Toksikodinamika

Dabar mes iliustruosime reakcijų tipus, atsirandančius tarp toksiškos ir tikslinės vietos.

Reakcijos gali būti tokios:

PERGALIMAS (nekovalentiniai ryšiai tarp toksiško ir biologinio taikinio);
NEPERGALIMAS (kovalentiniai ryšiai tarp toksiško ir biologinio taikinio);
ELEKTRONŲ PERDAVIMAS (REDOX reakcijos);
ENZIMATIKA (hidrolizės reakcijos toksiškomis medžiagomis, tokiomis kaip gyvatės nuodai, susidarę iš įvairių pavojingų medžiagų, tokių kaip:
- Acetilcholinesterazė, kuri hidrolizuoja neuromediatorių acetilcholiną;
- Kolagenazės, kurios skaido kolageną;
- Fosfolipazė A2, fermentai, esantys fosfolipidų membranoje ir atsakingi už arachidono rūgšties, atitinkamai prostaglandinų ir tromboksano, gamybą;
- Fosfodiesterazės, kurios yra fermentai, atsakingi už visų tų antrųjų pasiuntinių, tokių kaip cGMP ir cAMP, skaidymą.
- Fermentai, skaidantys genų grandines, tada DNR (dezoksiribonukleazė) ir RNR (ribonukleazė).

PASĖKMĖS

Iki šiol matėme įvairių tipų taikinius, įvairias sąsajas, susidarančias tarp toksiško ir taikinio. Klausimas, kurį dabar užduodame sau: „bet kokias pasekmes turės tokios nuorodos?“.
Pagrindinės pasekmės yra penkios:

SĄVEIKA SU LABŲ LABŲ MEDŽIAGŲ FUNKCIJOMIS;
Ląstelių trukdžiai energijos gamybai;
KALCIJO JONO HOMEOSTAZĖS KEITIMAS;
KONKRETŲ Ląstelių grupių mirtis;
NETETALINIS GENO KEITIMAS SOMATINĖSE Ląstelėse (KARCINOGENEZĖ).

1) SĄVEIKA SU LYGIAUSIŲ LABELIŲ MEDŽIAGŲ FUNKCIJOMIS.
Viena iš pirmųjų pasekmių yra ląstelės membranos sužadinimo pasikeitimas. Dėl toksinio ir taikinio sąveikos pasikeičia jonų, esančių abiejose membranos pusėse, pasiskirstymas, kuris yra atsakingas už reiškinius. ląstelės depoliarizacija ir hiperpolarizacija. Chlororganiniai organai, žuvies gaminamas toksinas (tetrodotoksinas) ir organiniai tirpikliai, tokie kaip etanolis, keičia jonų membranos pralaidumą, todėl ląstelė tampa labiau jaudinanti arba mažiau jautri sužadinimui dėl įvairių jonų kanalų atidarymo ar uždarymo. esančių ląstelių membranoje.
Natrio kanalą galima rasti trimis etapais: uždarytas, atviras ir galiausiai neaktyvus arba desensibilizuotas. Kaip prisiminta, yra keletas skirtingų kilmės medžiagų, galinčių veikti šiuose natrio kanaluose. Puffer žuvų gaminamas tetrodotoksinas (TTX) blokuoja natrio patekimą įvairiais specialiais kanalais; tokiu būdu nėra membranos depoliarizacijos, taip užkertant kelią tarpląstelinių signalų perdavimui.
Kalbant apie organinius tirpiklius, jų poveikis nėra jonų kanaluose, bet yra dėl to, kad jie yra labai tirpūs riebaluose ir sukelia nespecifinį „veiksmą, nes dezorganizuojama fosfolipidinė membrana. Galiausiai, organiniai chlorai, tokie kaip DDT uždarius natrio jonų kanalus, sukelia ląstelių sužadinimo problemas.

2) Ląstelių trukdžiai energijos gamybai.
Antrasis pasekmių tipas yra trukdymas ląstelės ATP gamybai. Keletas toksiškų medžiagų veikia skirtingus oksidacinio fosforilinimo taškus ir neleidžia susidaryti adenozino trifosfatui, todėl ląstelė lieka be energijos.Toksiškos medžiagos, slopinančios ATP susidarymą, yra šios:

Vandenilio cianido rūgštis, kuri slopina paskutinę elektronų pernešimo grandinės reakcijų stadiją. Visų pirma ji inaktyvuoja citochromo C oksidazės fermentą, sumažina išstumiamų H + jonų kiekį ir keičia potencialų skirtumą mitochondrijų membranos šonuose.
Atsijungiančios medžiagos (pvz., Chlorfenoliai) padidina mitochondrijų vidinės membranos pralaidumą H + jonams. Tokiu būdu H + jonai patenka sumažėjus potencialų skirtumui abiejose membranos pusėse, dėl to sumažėja ATP.
Medžiagos, mažinančios deguonies tiekimą mitochondrijoms, dėl kurių sulėtėja arba blokuojama ATP sintezė.

Žema ATP gamyba reiškia MEMBRANOS FUNKCIONALUMO, JONINIŲ PUMPŲ IR BALTYMŲ SINTEZĖS KEITIMĄ.

