuose tyrimuose, išplėstinės prieigos programose, klinikinės farmakologijos tyrimuose ir nepatvirtintų indikacijų tiriamuosiuose tyrimuose. nežinomo dydžio, ne visada įmanoma patikimai įvertinti jų dažnumą arba nustatyti priežastinį ryšį su imatinibo ekspozicija. 2 lentelė Nepageidaujamos reakcijos iš pranešimų apie pateikimą į rinką 1 Buvo pranešta apie mirtinus atvejus pacientams, sergantiems pažengusia liga, sunkiomis infekcijomis, sunkia neutropenija ir kitomis sunkiomis ligomis. Laboratorinių tyrimų anomalijos: Hematologija LML sergantiems pacientams citopenijos, ypač neutropenija ir trombocitopenija, buvo dažni visuose tyrimuose, nurodant didesnį dažnį vartojant dideles ≥ 750 mg dozes (I fazės tyrimas). Tačiau nustatyta, kad citopenijos pasireiškimas taip pat aiškiai priklauso nuo ligos stadija, neutropenijos dažnis (ANC) Naujai diagnozuota lėtinė LML fazė, neutropenija (ANC) Tačiau retais atvejais gydymas gali būti sustabdytas visam laikui. Vaikams, sergantiems LML, dažniausiai nustatytas toksinis poveikis buvo 3 ar 4 laipsnio citopenijos, įskaitant neutropeniją, trombocitopeniją ir anemiją. Paprastai jie pasireiškė per pirmuosius gydymo mėnesius. Tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems buvo neišgydomas ir (arba) metastazavęs GIST, atveju 3 ir 4 laipsnio anemija buvo nustatyta atitinkamai 5,4% ir 0,7% pacientų, kurie bent kai kuriems iš šių pacientų galėjo būti susiję su kraujavimu iš virškinimo trakto ar naviko. 3 ir 4 laipsnio neutropenija buvo stebėta atitinkamai 7,5% ir 2,7% pacientų, o 3 laipsnio trombocitopenija - 0,7% pacientų. Nė vienam pacientui nepasireiškė 4 laipsnio trombocitopenija. Leukocitų (leukocitų) ir neutrofilų skaičius dažniausiai pasireiškė per pirmąsias šešias gydymo savaites. gydymo, o po to vertės išlieka gana stabilios. Biochemija LML sergantiems pacientams buvo pastebėtas sunkus 3 ar 4 laipsnio transaminazių (alanino aminotransferazės) ir 4,8% 3 ar 4 laipsnio aspartato aminotransferazės (AST) padidėjimas. Buvo citolitinio ir cholestazinio hepatito ir kepenų nepakankamumo atvejų; kai kurių iš jų rezultatas buvo mirtinas, įskaitant vieną pacientą, kuris buvo gydomas didelėmis paracetamolio dozėmis. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, atsiradusias po vaistinio preparato registravimo, nes tai leidžia nuolat stebėti vaisto naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistų prašoma pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas per nacionalinę pranešimo sistemą. Patirtis vartojant didesnes nei rekomenduojama terapines dozes yra ribota. Pavieniai Glivec perdozavimo atvejai buvo aprašyti spontaniškai ir literatūroje. Perdozavimo atveju pacientą reikia stebėti ir jam skirti tinkamą simptominį gydymą. atvejų buvo „patobulinta“ arba „pataisyta“. Buvo pranešta apie toliau nurodytus reiškinius skirtingais dozių intervalais: Suaugusiųjų populiacija 1200-1600 mg (gydymo trukmė svyruoja nuo 1 iki 10 dienų): pykinimas, vėmimas, viduriavimas, bėrimas, eritema, edema, patinimas, nuovargis, raumenų spazmai, trombocitopenija, pancitopenija, pilvo skausmas, galvos skausmas, sumažėjęs apetitas. 1800-3200 mg (iki 3200 mg per parą 6 dienas): silpnumas, mialgija, padidėjęs kreatinino fosfokinazės kiekis, padidėjęs bilirubino kiekis, virškinimo trakto skausmas. 6400 mg (vienkartinė dozė): Literatūroje aprašytas atvejis, kai pacientas skundžiasi pykinimu, vėmimu, pilvo skausmu, karščiavimu, veido patinimu, sumažėjusiu neutrofilų skaičiumi, padidėjusiu transaminazių kiekiu. 8-10 g (vienkartinė dozė): buvo pranešta apie vėmimą ir virškinimo trakto skausmą. Vaikų populiacija Vienam 3 metų vaikui, vartojusiam vieną 400 mg dozę, pasireiškė vėmimas, viduriavimas ir anoreksija, o kitam 3 metų vaikui, vartojusiam vieną 980 mg dozę, sumažėjo baltųjų kraujo kūnelių skaičius ir viduriavimas. Perdozavimo atveju pacientą reikia stebėti ir jam skirti tinkamą palaikomąjį gydymą. Farmakoterapinė grupė - baltymų tirozinkinazės inhibitorius, ATC kodas - L01XE01 Veiksmo mechanizmas Imatinibas yra maža baltymų tirozinkinazės inhibitoriaus molekulė, stipriai slopinanti Bcr-Abl tirozinkinazės, taip pat kelių tirozinkinazės receptorių aktyvumą: rinkinys, kamieninių ląstelių faktoriaus (SCF) receptorius, užkoduotas proto onkogeno c-Kit , diskoidino domeno receptorius (DDR1 ir DDR2), kolonijas stimuliuojančio faktoriaus receptorius (CSF-1R) ir trombocitų augimo faktoriaus alfa ir beta receptorius (PDGFR-alfa ir PDGFR-beta). Imatinibas taip pat gali slopinti ląstelių įvykius, kuriuos sukelia šių kinazės receptorių aktyvavimas. Farmakodinaminis poveikis Imatinibas yra baltymų tirozinkinazės inhibitorius, stipriai slopinantis Bcr-Abl tirozinkinazę. in vitro, ląstelių lygiu e in vivo. Junginys selektyviai slopina proliferaciją ir sukelia apoptozę Bcr-Abl teigiamose ląstelių linijose ir šviežiose leukemijos ląstelėse iš Filadelfijos chromosomų teigiamos LML ir ūminės limfoblastinės leukemijos (ALL) pacientų. In vivo junginys pasižymi priešvėžiniu aktyvumu kaip vienas agentas gyvūnų modeliuose su Bcr-Abl teigiamomis naviko ląstelėmis. Imatinibas taip pat yra tirozinkinazės receptorių inhibitorius, skirtas trombocitų augimo faktoriui (PDGF), PDGF-R ir kamieninių ląstelių faktoriui (SCF), c-Kit, ir slopina PDGF ir SCF tarpininkaujamus ląstelių įvykius. In vitro, imatinibas slopina proliferaciją ir sukelia apoptozę virškinimo trakto stromos naviko (GIST) ląstelėse, kurios išreiškia aktyvią mutaciją rinkinys. MDS / MPD, HES / CLE ir DFSP patogenezėje dalyvavo konstitucinis PDGF receptoriaus arba Abl baltymo tirozinkinazės aktyvavimas dėl skirtingų partnerių baltymų suliejimo arba konstitucinės PDGF gamybos. Imatinibas slopina signalizaciją ir skatina ląstelių proliferaciją. pagal PDGFR reguliavimo panaikinimą ir Abl kinazės aktyvumą. Klinikiniai lėtinės mieloidinės leukemijos tyrimai Glivec veiksmingumas grindžiamas bendromis hematologinio ir citogenetinio atsako vertėmis ir ligos išgyvenimu be progresavimo. Išskyrus naujai diagnozuotą lėtinės fazės LML, nėra kontroliuojamų klinikinių tyrimų, įrodančių klinikinę naudą, kuri turėtų būti skirta pagerinti su liga susiję simptomai arba padidėjęs išgyvenamumas. Atlikti trys dideli, atviri, nekontroliuojami, II fazės tarptautiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo Filadelfijos chromosomų teigiamos (Ph +) LML sergantys pacientai, sergantys pažengusia, pagreitėjusia ar blastine krizės liga. kitos Ph + leukemijos arba sergantys lėtine liga fazės LML, tačiau kuriems nebuvo naudingas ankstesnis gydymas interferonu alfa (IFN) .Didelis, atsitiktinių imčių, atviras, III fazės tarptautinis tyrimas buvo atliktas su naujai diagnozuota Ph + LML sergančiais pacientais. Be to, vaikai buvo gydomi dviejuose I ir 1 II fazės tyrimuose. Visų klinikinių tyrimų metu 38–40% pacientų buvo ≥ 60 metų ir 10–12% pacientų buvo ≥ 70 metų. Lėtinė fazė, nauja diagnozė: Šiame III fazės tyrime su suaugusiais pacientais buvo lyginamas gydymas vien Glivec ir alfa interferono (IFN) bei citarabino (Ara-C) deriniu. Pacientai, kurie neatsakė (per 6 mėnesius nebuvo visiško hematologinio atsako (REC), baltųjų kraujo ląstelių skaičiaus padidėjimas (WBC), didelio citogenetinio atsako (MCR) per 24 mėnesius)), kuriems pasireiškė atsako praradimas ( REC ir MCR) arba sunkus gydymo netoleravimas, buvo leista pereiti prie alternatyvaus gydymo. Glivec grupėje pacientai buvo gydomi 400 mg paros dozėmis. IFN grupėje pacientai buvo švirkščiami po oda 5 mln. TV / m2 per parą IFN dozėmis kartu su Ara-C 20 mg / m2 per parą 10 dienų per mėnesį. Iš viso atsitiktinės atrankos būdu buvo atrinkti 1106 pacientai, po 553 į kiekvieną ranką. Abiejų grupių pradinės charakteristikos buvo panašios. Vidutinis amžius buvo 51 metai (nuo 18 iki 70 metų), 21,9% ≥ 60 metų pacientų. 59% buvo vyrai ir 41% moterys; 89,9% buvo baltaodžiai ir 4,7% juodi. Praėjus septyneriems metams po paskutinio paciento įtraukimo, vidutinė pirmosios eilės gydymo trukmė Glivec ir IFN grupėje buvo atitinkamai 82 ir 8 mėnesiai. Antrosios eilės gydymo Glivec trukmės mediana buvo 64 mėnesiai.Apskritai pacientams, kurie pirmą kartą gydėsi Glivec, vidutinė paros dozė buvo 406 ± 76 mg. Pagrindinė tyrimo veiksmingumo baigtis yra išgyvenimas be progresavimo. Progresavimas buvo apibrėžiamas kaip vienas iš šių: progresavimas į pagreitintą fazę arba sprogimo krizę, mirtis, visiško hematologinio atsako (REC) praradimas arba didelis citogenetinis atsakas (MCR) arba pacientams, kuriems nepasireiškia REC, padidėja baltųjų kraujo kūnelių skaičius, nepaisant tinkamo gydymo. ir išgyvenamumas Rezultatai pateikti 3 lentelėje. 