Toksikodinamika

Kalbant apie toksikodinamiką, geriau ar blogiau, atsižvelgiama į farmakodinamikos sąvokas. Turi būti gerai žinomos sąveikos su receptoriais nespecifiniu ir specifiniu būdu sąvokos, substrato (toksinio) receptorių sąveika, toksiškumo afinitetas receptoriui, stiprumas ir galiausiai antagonizmas. Šios sąvokos neatsižvelgiamos, nes jos yra tos pačios, kurios buvo iliustruotos vaistui; tačiau mes išsamiai aptarsime kai kuriuos tipiškus toksiškų medžiagų veikimo mechanizmus.
Toksiškas, kaip ir vaistas, veikia su tiksline molekule, kuri bus pirmasis tyrimo taškas.

KAS YRA TOKSINIO TIKSLAS? Toksiškas objektas yra ląstelė, kurią sudaro baltymai, lipidai, nukleorūgštys ir kiti komponentai.

Antrasis tyrimo punktas yra ryšys tarp toksinės ir tikslinės ląstelės, svarbus veiksnys, lemiantis stiprų toksinio poveikio poveikį.Kaip žinome, ryšys gali būti grįžtamas ir negrįžtamas.

Jei toksinis jungiasi grįžtamai, jis gali atsiskirti ir poveikis yra silpnesnis nei tada, kai jis jungiasi prie tikslo kovalentiniu ryšiu, todėl negrįžtamas.

Trečiasis tyrimo punktas yra toksinės ir tikslinės ląstelės sąveikos pasekmės.

Kas modifikuoja toksiškumą prisijungdamas prie tikslinės molekulės?

Gali būti modifikuota energijos gamyba, todėl ląstelė negamina ATP ir priešinasi mirčiai; gali būti pakeista tarpląstelinio kalcio homeostazė, kuri yra viena iš svarbiausių antrųjų pasiuntinių, arba galiausiai gali pasikeisti plazmos membrana.

Tai yra ląstelių funkcijų pavyzdžiai, kuriuos toksiškos medžiagos pakeičia prisijungusios prie tikslinės vietos.

TIKSLO MOLEKULĖS

Kaip minėta anksčiau, ląstelę sudaro baltymai, lipidai, nukleorūgštys ir kiti komponentai.

Taigi galimos tikslinės molekulės yra:

BALTYMAI (membrana, fermentai ...);
LIPIDAI (membraniniai fosfolipidai);
GRUPĖS -SH (citoskeleto baltymai);
Branduolinės rūgštys (bus paaiškinta straipsnyje apie kancerogenezę ir DNR pažeidimus).

1) BALTYMŲ TIKSLAI

Štai keletas baltymų taikinių pavyzdžių. Pirmame pavyzdyje mes laikome „hemoproteiną, kuris yra hemoglobinas“, ir labai panašų toksišką, tai yra anglies monoksidą (CO). Anglies monoksidas, būdamas 250 kartų daug panašesnis į deguonį, jungiasi prie -EME hemoglobino grupės, taip užkertant kelią deguonies pernešimui.
Antrame pavyzdyje atsižvelgiama į fermentinę baltymo molekulę, kuri yra Cyt C oksidazė ir su tuo susijęs toksinis cianidas. Cyt C oksidazė yra fermentas, priklausantis elektronų transportavimo grandinei. Ląstelinis kvėpavimas vyksta mitochondrijų lygyje, o Cyt C oksidazė naudoja deguonį, kad iš mitochondrijų būtų pašalinti keturi H + jonai; šis vandenilio jonų išsiskyrimas sudaro potencialų skirtumą, būtiną ATP sintezei. Fermentą blokuoja cianidas , Cyt C oksidazė nebenaudoja molekulinio deguonies, optimalus protonų gradientas nesusidaro už mitochondrijų ribų; todėl ląstelė nesintetina ATP. Taip pat šiuo atveju ląstelės priešinasi mirčiai dėl hipoksijos; visų pirma kalbame apie CYTOTOXIC HYPOXIA.
Tarp visų baltymų taikinių randame receptorius, kurie buvo paaiškinti bendrojoje farmakologijoje. Svarbiausi toksinai, tokie kaip nikotinas ir strichninas, gali sąveikauti su įvairiais receptoriais.

2) LIPIDŲ TIKSLAI

Labiausiai laisvieji radikalai veikia membranos lipidus. Laisvasis radikalas, žiūrint iš cheminės pusės, susidaro todėl, kad tarp dviejų atomų nėra „heterolizės“, todėl nesusidaro du jonai, turintys vienalytį krūvį, tačiau vyksta „homolizė“.

Homolizei būdingas netolygus krūvių pasiskirstymas.

Laisvieji radikalai susidaro ne tik iš išorinių medžiagų (ksenobiotikų), bet ir mūsų organizmo viduje (laisvieji deguonies radikalai). Todėl galime teigti, kad laisvieji radikalai gali formuotis tiek iš išorės, tiek iš mūsų kūno.

Kaip susidaro šie radikalai?

Pasikeitus deguonies dalinei įtampai ląstelėje, gali susidaryti laisvieji deguonies radikalai, todėl staiga pasikeičia deguonies slėgis. Šis staigus deguonies trūkumas skatina radikalių rūšių susidarymą išeminiuose (smegenų) ar širdies audiniuose. Radikalios deguonies rūšys daugiausia yra SUPEROKSIDO ANIJONAS ir OXIDRILAS. Antioksidantų (vitaminų A, C ir E) trūkumas, ląstelių senėjimas, ksenobiotikai ir galiausiai ūminės ir (arba) lėtinės uždegiminės būsenos yra visi reiškiniai, dėl kurių jie gali laisvųjų radikalų susidarymas.

Kaip minėta, labiausiai paveikti membranos lipidai, o tiriamas procesas yra LIPOPEROKSIDAVIMAS. Šis biologinis procesas sunaikina fosfolipidų membranos organizavimą, todėl keičiasi ir funkcinis, ir struktūrinis ląstelių membranos aspektas. Lipidų lipoperoksidacija yra reiškinio, žinomo kaip OXIDATIVE STRESS, dalis, kuri veikia visas biomolekules, tokias kaip baltymai, lipidai ir DNR.

Ląstelė gali reaguoti į šiuos galimus pažeidimus dėl deguonies laisvųjų radikalų atsiradimo, nes ji turi tam tikrų fermentų, kurie neutralizuoja radikalų aktyvumą.

Du pavojingiausi radikalai yra pavyzdys. Superoksido anijonas gali būti deaktyvuotas ir paverstas vandenilio peroksidu (H2O2) dėl superoksido dismutazės (SOD) fermento. Vandenilio peroksidas, kuris susidaro veikiant SOD, yra toksiškas mūsų organizmui ir tam tikru būdu turi būti pašalintas. Fermentai katalazė ir GPO (glutationo peroksidazė) užtikrina, kad vandenilio peroksidas būtų pašalintas vandens pavidalu. Jei šių dviejų sistemų nepakaktų vandenilio peroksidui pašalinti, tai reaguotų su Fe2 + ir susidarytų hidroksilo radikalas. Vandenilio peroksido ir Fe2 + reakcija vadinama FENTON REACTION. Visos paaiškintos reakcijos turi vykti iš eilės , tokiu būdu, kad būtų pašalintas vandenilio peroksidas ir sumažėtų galimybė, kad pastarasis gamins hidroksilo radikalus.