3) KALCIJO JONO HOMEOSTAZĖS KEITIMAS.
Iš visų jonų kalcis yra vienas iš pagrindinių antrųjų pasiuntinių, leidžiantis perduoti signalus iš ląstelės išorės į vidų. Visos medžiagos, kurios keičia kalcio patekimą, išsiskyrimą, išsiskyrimą ir (arba) pakartotinį patekimą iš ląstelės nuosėdų, tam tikru būdu sukelia „kalcio homeostazės pasikeitimą“.

Ramybės būsenoje ląstelės viduje visada turi būti tam tikra koncentracija. Koncentracija palaikoma stabili dėl specialių kalcio reguliavimo mechanizmų, kurie leidžia jį pašalinti arba integruoti. koncentracija 1 mM = 10-3 ir viduje 0,1 μM = 10-7, taigi c "yra 10 000 kartų skirtumas tarp vidaus ir išorės.

Kalcis yra labai svarbus mūsų organizmui, nes jis labai naudingas raumenų susitraukimui ir hormonų išsiskyrimui.
Kaip ląstelė palaiko šią pusiausvyrą? Ląstelė turi įjungimo-išjungimo mechanizmus. Įjungimo mechanizmas padidina kalcio koncentraciją ląstelėje, o išjungimo mechanizmas veikia priešingai, sumažindamas jonų koncentraciją. Šie mechanizmai visada turi būti suaktyvinti tinkamais dirgikliais.

ĮJUNGTA = + [kons.]
IŠJUNGTA = - [konc.]

Į ląstelę patenkantis Ca2 + gali būti aktyviai pašalintas naudojant tam tikrus siurblius, arba jis gali būti atskirtas ir nusodinamas tam tikrose ląstelėse. Labai svarbus dalykas yra tas, kad visam homeostatiniam mechanizmui reikalingos ENERGIJOS IŠLAIDOS. Todėl visos patologinės būklės, tokios kaip smegenų ir (arba) širdies išemija, arba visos toksiškos medžiagos, mažinančios ląstelėje esantį ATP, lemia „kalcio homeostazės pakitimą. Ląstelės nesugebėjimas subalansuoti šio jono padidėjęs jaudrumas (EKSKOTOTOKSIKUMAS) arba dar blogesnis ląstelių žūtis dėl nekrozės ar apoptozės. Jaudulys sukelia glutamo rūgštį, kuri yra vienas iš pagrindinių mūsų CNS sužadinimo neurotransmiterių. Glutamo rūgštis iš tikrųjų veikia kalcio kanalus jonas, leidžiantis jonui patekti ir taip sukelti pavojingą poveikį ląstelėms. Be didelio jaudrumo, jis pritraukia laisvuosius deguonies radikalus, kurie pradeda reaguoti su membraniniais lipidais, nukleorūgštimis ir baltymais. Todėl normaliomis sąlygomis glutamo rūgštis veikia kaip neuromediatorius, tačiau po tam tikrų neurodegeneracinių patologijų jis pasirodo esąs labai pavojingas. arba mūsų kūnui.

4) KONKRETŲ Ląstelių grupių mirtis.
Yra toksinų, kurie sukelia selektyvią ląstelių grupių mirtį; pavyzdžiui, jodas 131 skydliaukei ir talidomidas - pirmapradėms embriono ląstelėms.

Galime kalbėti apie selektyvų ląstelių degeneraciją, pavyzdžiui, dopamino neuronų, kurie yra CNS srityje, atsakingoje už judesių kontrolę, degeneracijos atveju. Šiuos neuronus sunaikina neurodegeneracinė liga, žinoma kaip PARKINSONO LIGA. Kitos medžiagos, veikiančios tam tikrą neuronų populiaciją, yra alavo organiniai dariniai, tokie kaip trimetiltinas. Šios medžiagos, esančios pesticiduose, veikia kitų ribotų CNS regionų, pvz., Limbinės sistemos ir visų žievės jutimo zonų, neuronus.
Atrankinio kaupimosi atveju kaip pavyzdys imamas jodas 131, kuris kaupiasi skydliaukės ląstelėse ir sukelia jų sunaikinimą. Antrasis selektyvaus kaupimosi pavyzdys yra talidomido veikimas embriono vystymosi laikotarpiu, kuris sunaikina ląsteles, atsakingas už apatinių ir viršutinių galūnių vystymąsi, ir sukelia vadinamąją FOCOMELIA.
Kaip ir talidomido atveju, kai kurie toksinai gali sukelti embriono ląstelių degeneraciją ir sukelti persileidimą ar apsigimimus. Kita vertus, kiti toksinai gali turėti kelis mechanizmus, tokius kaip cianidas (jungiasi prie citochromo oksidazės, sumažina ląstelės energijos atsargas, nustato oksidacinį stresą, keičia kalcio homeostazę) arba trimetiltinas (keičia kalcio homeostazę). padidina glutamo rūgšties išsiskyrimą). Žinant, kaip veikia toksiškas preparatas, galima užkirsti kelią medžiagos poveikiui mūsų organizmui arba su juo kovoti.

5) NETETALINIS GENO KEITIMAS SOMATINĖSE Ląstelėse (KARCINOGENEZĖ)
Yra toksinų, kurių pagrindinė veikla yra sukelti genų modifikacijas. Visi šie junginiai yra klasifikuojami kaip kancerogenai. Šis punktas bus toliau nagrinėjamas vėliau straipsniuose apie kancerogenezę.