3 lentelė. Atsakymas į naujai diagnozuotą LML tyrimą (84 mėnesių duomenys) * p ** Molekulinio atsako dažnis yra pagrįstas turimais mėginiais Hematologinio atsako kriterijai (visi atsakymai turi būti patvirtinti praėjus mažiausiai 4 savaitėms): WBC Citogenetinio atsako kriterijai: pilnas (0%Ph + metafazių), dalinis (1–35%), nedidelis (36–65%) arba minimalus (66–95%). Pagrindinis atsakas (0–35%) apima tiek pilną, tiek dalinį atsaką. Pagrindiniai molekulinio atsako kriterijai: periferiniame kraujyje ≥ 3 log sumažėjimas Bcr-Abl nuorašo (išmatuotas kiekybine atvirkštinės transkriptazės RT-PCR), palyginti su standartine pradine verte. Visiško hematologinio atsako, pagrindinio citogenetinio atsako ir visiško citogenetinio atsako dažnis gydant pirmąją liniją buvo apskaičiuotas pagal Kaplano-Meierio metodą, pagal kurį paskutinio įvertinimo dieną neatsakymai buvo sutrumpinti. Taikant šį metodą, kaupiamasis atsakas rodikliai, apskaičiuoti pirmosios eilės gydymui Glivec, buvo geresni nuo 12 mėnesių iki 84 gydymo mėnesių: CHR atitinkamai nuo 96,4% iki 98,4% ir CCyR nuo 69, atitinkamai, nuo 5% iki 87,2%. Po 7 metų stebėjimo Glivec grupėje buvo 93 (16,8%) progresavimo įvykiai: 37 (6,7%) pagreitintos fazės progresavimo / sprogimo krizė, 31 (5,6%) MCyR praradimas, 15 (2,7%) CHR praradimas arba padidėjęs baltųjų kraujo kūnelių skaičius ir 10 su LML nesusijusios mirties atvejų (1,8%). Gydant IFN + Ara-C buvo 165 įvykiai (29,8%), iš kurių 130 pasireiškė gydant pirmą eilę IFN + „Ara-C“. Apskaičiuota, kad 84 mėnesių pacientai be progresavimo į pagreitintos fazės ar sprogimo krizę buvo žymiai didesni Glivec grupėje nei IFN grupėje (92,5%, palyginti su 85,1%, p Glivec ir IFN + Ara-C grupėse mirė atitinkamai 71 (12,8%) ir 85 (15,4%) žmonės. Apskaičiuotas bendras išgyvenamumas po 84 mėnesių yra 86,4% Glivec atsitiktinės atrankos grupėje ir 83,3% IFN + Ara-C grupėje (log-rank testas p = 0,073). „Laiko iki įvykio“ pabaigos taškui didelę įtaką daro „didelis IFN + Ara-C grupės ir Glivec grupės kryžminimo procentas. Gydymo Glivec poveikis naujai diagnozuotos lėtinės fazės LML išgyvenimui buvo toliau vertinamas pagal "retrospektyvinė aukščiau pateiktų Glivec duomenų ir pirminių duomenų iš kito III fazės tyrimo, naudojant IFN + Ara-C (n = 325) ir identiško dozavimo režimo, analizė. Šioje retrospektyvinėje Glivec analizėje buvo parodytas pranašumas prieš IFN + Ara -C bendro išgyvenamumo požiūriu (p Citogenetinio ir molekulinio atsako laipsnis akivaizdžiai paveikė ilgalaikius Glivec vartojusių pacientų rezultatus. Nors apytikriai 96% (93%) pacientų, sergančių CCyR (PCyR), 12 mėnesių nebuvo progresavę iki pagreitintos fazės / sprogimo krizės 84 mėnesių, tik 81% pacientų, kuriems 12 mėnesių nebuvo MCyR, LML progresavimas nebuvo pažengusi stadija, 84 mėnesiai (pasaulinis p Šiame tyrime leidžiama didinti dozę nuo 400 mg per parą iki 600 mg per parą, vėliau - nuo 600 mg per parą iki 800 mg per parą. Po 42 mėnesių stebėjimo 11 pacientų patyrė patvirtintą (per 4 savaites) citogenetinio atsako praradimą. Iš šių 11 pacientų 4 pacientams dozė buvo padidinta iki 800 mg per parą, 2 iš jų atsigavus citogenetiniam atsakui (1 dalinis ir 1 visiškas, pastarasis taip pat pasiekė molekulinį atsaką), o iš 7 pacientų, kuriems jie dozė nebuvo padidinta, tik vienas atgavo visą citogenetinį atsaką. Kai kurių nepageidaujamų reakcijų dažnis buvo didesnis 40 pacientų, kuriems paros dozė buvo padidinta iki 800 mg, palyginti su pacientų populiacija prieš didinant dozę (n = 551). Dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo kraujavimas iš virškinimo trakto, konjunktyvitas ir padidėjęs transaminazių ar bilirubino. Buvo pranešta apie kitas nepageidaujamas reakcijas, kurios buvo tokios pat ar retesnės. Lėtinė fazė, gydymo interferonu nesėkmė: 532 suaugę pacientai buvo gydomi pradine 400 mg doze. Pacientai buvo suskirstyti į tris pagrindines kategorijas: hematologinis nepakankamumas (29%), citogenetinis nepakankamumas (35%) arba interferono netoleravimas (36%). Anksčiau pacientai buvo gydomi vidutiniškai 14 mėnesių IFN, skiriant ≥ 25 x 106 TV per savaitę. ir visi buvo lėtinėje pažengusioje fazėje, vidutiniškai 32 mėnesiai nuo diagnozės nustatymo. Pagrindinis tyrimo veiksmingumo kintamasis buvo didelio citogenetinio atsako dažnis (visiškas ir dalinis atsakas, Ph + metafazės kauluose nuo 0 iki 35% čiulpai). Šiame tyrime 65% pacientų pasiekė pagrindinį citogenetinį atsaką, kuris buvo baigtas 53% pacientų (patvirtinta 43%) (4 lentelė). Visiškas hematologinis atsakas buvo pasiektas 95% pacientų. Pagreitinta fazėĮ tyrimą buvo įtraukti 235 suaugę pacientai, sergantys pagreitintos fazės liga. Pirmieji 77 pacientai pradėjo gydyti 400 mg doze, vėliau protokolas buvo pakoreguotas, kad būtų galima skirti didesnes dozes, o likusieji 158 pacientai pradėjo gydymą 600 mg doze. Pagrindinis veiksmingumo kintamasis buvo hematologinio atsako dažnis, nurodytas kaip visiškas hematologinis atsakas, leukemijos požymių nėra (t. Y. Blastų pašalinimas iš čiulpų ir kraujo, bet be visiško periferinio kraujo atsigavimo, kaip ir visiško atsako atveju). Arba grįžimas prie lėtinės LML fazės . Patvirtintas hematologinis atsakas buvo pasiektas 71,5% pacientų (4 lentelė). Svarbu tai, kad atitinkamas citogenetinis atsakas taip pat buvo pasiektas 27,7% pacientų, kuris buvo baigtas 20,4% pacientų (patvirtinta 16%). Pacientams, gydytiems 600 mg doze, dabartinis vidutinis išgyvenamumas be progresavimo ir bendras išgyvenamumas buvo atitinkamai 22,9 ir 42,5 mėnesio. Mieloidinio sprogimo krizė: Buvo įtraukti 260 pacientų, sergančių mieloidinio sprogimo krize. 95 (37%) anksčiau buvo paskirta chemoterapija pagreitintos fazės ligai ar sprogimo krizei gydyti ("iš anksto gydyti pacientai"), o 165 (63%) nebuvo gydomi ("negydyti pacientai"). Pirmieji 37 pacientai pradėjo gydymą 400 mg, vėliau protokolas buvo pakoreguotas, kad būtų galima vartoti didesnes dozes, o likusieji 223 pacientai pradėjo gydymą 600 mg. Pagrindinis veiksmingumo kintamasis buvo hematologinio atsako dažnis, nurodytas kaip visiškas hematologinis atsakas, leukemijos požymių nebuvimas arba grįžimas prie lėtinės fazės LML, naudojant tuos pačius kriterijus kaip ir pagreitintos fazės tyrime. Šiame tyrime 31% pacientų pasiekė hematologinį atsaką (36% anksčiau negydytų pacientų ir 22% anksčiau gydytų pacientų). Todėl 600 mg (33%) gydytų pacientų atsakas buvo didesnis nei 400 mg (16%, p = 0,0220). Anksčiau negydytų ir gydytų pacientų vidutinis išgyvenamumas buvo atitinkamai 7,7 ir 4,7 mėnesio. Limfoidinio sprogimo krizė: I fazės tyrimuose dalyvavo nedaug pacientų (n = 10). Hematologinio atsako vertė buvo 70%, trukmė 2-3 mėnesiai. 4 lentelė. Atsakymas į suaugusiųjų LML tyrimus Vaikai: Iš viso 26 amžiaus vaikai Pacientai buvo gydomi 260 mg / m2 per parą (n = 5), 340 mg / m2 per parą (n = 9), 440 mg / m2 per parą (n = 7) ir 570 mg / m2 per parą Glivec dozėmis. mirti (n = 5). Tarp 9 pacientų, sergančių lėtine LML faze, kuriems buvo gauti citogenetiniai duomenys, 4 (44%) ir 3 (33%) atitinkamai pasiekė visišką ir dalinį citogenetinį atsaką, o citogenetinis atsakas (MCR) buvo didesnis nei 77%. Iš viso 51 pediatrinis pacientas, kuriems buvo naujai diagnozuota, negydyta lėtinės fazės LML, buvo įtrauktas į atvirą vienos rankos daugiacentrį II fazės tyrimą. Pacientai buvo gydomi Glivec 340 mg / m2 per parą, be pertraukų, nesant dozę ribojančio toksiškumo. Vaikams, kuriems buvo naujai diagnozuota LML, gydymas Glivec sukėlė greitą atsaką ir visišką hematologinį atsaką (REC) - 78% po 8 gydymo savaičių. Didelis REC dažnis buvo susijęs su 65% visiško citogenetinio atsako (CCyR) išsivystymu, panašiu į suaugusiųjų rezultatus. Be to, 16% atvejų buvo pastebėtas dalinis citogenetinis atsakas (PCyR). didesnis (MCyR) nei 81%. Daugumai pacientų, kuriems pasireiškė visiškas citogenetinis atsakas (CCyR), CCyR pasireiškė nuo 3 iki 10 mėnesio, o vidutinis atsako laikas, remiantis Kaplano-Meierio vertinimu, buvo 5,6 mėnesio. Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Glivec tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais rezultatus, susijusius su Filadelfijos chromosoma teigiama lėtine mieloidine leukemija (bcr-abl translokacija) (informacijos apie vartojimą vaikams žr. 4.2 skyriuje). Klinikiniai Ph + ALL tyrimai Naujai diagnozuotas Ph + ALL: Kontroliuojamame imatinibo ir indukcinės chemoterapijos tyrime (ADE10), kuriame dalyvavo 55 naujai diagnozuoti 55 metų ir vyresni pacientai, imatinibas, vartojamas kaip vienas vaistas, sukėlė žymiai didesnį visiško hematologinio atsako dažnį nei chemoterapija (96,3% ir 50%; p = Kai gelbėjimo terapija imatinibu buvo skiriama pacientams, kurie nereaguoja arba nepakankamai reaguoja į chemoterapiją, buvo pastebėta, kad 9 pacientai (81,8%) iš 11 pasiekė visišką hematologinį atsaką. Šis klinikinis poveikis buvo susijęs su didesniu bcr abl transkripto pacientams, gydytiems imatinibu, nei pacientams, gydytiems chemoterapija po 2 gydymo savaičių (p = 0,02). Visi pacientai buvo gydomi imatinibu ir konsolidacine chemoterapija (žr. 5 lentelę) po indukcijos fazės ir bcr-abl nuorašo lygiai per savaitę 8 buvo identiški abiem rankom. Kaip buvo numatyta tyrimo plane, remisijos trukmės, išgyvenimo be ligos ar bendro išgyvenamumo skirtumų nepastebėta, nors pacientai, kuriems buvo visiškas molekulinis atsakas ir kurie turėjo minimalią likutinę ligą, turėjo geresnius rezultatus abiejų trukmių atžvilgiu. p = 0,01) ir išgyvenamumas be ligų (p = 0,02). Keturių nekontroliuojamų klinikinių tyrimų (AAU02, ADE04, AJP01 ir AUS01) rezultatai, pastebėti 211 naujai diagnozuoto Ph + ALL paciento populiacijoje, atitinka aukščiau aprašytus rezultatus. Imatinibas kartu su indukcine chemoterapija (žr. 5 lentelę) pasiekė visišką hematologinio atsako rodiklį - 93% (147 iš 158 vertinamų pacientų), o citogenetinio atsako dažnis buvo didesnis nei 90% (19 iš 21 vertintinų pacientų). buvo 48% (49 iš 102 vertintinų pacientų). Dviejuose tyrimuose (AJP01 ir AUS01) išgyvenamumas be ligos (DFS) ir bendras išgyvenimas (OS) nuolat viršijo 1 metus ir buvo pranašesnis už ankstesnę kontrolę (p DFS). 5 lentelė Chemoterapijos schemos, naudojamos kartu su Glivec VaikamsIš viso 93 pediatriniai, paaugliai ir jauni suaugę pacientai, sergantys Ph + ALL (nuo 1 iki 22 metų amžiaus), buvo įtraukti į III fazės I2301 daugiacentrį, atvirą, neatsitiktinių imčių nuoseklųjį kohortos tyrimą ir buvo gydomi Glivec ( 340 mg / m2 per parą) kartu su intensyvia chemoterapija po indukcinės terapijos. Glivec buvo skiriamas su pertraukomis 1-5 grupėse, ilgėjant ir anksčiau pradedant Glivec iš kohortos į kohortą; 1 grupė gavo mažiausią Glivec dozės intensyvumą, o 5 grupė - didžiausią dozę (ilgiausia gydymo dienomis Glivec, vartojamo nepertraukiamai kasdien per pirmuosius chemoterapijos kursus). Pacientams, priklausantiems 5 kohortai (n = 50), nuolatinė Glivec ekspozicija gydymo pradžioje kartu su chemoterapija pagerino 4 metų išgyvenamumą be įvykių (EFS), palyginti su ankstesne kontrole (n = 120), kurie buvo gavę standartinę chemoterapiją be Glivec (atitinkamai 69,6%, palyginti su 31,6%). Apskaičiuota 4 metų OS 5 grupėje buvo 83,6%, palyginti su 44,8% istorinėje kontrolėje. 20 iš 50 pacientų (40%) 5 grupėje gavo kraujodaros kamieninių ląstelių transplantaciją. 6 lentelė Chemoterapijos schemos, naudojamos kartu su Glivec I2301 tyrime G-CSF = granulocitų augimo faktorius, VP-16 = etopozidas, MTX = metotreksatas, IV = intraveninis, SC = poodinis, IT = intratekalinis, PO = geriamasis, IM = į raumenis, ARA-C = citarabinas, CPM = ciklofosfamidas, VCR = vinkristinas, DEX = deksametazonas, DAUN = daunorubicinas, 6-MP = 6-merkaptopurinas, E.Coli L-ASP = L-asparaginazė, PEG-ASP = pegiliuota asparaginazė, MESNA = natrio-2-merkaptoetano sulfonatas, iii = arba didesnis MTX lygis yra AIT07 tyrimas buvo II / III fazės daugiacentris atviras atsitiktinių imčių tyrimas, kuriame dalyvavo 128 pacientai (nuo 1 iki Ph + recidyvuojantis / atsparus VISI: Kai imatinibas buvo naudojamas kaip vienas vaistas pacientams, sergantiems recidyvuojančiu / atspariu Ph + ALL, 53 pacientų hematologinio atsako dažnis buvo 30% (9% visiško), o citogenetinio atsako dažnis - 23% didesnis. (Tiksliau, iš 411 pacientų 353 buvo gydomi „išplėstinės prieigos programos kontekste, kuriame nebuvo numatyta rinkti duomenis apie pirminį atsaką.) Visoje 411 pacientų, sergančių recidyvuojančia / atsparia Ph + ALL, populiacijoje vidutinis laikas iki progresavimo svyravo nuo 2,6 iki 3,1 mėnesio, o 401 vertintino paciento bendras išgyvenamumo mediana svyravo nuo 4,9 iki 9 mėnesių. Duomenys buvo panašūs, kai buvo pakartotinai analizuojami ir įtraukti tik 55 metų ar vyresni pacientai. Klinikiniai MDS / MPD tyrimai Patirtis vartojant Glivec vartojant šią indikaciją yra labai ribota ir pagrįsta hematologiniu bei citogenetinio atsako dažniu.Kontroliuojamų klinikinių tyrimų, įrodančių klinikinę naudą ar padidėjusį išgyvenamumą, nėra. Atliktas atviras daugiacentris II fazės klinikinis tyrimas (tyrimas B2225), siekiant įvertinti Glivec skirtingose pacientų grupėse, turinčiose rizikos grupių ligų, susijusių su Abl, Kit ar PDGFR baltymų tirozinkinazėmis. Į šį tyrimą buvo įtraukti 7 pacientai. MPD, kurie buvo gydomi Glivec 400 mg per parą. Trys pacientai turėjo visišką hematologinį atsaką (CHR), o vienas pacientas - dalinį hematologinį atsaką (PHR). Pirminės analizės metu trys iš keturių pacientų, kuriems buvo nustatytas PDGFR genų pertvarkymo, jie turėjo hematologinį atsaką (2 CHR ir 1 PHR). Šių pacientų amžius svyravo nuo 20 iki 72 metų. Be to, 13 publikacijų buvo pranešta apie dar 24 pacientus, sergančius MDS / MPD. 21 pacientas buvo gydomas 400 mg Glivec per parą, o kiti 3 pacientai - mažesnėmis dozėmis. buvo nustatyta vienuolika pacientų PDGFR genų pertvarkymo, 9 iš jų pasiekė CHR ir 1 PHR.Šių pacientų amžius buvo nuo 2 iki 79 metų. Neseniai paskelbtoje publikacijoje atnaujinta informacija apie 6 iš šių 11 pacientų atskleidė, kad visiems pacientams išliko citogenetinė remisija (32-38 mėnesių intervalas). Tas pats leidinys pranešė apie ilgalaikius stebėjimo duomenis iš 12 pacientų (įskaitant 5 pacientus iš tyrimo B2225), sergančių MDS / MPD su PDGFR genų pertvarkymu. Šie pacientai Glivec vartojo vidutiniškai 47 mėnesius (nuo 24 dienų iki 60 mėnesių). 6 iš šių pacientų stebėjimas dabar viršija 4 metus. Vienuolika pacientų greitai pasiekė CHR, dešimčiai pacientų visiškai išnyko citogenetiniai sutrikimai ir sumažėjo arba išnyko sintezės nuorašai, išmatuoti RT-PCR. Hematologinis ir citogenetinis atsakas išliko atitinkamai vidutiniškai 49 mėnesius (nuo 19 iki 60 metų) ir 47 mėnesius (nuo 16 iki 59 metų). Bendras išgyvenamumas yra 65 mėnesiai nuo diagnozės nustatymo (25-234 intervalai). Glivec vartojimas pacientams, kuriems nėra genetinės translokacijos, paprastai nepagerėja. Kontroliuojamų tyrimų su vaikais, sergančiais MDS / MPD, nėra. 4 publikacijose buvo pranešta apie penkis pacientus, sergančius MDS / MPD, susijusiais su PDGFR genų pertvarkymu. Šių pacientų amžius svyravo nuo 3 mėnesių iki 4 metų, o imatinibas buvo skiriamas 50 mg per parą arba nuo 92,5 iki 340 mg / m2 per parą. Visi pacientai pasiekė visišką hematologinį atsaką, citogenetinį atsaką ir (arba) arba klinikinis atsakas. Klinikiniai HES / CLE tyrimai Buvo atliktas atviras daugiacentris II fazės klinikinis tyrimas (tyrimas B2225), siekiant įvertinti Glivec skirtingose pacientų grupėse, sergančiose sunkia liga, susijusia su Abl, Kit ar PDGFR baltymų tirozino kinazėmis. Šiame tyrime 14 pacientų, sergančių HES / CEL, buvo gydomi paros Glivec dozės nuo 100 mg iki 1000 mg. Papildomi 162 pacientai, sergantys HES / LEL, apie kuriuos pranešta 35 atvejų ataskaitose ir paskelbtose atvejų serijose, vartojo Glivec paros dozėmis nuo 75 mg iki 800 mg. Tai buvo citogenetiniai sutrikimai, įvertinti 117 pacientų visų 176 pacientų populiacijos. 61 iš šių 117 pacientų buvo nustatyta sintezės kinazė FIP1L1 -PDGFRα. 3 kituose paskelbtuose dokumentuose dar keturiems pacientams, sergantiems HES, FIP1L1 sintezės kinazės -PDGFRα rezultatai buvo teigiami. Visi 65 pacientai, teigiami FIP1L1-PDGFRα sulietos kinazės CHR buvo išlaikytas ištisus mėnesius (pranešimo metu nuo 1+ iki 44+ mėnesių sutrumpintas intervalas). ir pranešta neseniai paskelbtame leidinyje, 21 iš šių 65 pacientų taip pat pasiekė visišką molekulinę remisiją, vidutiniškai stebint 28 mėnesius (13–67 mėnesių intervalas). Šių pacientų amžius svyravo nuo 25 iki 72. Be to, tyrėjai pranešė apie klinikinius simptomų pagerėjimo ir kitų funkcinių organų sutrikimų atvejus. Buvo pranešta apie širdies, nervų sistemos, odos / poodinio audinio, kvėpavimo / krūtinės ląstos / tarpuplaučio, raumenų ir kaulų / jungiamojo / kraujagyslių ir virškinimo trakto būklės pagerėjimą. Kontroliuojamų tyrimų su vaikais, sergančiais HES / LEL, nėra. 3 publikacijose buvo pranešta apie tris pacientus, sergančius HES ir CLE, susijusiais su PDGFR genų pertvarkymu. Šių pacientų amžius svyravo nuo 2 iki 16 metų, o imatinibas buvo skiriamas 300 mg / m2 per parą arba 200-400 mg per parą. Visi pacientai pasiekė hematologinį atsaką, visišką citogenetinį atsaką ir (arba) visiškas molekulinis atsakas. Neveikiančio ir (arba) metastazavusio GIST klinikiniai tyrimai Buvo atliktas tarptautinis, atsitiktinių imčių, nekontroliuojamas, II fazės, atviras tyrimas, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys nepašalinamais ar metastazavusiais piktybiniais virškinimo trakto stromos navikais (GIST).Šiame tyrime buvo įtraukti ir atsitiktinai atrinkti 147 pacientai, kurie per burną vartojo 400 mg arba 600 mg vieną kartą per parą iki 36 mėnesių. Šie pacientai buvo 18–83 metų amžiaus ir jiems buvo nustatyta patologinė neveikiančių ir (arba) metastazavusių piktybinių GIST diagnozė rinkinys. Imunohistocheminiai tyrimai su Kit antikūnu (A-4502, poliklonuoto triušio antiserumas, 1: 100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) buvo periodiškai atliekami pagal analizę naudojant avidino-biotino-peroksidazės komplekso metodą po antigeno atkūrimo. Pirminiai veiksmingumo įrodymai buvo pagrįsti objektyviomis atsako vertėmis. Navikai turėjo būti išmatuoti bent viename ligos taške, o atsako apibūdinimas buvo pagrįstas Pietvakarių onkologijos grupės (SWOG) kriterijais. Rezultatai pateikti 7 lentelėje. 7 lentelė. Geriausias naviko atsakas tyrime STIB2222 (GIST) Abiejų gydymo grupių atsako dažnis nesiskyrė. Nemaža dalis pacientų, kuriems liga stabilizavosi tarpinės analizės metu, pasiekė dalinį atsaką ilgesnį gydymą (stebėjimo mediana-31 mėn.). Laiko mediana iki atsako buvo 13 savaičių (95% PI 12–23). laikas iki gydymo nesėkmės gydomiems pacientams buvo 122 savaitės (95% PI 106–147), o bendroje tyrimo populiacijoje-84 savaitės (95% PI 71–109). Bendras išgyvenamumo mediana nepasiekta. po 36 mėnesių stebėjimo yra 68%. Dviejų klinikinių tyrimų metu (tyrimas B2222 ir tarpgrupinis tyrimas S0033) Glivec paros dozė buvo padidinta iki 800 mg pacientams, kuriems buvo pradėta mažinti 400 mg arba 600 mg paros dozė. Iš viso 103 pacientams paros dozė buvo padidinta iki 800 mg; Padidinus dozę 6 pacientai pasiekė dalinį atsaką ir 21 liga stabilizavosi, o bendra klinikinė nauda buvo 26%. Remiantis turimais saugumo duomenimis, neatrodo, kad Glivec saugumo pobūdis padidėtų per parą. Iki 800 mg pereinant prie mažesnės 400 mg arba 600 mg paros dozės. Klinikiniai GIST adjuvantinio gydymo tyrimai Adjuvantinis gydymas Glivec buvo įvertintas daugiacentriu, dvigubai aklu, ilgalaikiu, placebu kontroliuojamu III fazės tyrimu (Z9001), kuriame dalyvavo 773 pacientai. Šių pacientų amžius svyravo nuo 18 iki 91 metų. Į tyrimą įtraukti pacientai, atlikę imunohistocheminį tyrimą, histologiškai nustatė pirminį GIST su Kit baltymo ekspresija ir naviko skersmeniu, didesniu kaip 3 cm, ir visiškai pašalinus pirminį GIST. Per 14-70 dienų iki registracijos. Po pirminės GIST rezekcijos pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti į vieną iš dviejų gydymo grupių: Glivec 400 mg per parą arba placebą vienerius metus. Pagrindinis tyrimo veiksmingumo galutinis taškas buvo išgyvenimas be recidyvų (RFS), apibrėžtas kaip laikas nuo atsitiktinės atrankos datos iki atkryčio ar mirties dėl bet kokios priežasties dienos. Glivec reikšmingai pailgino RFS, 75% pacientų Glivec grupėje po 38 mėnesių atsinaujino nemokamai, o 20 mėnesių - placebo grupėje (atitinkamai 95% PI [30 - neįvertinama]; [14 - neįvertinama)]); (pavojaus santykis = 0,398 [0,259-0,610], p Pasikartojimo rizika pacientams po pirminės GIST rezekcijos buvo retrospektyviai įvertinta remiantis šiais prognostiniais veiksniais: naviko dydis, mitozinis indeksas, naviko vieta. Buvo gauti mitozinio indekso duomenys apie 556 iš 713 pacientų [ketinimas gydyti (ITT) populiacija]. Pogrupių analizės rezultatai pagal JAV nacionalinių sveikatos institutų (NIH) rizikos klasifikacijas ir Ginkluotųjų pajėgų patologijos institutą (AFIP) , parodyti 8 lentelėje. Nebuvo pastebėta jokios naudos mažos ir labai mažos rizikos grupėse. Bendra išgyvenamumo nauda nebuvo pastebėta. 8 lentelė ZS001 tyrimo RFS analizių santrauka pagal NIH ir AFIP rizikos klasifikacijas * visas stebėjimo laikotarpis; NS - neįvertinama Antrasis III fazės atviras daugiacentris tyrimas (SSG XVIII / AIO) palygino 12 mėnesių gydymą Glivec 400 mg per parą ir 36 gydymo mėnesius pacientams po chirurginės GIST rezekcijos ir vieną iš šių veiksnių: > 5 cm ir mitozinis skaičius> 5/50 didelės galios laukai (HPF); o naviko skersmuo> 10 cm ir bet koks mitozinis skaičius arba bet kokio dydžio navikas, kurio mitozinis skaičius> 10/50 HPF arba naviko plyšimas pilvaplėvės ertmėje. Iš viso 397 pacientai sutiko ir buvo atsitiktinai parinkti tyrime (199 pacientai 12 mėnesių grupėje ir 198 pacientai 36 mėnesių grupėje), amžiaus vidurkis buvo 61 metai (22–84 metų intervalas). stebėjimas buvo 54 mėnesiai (nuo atsitiktinės atrankos datos iki duomenų nutraukimo datos), iš viso 83 mėnesiai nuo pirmo atsitiktinės atrankos paciento iki pabaigos datos. Pagrindinė tyrimo baigtis buvo išgyvenimas be pasikartojimo (RFS), apibrėžtas kaip laikas nuo atsitiktinės atrankos datos iki atkryčio ar mirties dėl bet kokios priežasties dienos. Gydymas Glivec trisdešimt šešis mėnesius žymiai pailgino RFS, palyginti su gydymu Glivec 12 mėnesių (bendras rizikos santykis (HR) = 0,46 [0,32; 0,65], p Be to, gydymas Glivec trisdešimt šešis mėnesius žymiai pailgino bendrą išgyvenamumą (OS), palyginti su gydymu Glivec 12 mėnesių (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (9 lentelė). Ilgesnė gydymo trukmė (> 36 mėnesiai) gali atidėti tolesnių recidyvų atsiradimą, tačiau šių įrodymų poveikis bendram išgyvenamumui lieka nežinomas. Bendras mirčių skaičius buvo 25 12 mėnesių gydymo grupėje ir 12 36 mėnesių gydymo grupėje. Atliekant ITT analizę, t. Y. Įtraukiant visą tiriamąją populiaciją, gydymas 36 mėnesių imatinibu buvo pranašesnis už gydymą 12 mėnesių. Planuojamoje pogrupio analizėje pagal mutacijos tipą pacientams, turintiems su 11 egzonu susijusią mutaciją, 36 mėnesių gydymo RFS buvo 0,35 [95% PI: 0,22; 0,56]. Negalima daryti išvadų dėl kitų rečiau pasitaikančių mutacijų pogrupių dėl mažo stebimų įvykių skaičiaus. 9 lentelė Gydymas Glivec 12 mėnesių ir 36 mėnesius (tyrimas SSGXVIII / AIO) Kontroliuojamų tyrimų su vaikais, sergančiais C-Kit teigiamais GIST, nėra. Septyniolikoje pacientų buvo pranešta apie septyniolika pacientų, sergančių GIST (su Kit ir PDGFR mutacijomis arba be jų). Šių pacientų amžius svyravo nuo 8 iki 18 metų ir imatinibas buvo skiriamas tiek pagalbine, tiek metastazavusia forma, vartojant nuo 300 iki 800 mg paros dozę. Daugumai vaikų, gydytų GIST, trūko patvirtinamųjų duomenų apie c-kit ar PDGFR mutacijas, dėl kurių galėjo atsirasti prieštaringų klinikinių rezultatų. Klinikiniai DFSP tyrimai Atviras daugiacentris II fazės klinikinis tyrimas (tyrimas B2225), kuriame dalyvavo 12 pacientų, sergančių DFSP, gydomi 800 mg Glivec per parą.DFSP sergančių pacientų amžius svyravo nuo 23 iki 75 metų; DFSP buvo metastazavęs, lokaliai pasikartojo po pradinės chirurginės rezekcijos ir buvo laikomas neberesektuojamu pradėjus tyrimą. Iš 12 įtrauktų pacientų 9 buvo atsakas, vienas iš jų buvo išsamus, o 8 - daliniai. Trys iš dalinio atsako pacientų vėliau buvo išgydyti be operacijos. Vidutinė gydymo trukmė tyrime B2225 buvo 6,2 mėnesio, maksimali - 24,3 mėnesio. Buvo pranešta apie dar 6 pacientus, sergančius DFSP, gydytus Glivec, 5 paskelbtais klinikiniais atvejais, jų amžius svyravo nuo 18 mėnesių iki 49 metų. Suaugę pacientai, aprašyti paskelbtoje literatūroje, buvo gydomi 400 mg Glivec (4 atvejai) arba 800 mg per parą (1 atvejis). Penki pacientai turėjo atsaką, 3 iš jų buvo išsamūs, o 2 - daliniai. Terapijos trukmės mediana paskelbtoje literatūroje svyravo nuo 4 savaičių iki daugiau nei 20 mėnesių. Translokacija t (17:22) [(q22: q13)] arba jos genų produktas buvo beveik visuose Glivec gydomuose pacientuose. Kontroliuojamų tyrimų su DFSP sergančiais vaikais nėra. 3 publikacijose buvo pranešta apie penkis pacientus su DFSP ir PDGFR genų pertvarkymu. Šių pacientų amžius svyravo nuo naujagimio iki 14 metų, o imatinibas buvo skiriamas 50 mg per parą arba nuo 400 iki 520 mg / m2 per parą. Glivec farmakokinetika Glivec farmakokinetika buvo įvertinta vartojant 25–1 000 mg dozes. Plazmos farmakokinetikos profiliai buvo analizuojami 1 dieną ir 7 dieną arba 28 dieną, iki to laiko koncentracija plazmoje pasiekė pusiausvyrą. Absorbcija Vidutinis absoliutus biologinis prieinamumas kapsulėje yra 98%. Vartojant per burną, imatinibo AUC koncentracija plazmoje labai skiriasi tarp pacientų. Vartojant kartu su riebiu maistu, imatinibo absorbcijos greitis buvo minimaliai sumažėjęs (Cmax sumažėjo 11%, o Tmax pailgėjo 1,5 val.). šiek tiek sumažėjo AUC (7,4%), palyginti su nevalgius. Ankstesnės operacijos poveikis vaistų absorbcijai netirtas. Paskirstymas Esant kliniškai reikšmingoms imatinibo koncentracijoms, jungiasi su plazmos baltymais, remiantis eksperimentais in vitrobuvo maždaug 95%, daugiausia su albuminu ir alfa rūgšties glikoproteinais, minimaliai prisijungiant prie lipoproteinų. Biotransformacija Pagrindinis žmonių cirkuliuojantis metabolitas yra piperazino N-demetilintas darinys, kurio aktyvumas in vitro yra panašus į molekulę, iš kurios jis gaunamas. Nustatyta, kad šio metabolito AUC plazmoje yra tik 16% imatinibo AUC.N-desmetilmetabolito prisijungimas prie plazmos baltymų yra panašus į pirminio junginio. Imatinibas ir N-desmetilo metabolitas kartu sudarė apie 65% cirkuliuojančio radioaktyvumo (AUC (0-48h)). Likusią cirkuliuojančio radioaktyvumo dalį lėmė keletas nedidelių metabolitų. Rezultatai in vitro parodė, kad CYP3A4 buvo pagrindinis žmogaus P450 fermentas, katalizuojantis imatinibo biotransformaciją. Iš visos galimų vaistų grupės (paracetamolio, acikloviro, alopurinolio, amfotericino, citarabino, eritromicino, flukonazolo, hidroksiurėjos, norfloksacino, penicilino V), tik eritromicinas (IC50 50 mcM) ir flukonazolas (IC50 118 mcM) galėjo parodyti imatino metabolizmą. būti kliniškai reikšmingas. Imatinibas in vitro pasirodė esąs konkurencingas substratų, pažymėtų CYP2C9, CYP2D6 ir CYP3A4 / 5, inhibitorius. Ki vertės žmogaus kepenų mikrosomose buvo atitinkamai 27, 7,5 ir 7,9 μmol / l. Didžiausia imatinibo koncentracija plazmoje pacientams yra 2–4 μmol / l, todėl galimas kartu vartojamų vaistų CYP2D6 ir (arba) CYP3A4 / 5 metabolinis slopinimas. Imatinibas netrukdė 5-fluorouracilo biotransformacijai, tačiau slopino. paklitakselio metabolizmą dėl konkurencinio CYP2C8 slopinimo (Ki = 34,7 mcM). Ši Ki reikšmė yra daug didesnė nei tikėtasi imatinibo koncentracijos plazmoje pacientams, todėl sąveikos nesitikima vartojant kartu 5-fluorouracilą ar paklitakselį ir imatinibą. Eliminavimas Remiantis junginio (-ų) atsigavimu išgėrus 14C pažymėto imatinibo dozės, maždaug 81% dozės buvo surasta per 7 dienas su išmatomis (68% dozės) ir šlapimu (13% dozės). dozę sudarė nepakitęs imatinibas (5% šlapimo, 20% išmatų), likusi dalis - metabolitai. Farmakokinetika plazmoje Išgėrus sveikų savanorių, t½ buvo maždaug 18 valandų, o tai rodo, kad dozė yra tinkama kartą per parą. Vidutinis AUC padidėjimas padidinus dozę buvo tiesinis ir proporcingas dozei esant 25-1 000 mg imatinibo, išgėrus per burną, o kaupimasis buvo 1,5-2,5 karto didesnis nei pusiausvyrinė koncentracija, suvartojus vieną kartą per parą. Farmakokinetika pacientams, sergantiems GIST GIST sergantiems pacientams pusiausvyrinė ekspozicija buvo 1,5 karto didesnė nei nustatyta LML sergantiems pacientams, vartojantiems tą pačią dozę (400 mg per parą). Remiantis preliminaria populiacijos farmakokinetikos analize GIST sergantiems pacientams, buvo trys kintamieji (albuminas, leukocitai ir bilirubinas) kurie parodė statistiškai reikšmingą koreliaciją su imatinibo farmakokinetika.Sumažėjus albumino kiekiui, sumažėjo klirensas (CL / f); ir didesnis WBC lygis sumažino CL / f. Tačiau šios koreliacijos nėra pakankamai stiprios, kad būtų galima koreguoti dozę. Šioje pacientų populiacijoje kepenų metastazių buvimas gali sukelti kepenų nepakankamumą ir sutrikdyti medžiagų apykaitą. Populiacijos farmakokinetika LML sergančių pacientų populiacijos farmakokinetikos analizė atskleidė ribotą amžiaus poveikį pasiskirstymo tūriui (vyresniems nei 65 metų pacientams padidėjimas 12%). Šis skirtumas nėra laikomas kliniškai reikšmingu. Kūno svorio poveikis imatinibo klirensui yra toks, kad 50 kg sveriančiam pacientui numatomas vidutinis klirensas yra 8,5 l / h, o 100 kg sveriančiam pacientui klirensas padidės iki 11,8 l / h. Manoma, kad šių pokyčių nepakanka, kad būtų galima koreguoti dozę pagal kūno svorio kilogramus. Lytis neturi įtakos imatinibo kinetikai. Vaikų farmakokinetika I fazės ir II fazės tyrimuose, kaip ir suaugusiems pacientams, vaikams išgėrus, imatinibas greitai absorbuojamas. Vaikams skiriant 260 ir 340 mg / m Palyginus AUC (0–24) su 8 ir 1 paros dozėmis, kai buvo skiriama 340 mg / m2 per parą dozė, nustatyta, kad vaistas kaupiasi 1,7 karto daugiau nei kartojant vieną kartą. Remiantis bendros populiacijos farmakokinetikos analize vaikams, sergantiems hematologiniais sutrikimais (LML, Ph + ALL ar kitais hematologiniais sutrikimais, gydomais imatinibu), imatinibo klirensas didėja didėjant kūno paviršiaus plotui (BSA).) Ištaisius BSA poveikį, kiti demografiniai veiksniai, tokie kaip amžius, kūno svoris ir kūno masės indeksas, neparodė kliniškai reikšmingo poveikio imatinibo ekspozicijai. Analizė patvirtino, kad imatinibo ekspozicija vaikams, vartojantiems 260 mg / m2 vieną kartą per parą (ne daugiau kaip 400 mg vieną kartą per parą) arba 340 mg / m2 vieną kartą per parą (ne daugiau kaip 600 mg vieną kartą per parą), buvo panaši į suaugusių pacientų, vartojančių 400 mg imatinibo, ekspoziciją arba 600 mg vieną kartą per parą. Sutrikusi organų funkcija Imatinibas ir jo metabolitai reikšmingai neišsiskiria per inkstus. Pacientų, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, ekspozicija plazmoje yra didesnė nei pastebėta pacientams, kurių inkstų funkcija normali. Padidėjimas yra maždaug 1,5–2 kartus, atitinkantis 1,5 karto padidėjusį plazmos AGP, prie kurio stipriai jungiasi imatinibas. Tikėtina, kad imatinibo, kaip laisvo vaisto, klirensas bus panašus tarp pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Išsiskyrimas pro inkstus yra tik nedidelis imatinibo eliminacijos būdas (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Nors farmakokinetikos analizės rezultatai parodė, kad tarp skirtingų asmenų labai skiriasi, vidutinė imatinibo ekspozicija nepadidėjo pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi įvairaus laipsnio, palyginti su pacientais, kurių kepenų funkcija normali (žr. 4.2, 4.4 ir 4.8 skyrius). Ikiklinikinis imatinibo saugumo profilis buvo įvertintas pelėms, šunims, beždžionėms ir triušiams. Kelių dozių toksiškumo tyrimai atskleidė lengvus ar vidutinio sunkumo pelių, šunų ir beždžionių hematologinius pokyčius, kartu su pelių ir šunų kaulų čiulpų pokyčiais. Kepenys buvo pelių ir šunų tikslinis organas. Abiejų rūšių gyvūnams buvo pastebėtas lengvas ar vidutinio sunkumo transaminazių kiekio padidėjimas ir nedidelis cholesterolio, trigliceridų, bendro baltymų ir albumino kiekio sumažėjimas. Pelėms kepenų histopatologinių pokyčių nepastebėta. Sunkus toksinio poveikio kepenims lygis šunims, gydytiems 2 savaites, padidėjęs kepenų fermentų vertės, kepenų ląstelių nekrozė, nekrozė ir tulžies latakų hiperplazija. Toksiškumo inkstams reiškiniai buvo nustatyti beždžionėms, gydomoms 2 savaites, su židinio mineralizacija ir inkstų kanalėlių išsiplėtimu bei kanalėlių nefropatija. Kai kuriems iš šių gyvūnų buvo pastebėtas padidėjęs karbamido azoto (BUN) ir kreatinino kiekis kraujyje. 13 savaičių tyrimo metu pelėms nustatyta ≥ 6 mg / kg dozių pereinamojo laikotarpio epitelio hiperplazija inkstų papilose ir šlapimo pūslėje. bet kokie serumo ir šlapimo parametrų pokyčiai. Ilgai gydant imatinibą, padidėja oportunistinių infekcijų dažnis. 39 savaičių beždžionių tyrimo metu NOAEL (jokio pastebėto nepageidaujamo poveikio lygio) nenustatyta vartojant mažiausią 15 mg / kg dozę, kuri atitinka maždaug trečdalį didžiausios 800 mg žmogaus dozės. apskaičiuojamas pagal kūno paviršiaus plotą. Šiems gyvūnams taikyta terapija pablogino paprastai slopinamas maliarijos infekcijas. Imatinibas nebuvo laikomas genotoksiniu tiriant bakterijų ląstelių tyrimą Kviečiu (Ameso testas) su „žinduolių ląstelių analize in vitro (pelės limfoma) ir su pelės mikrobranduolių tyrimu in vivo. Žinduolių ląstelių tyrimo metu buvo gautas teigiamas imatinibo genotoksinis poveikis in vitro (Kinijos žiurkėno kiaušidės) dėl klastogeniškumo (chromosomų aberacijos), esant metabolinei aktyvacijai. Du paruošimo proceso tarpiniai junginiai, kurių taip pat yra galutiniame produkte, Ames teste parodė teigiamą mutagenezę, o vienas iš jų taip pat buvo teigiamas analizuojant pelių limfomą. Vaisingumo tyrimo, atlikto su pelių patinėliais, dozėmis, atitinkančiomis maždaug didžiausią klinikinę 800 mg paros dozę, nustatytą pagal kūno paviršiaus plotą, skiriamą 70 dienų prieš poravimąsi, sėklidžių svorį ir epididimio svorį o judrių spermatozoidų procentas nukrito iki 60 mg / kg. Šis reiškinys nenustatytas vartojant ≤ 20 mg / kg dozes. Šunims, vartojantiems ≥ 30 mg / kg dozes, taip pat pastebėtas lengvas ar vidutinio sunkumo spermatogenezės sumažėjimas. Kai dozė buvo skiriama pelių patelėms 14 dienų, prieš poravimąsi ir iki šeštos nėštumo dienos, poveikio poravimuisi ir nėštumų skaičiui nebuvo. Vartojant 60 mg / kg dozes, pelių patelėms po implantacijos pasireiškė reikšmingas vaisiaus praradimas ir mažiau gyvų vaisių, to nepastebėta vartojant ≤ 20 mg / kg dozes. Išankstinio ir pogimdyminio vystymosi trukdžių tyrimo, atlikto su žiurkėmis, metu, vartojant per burną, 45 mg / kg per parą grupėje buvo pastebėta raudonų išskyrų iš makšties 14 ar 15 nėštumo dieną. Ta pačia doze padaugėjo negyvų kūdikių ir mirusiųjų nuo 0 iki 4 dienų po gimdymo. Esant tokiai pačiai dozei, F1 palikuonių vidutinis kūno svoris nuo gimimo iki galutinio aukojimo sumažėjo, o tiriamųjų, atitinkančių apyvarpės atskyrimo kriterijus, skaičius buvo šiek tiek sumažintas. F1 kartos vaisingumui tai įtakos neturėjo, o vartojant 45 mg / kg per parą dozę, padidėjo rezorbcijų skaičius ir sumažėjo gyvybingų vaisių skaičius. Tiek motinoms, tiek F1 kartai pastebėtas poveikio lygis (NOEL) buvo 15 mg / kg per parą (ketvirtadalis didžiausios 800 mg žmogaus dozės). Imatinibas pelėms buvo teratogeniškas, kai jo organizmo organogenezės metu buvo skiriama ≥ 100 mg / kg dozė, kuri maždaug atitinka didžiausią klinikinę 800 mg paros dozę, nustatytą pagal kūno paviršiaus plotą. Teratogeninis poveikis buvo eksencefalija ar encefalocelė, priekiniai kaulai ir parietalinių kaulų nebuvimas Šio poveikio nepastebėta vartojant ≤ 30 mg / kg dozes. Vystantis toksikologinis tyrimas su žiurkių jaunikliais (nuo 10 iki 70 dienos po gimdymo) naujų tikslinių organų nenustatė, palyginti su žinomais suaugusių žiurkių organais. Nepilnamečių toksikologinių tyrimų su gyvūnais metu buvo pastebėtas poveikis augimui, uždelstas makšties atsivėrimas ir apyvarpės atskyrimas, maždaug 0,3–2 kartus didesnis už vidutinę ekspoziciją vaikams, vartojant didžiausią rekomenduojamą 340 mg / m2 dozę. Be to, buvo pastebėtas jaunų gyvūnų mirtingumas (maždaug nujunkymo metu), kai jis buvo maždaug 2 kartus didesnis už vidutinę ekspoziciją vaikams, vartojant didžiausią rekomenduojamą 340 mg / m2 dozę. Dvejų metų kancerogeniškumo tyrimas su žiurkėmis, gydytomis 15, 30 ir 60 mg / kg per parą imatinibo dozėmis, parodė statistiškai reikšmingą patinų, gydytų 60 mg / kg per parą, ir patelių ilgaamžiškumo sumažėjimą. mg / kg per parą. Histopatologinis lavonų tyrimas atskleidė kardiomiopatiją (abiejų lyčių), lėtinę progresuojančią nefropatiją (moterys) ir priekinės liaukos papilomą kaip pagrindines mirties ar aukojimo priežastis. Neoplastinių pokyčių tiksliniai organai buvo inkstai, šlapimo pūslė, šlaplė, priešakinės ir klitorinės liaukos, plonoji žarna, prieskydinės liaukos, antinksčiai ir ne liaukinė skrandžio dalis. Vartojant nuo 30 mg / kg per parą dozes, pastebėtos priešpielinių ir klitorinių liaukų papilomos / karcinomos, kurios yra maždaug 0,5 arba 0,3 karto didesnės už paros dozę žmonėms, vartojant atitinkamai 400 mg arba 800 mg per parą (remiantis AUC) ir 0,4 karto didesnė paros dozė vaikams, vartojant 340 mg / m2 per parą (remiantis AUC). Pastebimo poveikio lygis (NOEL) nebuvo 15 mg / kg per parą. Inkstų adenoma / karcinoma, šlapimo pūslės papiloma ir šlaplės, plonosios žarnos adenokarcinomos, parotidinių liaukų adenomos, gerybiniai ir piktybiniai antinksčių dalies navikai ir skrandžio ne liaukinės dalies papilomos / karcinomos, vartojant 60 mg / kg per parą. yra maždaug 1,7 arba 1 kartus didesnė už paros dozę žmonėms, vartojant atitinkamai 400 mg arba 800 mg per parą (remiantis AUC), ir 1,2 karto didesnė už paros dozę vaikams, vartojant 340 mg / m2 per parą (remiantis AUC). jokio pastebimo poveikio (NOEL) nebuvo 30 mg / kg per parą. Žmonėms šių išvadų mechanizmas ir aktualumas žiurkių kancerogenezės tyrime dar nėra išaiškintas. Neoplastiniai pažeidimai, nenustatyti ankstesniuose ikiklinikiniuose tyrimuose, apėmė širdies ir kraujagyslių sistemą, kasą, endokrininius organus ir dantis. Ryškiausi pokyčiai buvo širdies hipertrofija ir išsiplėtimas, dėl kurių kai kuriems gyvūnams atsirado širdies nepakankamumo požymių. Veiklioji medžiaga imatinibas kelia pavojų aplinkai nuosėdų organizmams. Kapsulės turinys: mikrokristalinė celiuliozė Krospovidonas Magnio stearatas Koloidinis silicio dioksidas, bevandenis Kapsulės apvalkalas: želatina Geltonasis geležies oksidas (E172) Titano dioksidas (E171) Spausdinimo rašalas: raudonasis geležies oksidas (E172) Šelakas Sojų lecitinas Nėra svarbus. 2 metai Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 ° C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės. PVC / aliuminio lizdinė plokštelė Pakuotėje po 30 kapsulių. Nepanaudotą vaistą ir jo atliekas reikia sunaikinti laikantis vietinių taisyklių. „Novartis Europharm Limited“ Wimblehurst Road Horsham Vakarų Saseksas, RH12 5AB JK EU/1/01/198/001 035372010 Registravimo data: 2001 m. Lapkričio 7 d Paskutinio atnaujinimo data: 2006 m. Lapkričio 7 d 2014 m. Liepos mėn
Perdozavimas Ką daryti pavartojus per didelę Glivec dozę
Šalutinis poveikis Koks yra Glivec šalutinis poveikis
Galiojimo laikas ir išlaikymas
Norint pasiekti naujausią versiją, patartina apsilankyti AIFA (Italijos vaistų agentūra) svetainėje. Atsisakymas ir naudinga informacija. 01.0 VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
02.0 KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
03.0 FARMACINĖ FORMA
04.0 KLINIKINĖ INFORMACIJA
04.1 Terapinės indikacijos
04.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
HES / LEL (pradinė 100 mg dozė) ANC 1. Sustabdykite Glivec vartojimą, kol ANC bus ≥ 1,5 x 109 / l, o trombocitų - ≥ 75 x 109 / l. 2. Tęskite gydymą Glivec ankstesne doze (pvz., Prieš rimtą nepageidaujamą reakciją). Lėtinės fazės LML, MDS / MPD ir GIST (pradinė 400 mg dozė) HES / CEL (400 mg dozė) ANC 1. Sustabdykite Glivec vartojimą, kol ANC ≥ 1,5 x 109 / l, o trombocitų - ≥ 75 x 109 / l. 2. Tęskite gydymą Glivec ankstesne doze (pvz., Prieš rimtą nepageidaujamą reakciją). 3. Pasikartojimo atveju ANC Lėtinė vaikų LML fazė (340 mg / m2 dozė) ANC 1. Sustabdykite Glivec vartojimą, kol ANC ≥ 1,5 x 109 / l, o trombocitų - ≥ 75 x 109 / l. 2. Tęskite gydymą Glivec ankstesne doze (pvz., Prieš rimtą nepageidaujamą reakciją). 3. Jei pasikartoja NCA 2. Pagreitintos LML fazės ir sprogimo krizė bei Ph + ALL (pradinė 600 mg dozė) aANC 1. Patikrinkite, ar citopenija yra susijusi su leukemija (čiulpų aspiracija ar biopsija). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, sumažinkite Glivec dozę iki 400 mg. 3. Jei citopenija išlieka 2 savaites, dar sumažinkite iki 300 mg. 4. Jei citopenija išlieka 4 savaites ir vis dar nesusijusi su leukemija, nutraukite Glivec vartojimą, kol ANC bus ≥ 1 x 109 / l, o trombocitų - ≥ 20 x 109 / l, tada atnaujinkite gydymą 300 mg doze. Pagreitintos fazės LML ir sprogimo krizė vaikams (pradinė dozė 340 mg / m2) aANC 1. Patikrinkite, ar citopenija yra susijusi su leukemija (kaulų čiulpų aspiracija ar biopsija). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, sumažinkite Glivec dozę iki 260 mg / m2. 3. Jei citopenija išlieka 2 savaites, sumažinkite iki 200 mg / m2. 4. Jei citopenija išlieka 4 savaites ir vis dar nesusijusi su leukemija, nutraukite Glivec vartojimą, kol ANC bus ≥ 1 x 109 / l, o trombocitų - ≥ 20 x 109 / l, tada atnaujinkite gydymą 200 mg / m2. DFSP (800 mg dozė) ANC 1. Sustabdykite Glivec vartojimą, kol ANC ≥ 1,5 x 109 / l, o trombocitų - ≥ 75 x 109 / l. 2. Tęsti gydymą 600 mg Glivec. 3. Pasikartojimo atveju ANC ANC = absoliutus neutrofilų skaičius
skausmas atsiranda po mažiausiai 1 gydymo mėnesio Kepenų funkcijos sutrikimas Kepenų funkcijos analizė Švelnus Bendras bilirubinas: = 1,5 VNR AST:> ULN (gali būti normalus arba ULN) Vidutinis Bendras bilirubinas:> 1,5-3,0 VNR AST: bet koks Rimtas Bendras bilirubinas:> 3–10 VNR
AST: bet koks
04.3 Kontraindikacijos
04.4 Specialūs įspėjimai ir tinkamos atsargumo priemonės
04.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitos sąveikos formos
04.6 Nėštumas ir žindymo laikotarpis
04.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
04.8 Nepageidaujamas poveikis
Infekcijos ir užkrėtimai Nedažni: Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringitas, pneumonija1, sinusitas, celiulitas, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, gripas, šlapimo takų infekcija, gastroenteritas, sepsis Reti: Grybelinė infekcija Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (įskaitant cistas ir polipus) Reti: Naviko lizės sindromas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Labai dažni: Neutropenija, trombocitopenija, anemija Dažni: Pancitopenija, febrilinė neutropenija Nedažni: Trombocitemija, limfopenija, kaulų čiulpų slopinimas, eozinofilija, limfadenopatija Reti: Hemolizinė anemija Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Dažni: Anoreksija Nedažni: Hipokalemija, padidėjęs apetitas, hipofosfatemija, sumažėjęs apetitas, dehidracija, podagra, hiperurikemija, hiperkalcemija, hiperglikemija, hiponatremija Reti: Hiperkalemija, hipomagnezemija Psichikos sutrikimai Dažni: Nemiga Nedažni: Depresija, sumažėjęs lytinis potraukis, nerimas Reti: Sumišimo būsena Nervų sistemos sutrikimai Labai dažni: Galvos skausmas 2 Dažni: Galvos svaigimas, parestezija, skonio pojūčiai, hipestezija Nedažni: Migrena, mieguistumas, sinkopė, periferinė neuropatija, atminties sutrikimas, išialgija, neramių kojų sindromas, drebulys, smegenų kraujavimas Reti: Padidėjęs intrakranijinis spaudimas, traukuliai, regos nervo uždegimas Akių sutrikimai Dažni: Akių vokų edema, padidėjęs ašarojimas, junginės kraujavimas, konjunktyvitas, akių sausumas, neryškus matymas Nedažni: Akių dirginimas, akių skausmas, orbitos edema, kraujavimas iš skleros, kraujavimas iš tinklainės, blefaritas, geltonosios dėmės edema Reti: Katarakta, glaukoma, papilomos edema Ausų ir labirintų sutrikimai Nedažni: Galvos svaigimas, spengimas ausyse, klausos praradimas Širdies patologijos Nedažni: Palpitacijos, tachikardija, stazinis širdies nepakankamumas3, plaučių edema Reti: Aritmija, prieširdžių virpėjimas, širdies sustojimas, miokardo infarktas, krūtinės angina, perikardo efuzija Kraujagyslių sutrikimai 4 Dažni: Paraudimas, kraujavimas Nedažni: Hipertenzija, hematoma, subduralinė hematoma, galūnių atvėsimas, hipotenzija, Raynaud reiškinys Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Dažni: Dusulys, kraujavimas iš nosies, kosulys Nedažni: Pleuros efuzija5, ryklės ir ryklės skausmas, faringitas Reti: Pleurinis skausmas, plaučių fibrozė, plaučių hipertenzija, plaučių kraujavimas Virškinimo trakto sutrikimai Labai dažni: Pykinimas, viduriavimas, vėmimas, dispepsija, pilvo skausmas 6 Dažni: Pilvo pūtimas, pilvo pūtimas, gastroezofaginis refliuksas, vidurių užkietėjimas, burnos džiūvimas, gastritas Nedažni: Stomatitas, burnos išopėjimas, kraujavimas iš virškinimo trakto7, raugėjimas, melaena, ezofagitas, ascitas, skrandžio opa, hematemezė, cheilitas, disfagija, pankreatitas Reti: Kolitas, žarnų nepraeinamumas, uždegiminė žarnyno liga Kepenų ir tulžies pūslės sutrikimai Dažni: Padidėjęs kepenų fermentų kiekis Nedažni: Hiperbilirubinemija, hepatitas, gelta Reti: Kepenų nepakankamumas8, kepenų nekrozė Odos ir poodinio audinio sutrikimai Labai dažni: Periorbitalinė edema, dermatitas / egzema / bėrimas Dažni: Niežulys, veido edema, sausa oda, eritema, alopecija, naktinis prakaitavimas, jautrumo šviesai reakcijos Nedažni: Pustulinis bėrimas, mėlynės, padidėjęs prakaitavimas, dilgėlinė, ekchimozė, padidėjęs polinkis į mėlynes, hipotrichozė, odos hipopigmentacija, eksfoliacinis dermatitas, onichoklazė, folikulitas, petechijos, psoriazė, purpura, odos hiperpigmentacija, pūsliniai išsiveržimai Retas: Ūminė febrilinė neutrofilinė dermatozė (Sweet sindromas), nagų spalvos pasikeitimas, angioneurozinė edema, vezikulinis bėrimas, daugiaformė eritema, leukocitoklastinis vaskulitas, Stivenso-Džonsono sindromas, ūminė generalizuota egzanteminė pustuliozė (AGEP) Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Labai dažni: Raumenų spazmai ir mėšlungis, raumenų ir kaulų skausmas, įskaitant mialgiją, artralgiją, kaulų skausmą9 Dažni: Sąnario patinimas Nedažni: Sąnarių ir raumenų sustingimas Reti: Raumenų silpnumas, artritas, rabdomiolizė / miopatija Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Nedažni: Inkstų skausmas, hematurija, ūminis inkstų nepakankamumas, pollakiurija Reprodukcinės sistemos ir krūties ligos Nedažni: Ginekomastija, erekcijos disfunkcija, hemoragija, nereguliarios menstruacijos, seksualinė disfunkcija, spenelių skausmas, krūtų padidėjimas, kapšelio edema Reti: Hemoraginė geltonkūnis / hemoraginė kiaušidžių cista Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Labai dažni: Vandens susilaikymas ir edema, nuovargis Dažni: Silpnumas, karščiavimas, anasarka, šaltkrėtis, drebulys Nedažni: Krūtinės skausmas, negalavimas Diagnostiniai testai Labai dažni: Svorio priaugimas Dažni: Svorio metimas Nedažni: Padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje, padidėjęs kreatinino fosfokinazės kiekis, padidėjęs laktatdehidrogenazės kiekis kraujyje, padidėjęs šarminės fosfatazės kiekis kraujyje
Reti: Padidėjęs kraujo amilazės kiekis Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (įskaitant cistas ir polipus) Nežinomas: Naviko kraujavimas / naviko nekrozė Imuninės sistemos sutrikimai Nežinomas: Anafilaksinis šokas Nervų sistemos sutrikimai Nežinomas: Smegenų edema Akių sutrikimai Nežinomas: Stiklinis kraujavimas Širdies patologijos Nežinomas: Perikarditas, širdies tamponada Kraujagyslių patologijos Nežinomas: Trombozė / embolija Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Nežinomas: Ūminis kvėpavimo nepakankamumas1, intersticinė plaučių liga Virškinimo trakto sutrikimai Nežinomas: Dilgėlinė / žarnyno nepraeinamumas, virškinimo trakto perforacija, divertikulitas Odos ir poodinio audinio sutrikimai Nežinomas: Padų ir padų eritrodizestezijos sindromas Nežinomas: Lichenoidinė keratozė, plokščioji kerpligė Nežinomas: Toksiška epidermio nekrolizė Nežinomas: Narkotikų odos reakcija su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (DRESS) Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Nežinomas: Avaskulinė nekrozė / klubo nekrozė
Nežinomas: Vaikų augimo sulėtėjimas
04.9 Perdozavimas
05.0 FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
05.1 Farmakodinaminės savybės
(Geriausi atsakymų rodikliai) Glivec n = 553 IFN + Ara-C n = 553 Hematologinis atsakas REC n (%) 534(96,6%)* 313 (56,6%)* [95% PI] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%] Citogenetinis atsakas Pagrindinis atsakymas n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [95% PI] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%] Užbaigti CyR n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)* Dalinis CyR n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%) Molekulinė reakcija ** Pagrindinis atsakas po 12 mėnesių (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6% Pagrindinis atsakas po 24 mėnesių (%) 73/104=70,2% 3/12=25%
Pagrindinis atsakas po 84 mėnesių (%) 102/116=87,9% 3/4=75% 0110 tyrimas 37 mėnesių duomenys Lėtinė fazė, IFN nepakankamumas (n = 532) 0109 tyrimo duomenys, esant 40,5 mėnesiui, pagreitinta fazė (n = 235) 0102 tyrimas 38 mėnesių duomenys Mieloidinio sprogimo krizė (n = 260) % pacientų (95% PI) Hematologinis atsakas 1 95% (92,3-96,3) 71% (65,3-77,2) 31% (25,2-36,8) Visiškas hematologinis atsakas (REC) 95% 42% 8% Nėra leukemijos požymių (NEL) Nėra svarbus 12% 5% Grįžimas į lėtinę fazę (RFC) Nėra svarbus 17% 18% Pagrindinis citogenetinis atsakas 2 65% (61,2-69,5) 28% (22,0-33,9) 15% (11,2-20,4) Užbaigtas 53% 20% 7% (Patvirtinta3) [95% PI] (43%) [38,6-47,2] (16%) [11,3-21,01] (2%) [0,6-4,4] Dalinis 12% 7% 8% 1 Hematologinio atsako kriterijai (visi atsakymai turi būti patvirtinti po ≥ 4 savaičių): REC Studio 0110 [WBC NEL Tie patys kriterijai kaip ir REC, bet ANC ≥ 1 x 109 / l, o trombocitai ≥ 20 x 109 / l (tik 0102 ir 0109) Blužnis ir kepenų RFC (tik 0102 ir 0109). MO = kaulų čiulpai, SP = periferinis kraujas 2 Citogenetinio atsako kriterijai: Atitinkamas atsakas apima tiek pilną, tiek dalinį atsaką: baigtas (0% P Ph + metafazių), dalinis (1-35%).
3 Visiškas citogenetinis atsakas, patvirtintas antruoju kaulų čiulpų citogenetiniu tyrimu, atliktu mažiausiai kas mėnesį po pradinio kaulų čiulpų tyrimo. Tyrimas ADE10 Pirminis apdorojimas DEX 10 mg / m2 per burną, 1-5 dienos; CP 200 mg / m2 į veną, 3, 4, 5 dienos; MTX 12 mg intratekaliai, 1 diena Indukcija DEX 10 mg / m2 per burną, 6-7, 13-16 dienos; VCR 1 mg į veną, 7, 14 dienos; IDA 8 mg / m2 į veną (0,5 val.), 7, 8, 14, 15 dienos; CP 500 mg / m2 į veną (1 val.) 1 diena; Ara-C 60 mg / m2 į veną, 22-25, 29-32 dienos Konsolidavimas I, III, V MTX 500 mg / m2 į veną (24 val.), 1, 15 dienos; 6-MP 25 mg / m2 per burną, 1-20 dienos II, IV konsolidavimas Ara-C 75 mg / m2 į veną (1 val.), 1–5 dienos; VM & SUP2; 6 60 mg / m2 į veną (1 val.), 1–5 dienos AAU02 tyrimas Indukcija (de novo Ph + ALL) Daunorubicinas 30 mg / m2 į veną, 1-3, 15-16 dienos; VCR bendra dozė 2 mg į veną, 1, 8, 15, 22 dienos; CP 750 mg / m2 į veną, 1, 8 dienos; Prednizonas 60 mg / m2 per burną, 1-7, 15-21 dienos; IDA 9 mg / m2 per burną, 1-28 dienos; MTX 15 mg intratekaliai, 1, 8, 15, 22 dienos; Ara-C 40 mg intratekaliai, 1, 8, 15, 22 dienos; Metilprednizolonas 40 mg intratekaliai, 1, 8, 15, 22 dienos Konsolidavimas (de novo Ph + ALL) Ara-C 1000 mg / m2 / 12 val. Į veną (3 val.), 1-4 dienos; Mitoksantronas 10 mg / m2 į veną 3-5 dienas; MTX 15 mg intratekaliai, 1 diena; Metilprednizolonas 40 mg intratekaliai, 1 diena Tyrimas ADE04 Pirminis apdorojimas DEX 10 mg / m2 per burną, 1-5 dienos; CP 200 mg / m2 į veną, 3-5 dienos; MTX 15 mg intratekaliai, 1 diena Indukcija I DEX 10 mg / m2 per burną, 1-5 dienos; VCR 2 mg į veną, 6, 13, 20 dienos; Daunorubicinas 45 mg / m2 į veną, 6-7, 13-14 dienos Indukcija II KP 1 g / m2 i.v. (1 val.), 26, 46 dienos; Ara-C 75 mg / m2 į veną (1 val.), 28–31, 35–38, 42–45 dienos; 6-MP 60 mg / m2 per burną, 26-46 dienos Konsolidavimas DEX 10 mg / m2 per burną, 1-5 dienos; Vindesinas 3 mg / m2 į veną, 1 diena; MTX 1,5 g / m2 į veną (24 val.), 1 diena; Etopozidas 250 mg / m2 į veną (1 val.) 4-5 dienos; Ara-C 2x 2 g / m2 i.v. (3 val., 12 val.), 5 diena Tyrimas AJP01 Indukcija KP 1,2 g / m2 i.v. (3 val.), 1 diena; Daunorubicinas 60 mg / m2 į veną (1 val.), 1-3 dienos; Vinkristinas 1,3 mg / m2 į veną, 1, 8, 15, 21 diena; Prednizolonas 60 mg / m2 per parą per burną Konsolidavimas Alternatyvus chemoterapijos kursas: didelės dozės MTX chemoterapija 1 g / m2 i.v. (24 val.), 1 diena, ir Ara-C 2 g / m2 i.v. (12 val.), 2–3 dienos, 4 ciklai Priežiūra VCR 1,3 g / m2 į veną, 1 diena; Prednizolonas 60 mg / m2 per burną, 1-5 dienos Tyrimas AUS01 Indukcija-konsolidavimas Hyper-CVAD dozavimo tvarkaraštis: CP 300 mg / m2 i.v. (3 val., 12 val.), 1-3 dienos; Vinkristinas 2 mg į veną, 4, 11 dienos; Doksorubicinas 50 mg / m2 į veną (24 val.), 4 diena; DEX 40 mg per parą 1-4 ir 11-14 dienomis, pakaitomis su MTX 1 g / m2 i.v. (24 val.), 1 diena, Ara-C 1 g / m2 i.v. (2 val., 12 val.), 2–3 dienos (iš viso 8 ciklai) Priežiūra VCR 2 mg į veną kartą per mėnesį 13 mėnesių; Prednizolonas 200 mg per burną, 5 dienas per mėnesį 13 mėnesių Visos gydymo schemos apima steroidų skyrimą CNS profilaktikai.
Ara-C: citarabinas; CP: ciklofosfamidas; DEX: deksametazonas; MTX: metotreksatas; 6-MP: 6-merkaptopurinas; VM & SUP2; 6: tenipozidas; VCR: vincristina; IDA: idarubicinas; i.v .: į veną 1 konsolidavimo blokas (3 savaitės) VP-16 (100 mg / m2 per parą, IV): 1-5 dienos Ifosfamidas (1,8 g / m2 per parą, IV): 1–5 dienos MESNA (360 mg / m2 / dozė kas 3 val., X 8 dozės per dieną, IV): 1–5 dienos G-CSF (5 mcg / kg, SC): 6-15 dienų arba iki ANC> 1500 po žemiausio lygio IT metotreksatas (pritaikytas pagal amžių): ĮJUNGTA 1 dieną Triguba IT terapija (pritaikytas pagal amžių): 8, 15 diena 2 konsolidavimo blokas (3 savaitės) Metotreksatas (5 g / m2 24 valandas, IV): 1 diena Leukovorinas (75 mg / m2 36 val., IV; 15 mg / m2 IV arba PO 6 val. X 6 dozės) Triguba IT terapija (pritaikytas pagal amžių): 1 diena ARA-C (3 g / m2 / dozė q 12 h x 4, IV): 2 ir 3 dienos G-CSF (5 mcg / kg, SC): 4-13 dienos arba iki ANC> 1500 po žemiausio lygio Reindukcijos 1 blokas (3 savaitės) VCR (1,5 mg / m2 per parą, IV): 1, 8 ir 15 dienos DAUN (45 mg / m2 per parą boliusas, IV): 1 ir 2 dienos CPM (250 mg / m2 / dozė kas 12 valandų x 4 dozės, IV): 3 ir 4 dienos PEG-ASP (2500 TV / m2, IM): 4 diena G-CSF (5 mcg / kg, SC): 5–14 dienos arba iki ANC> 1500 po žemiausio lygio Triguba IT terapija (pritaikytas pagal amžių): 1 ir 15 dienos DEX (6 mg / m2 per parą, PO): 1-7 ir 15-21 dienos 1 intensyvinimo blokas (9 savaitės) Metotreksatas (5 g / m2 24 valandas, IV): 1 ir 15 dienos Leukovorinas (75 mg / m2 36 val., IV; 15 mg / m2 IV arba PO 6 val. X 6 dozės) Triguba IT terapija (pritaikytas pagal amžių): 1 ir 22 dienos VP-16 (100 mg / m2 per parą, IV): 22–26 dienos MUT (300 mg / m2 per parą, IV): 22–26 dienos MESNA (150 mg / m2 per parą, IV): 22–26 dienos G-CSF (5 mcg / kg, SC): 27–36 dienos arba iki ANC> 1500 po žemiausio lygio ARA-C (3 g / m2, 12 val., IV): 43, 44 dienos L-ASP (6000 TV / m2, IM): 44 diena 2 reindukcijos blokas (3 savaitės) VCR (1,5 mg / m2 per parą, IV): 1, 8 ir 15 dienos DAUN (45 mg / m2 per parą boliusas, IV): 1 ir 2 dienos CPM (250 mg / m2 / dozė kas 12 valandų x 4 dozės, iv): 3 ir 4 dienos PEG-ASP (2500 TV / m2, IM): 4 diena G-CSF (5 mcg / kg, SC): 5–14 dienos arba iki ANC> 1500 po žemiausio lygio Triguba IT terapija (pritaikytas pagal amžių): 1 ir 15 dienos DEX (6 mg / m2 per parą, PO): 1-7 ir 15-21 dienos 2 intensyvinimo blokas (9 savaitės) Metotreksatas (5 g / m2 24 valandas, IV): 1 ir 15 dienos Leukovorinas (75 mg / m2 36 val., IV; 15 mg / m2 IV arba PO 6 val. X 6 dozės) Triguba IT terapija (pritaikytas pagal amžių): 1 ir 22 dienos VP-16 (100 mg / m2 per parą, IV): 22–26 dienos MUT (300 mg / m2 per parą, IV): 22–26 dienos MESNA (150 mg / m2 per parą, IV): 22–26 dienos G-CSF (5 mcg / kg, SC): 27–36 dienos arba iki ANC> 1500 po žemiausio lygio ARA-C (3 g / m2, 12 val., IV): 43, 44 dienos L-ASP (6000 TV / m2, IM): 44 diena Priežiūra (8 savaičių ciklai) 1-4 ciklai MTX (5 g / m2 24 valandas, IV): 1 diena Leukovorinas (75 mg / m2 36 val., IV; 15 mg / m2 IV arba PO 6 kartus x 6 dozės) Triguba IT terapija (pritaikytas pagal amžių): 1, 29 dienos VCR (1,5 mg / m2, IV): 1, 29 dienos DEX (6 mg / m2 per parą PO): 1-5 dienos; 29-33 6 MP (75 mg / m2 per parą, PO): 8-28 dienos Metotreksatas (20 mg / m2 per savaitę, PO): 8, 15, 22 dienos VP-16 (100 mg / m2, IV): 29-33 dienos MUT (300 mg / m2, IV): 29–33 dienos IV MĖNESIS 29–33 dienos G-CSF (5 mcg / kg, SC): 34-43 dienos Priežiūra (8 savaičių ciklai) 5 ciklas Kaukolės švitinimas (tik 5 blokas) 12 Gy 8 frakcijose visiems pacientams, kuriems diagnozuojant yra CNS1 ir CNS2 18 Gy iš 10 frakcijų visiems pacientams, kuriems diagnozuota CNS3 VCR (1,5 mg / m2 per parą, IV): 1, 29 dienos DEX (6 mg / m2 per parą, PO): 1-5 dienos; 29-33 6 MP (75 mg / m kaukolės švitinimas). Metotreksatas (20 mg / m2 per savaitę, PO): 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 dienos Priežiūra (8 savaičių ciklai) 6-12 ciklai VCR (1,5 mg / m2 per parą, IV): 1, 29 dienos DEX (6 mg / m2 per parą, PO): 1-5 dienos; 29-33 6 MP (75 mg / m2 per parą, PO): 1-56 dienos
Metotreksatas (20 mg / m2 per savaitę, PO): 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 dienos Geriausias atsakymas Visos dozės (n = 147) 400 mg (n = 73) 600 mg (n = 74) n (%) Pilnas atsakymas 1 Dalinis atsakas 98 Stabili liga 23 Ligos progresavimas 18 Nevertinamas 5
Nežinomas 2 Rizikos kriterijai Rizikos klasė % pacientų Įvykių skaičius / Nr. pacientų Bendras pavojaus santykis (95% PI) * RFS vertės (%) 12 mėnesių 24 mėnesiai Glivec vs. placebo Glivec vs. placebo Glivec vs. placebo NSI Bosas 29,5 0/86 vs. 2/90 N.S. 100 prieš. 98.7 100 prieš. 95.5 Tarpinis 25,7 4/75 prieš. 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 prieš. 94.8 97,8 prieš. 89,5 Aukštas 44,8 21/140 prieš. 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 prieš 64,0 80,7 vs. 46.6 AFIP Labai žemas 20,7 0/52 prieš. 2/63 N.S. 100 prieš. 98.1 100 prieš. 93,0 Bosas 25,0 2/70 prieš. 0/69 N.S. 100 prieš. 100 97,8 prieš. 100 Vidutinis 24,6 2/70 prieš. 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 prieš. 90,8 97,9 prieš. 73.3
Aukštas 29,7 16/84 prieš. 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 prieš 56.1 79,9 prieš 41.5 RFS 12 mėnesių gydymo grupė (PI) 36 mėnesių gydymo grupė (PI) 12 mėnesių 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9) 24 mėnesiai 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0) 36 mėnesiai 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8) 48 mėnesiai 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1) 60 mėnesių 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4) Išgyvenimas 36 mėnesiai 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2) 48 mėnesiai 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 mėnesių 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
05.2 "Farmakokinetinės savybės
05.3 Ikiklinikinių saugumo duomenys
06.0 FARMACINĖ INFORMACIJA
06.1 Pagalbinės medžiagos
06.2 Nesuderinamumas
06.3 Galiojimo laikas
06.4 Specialios laikymo sąlygos
06.5 Pirminės pakuotės pobūdis ir pakuotės turinys
06.6 Naudojimo ir naudojimo instrukcijos
07.0 RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS
08.0 RINKODAROS TEISĖS NUMERIS
09.0 RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO AR PATVIRTINIMO DATA
10.0 TEKSTO PERŽIŪROS DATA
11.0 RADIJO NARKOTIKŲ VISIŠKAI VIDINIO RADIACIJOS Dozimetrijos duomenys
12.0 RADIJO NARKOTIKAI, PAPILDOMOS IŠSAMIOS NURODYMAI APIE LAIKINĄ PARUOŠIMĄ IR KOKYBĖS KONTROLĘ