Lėtinės mieloidinės leukemijos terapija

Bendrumas

Lėtinės mieloidinės leukemijos (LML) gydymas apima keletą terapinių galimybių, kurios gali kontroliuoti ligą ilgą laiką. Įprasti kraujo ir kaulų čiulpų tyrimai bei dažnas hematologo ar onkologo įvertinimas gali stebėti vėžio progresavimą.

Deja, net jei tai įmanoma veiksmingai kontroliuoti taikant „tinkamą terapiją“, lėtinė mieloidinė leukemija niekada visiškai neišnyksta.
Remiantis medicininių tyrimų rezultatais (kraujo tyrimais, citogenetiniais ir molekuliniais tyrimais) galima suprasti:

• Gydymo veiksmingumo laipsnis laikui bėgant ir atsako į gydymą raida;
• Jei liga nebereaguoja į vaistus (atsparumas terapijai).

Stebėjimas ir atsakas į gydymą

Tinkamas ligos eigos stebėjimas yra būtinas norint patikrinti gydymo veiksmingumą ir atitinkamai, kad būtų galima nedelsiant įsikišti, jei gydymas nesėkmingas.
Citogenetinė analizė ir molekulinės biologijos tyrimai taip pat naudojami diagnostikos tikslais, taip pat siekiant įvertinti atsako į terapinį protokolą laipsnį ir pabrėžti bet kokį ligos išlikimą po gydymo (minimalios liekamosios ligos tyrimas):

• Visiškas hematologinis atsakas: kai gydymas pradeda duoti poveikį, leukemijos ląstelių skaičius sumažėja. Hematologiniai tyrimai nebegali aptikti nukrypstančių klonų, tačiau tai įmanoma atliekant citogenetinę analizę.
• Visiškas citogenetinis atsakas: gaunamas, kai Filadelfijos chromosomos (Ph) buvimas nebėra pabrėžiamas įprastine citogenetine analize (standartiniu metodu, skirtu stebėti atsaką į gydymą) arba fluorescencine in situ hibridizacija (FISH) - metodu, kuris įvertina Ph + kaulų čiulpų ląstelės. Citogenetinė analizė, atlikta su smulkios adatos įsiurbtu kaulų čiulpų mėginiu, taip pat yra vienintelis metodas, leidžiantis nustatyti bet kokių chromosomų pakitimų buvimą, be Filadelfijos chromosomos, turinčios prognostinį vaidmenį.
• Visiškas molekulinis atsakas: jis pasiekiamas, kai molekulinė analizė negali aptikti hibridinio geno BCR / ABL ekspresijos. Terapija pasirodė esanti veiksminga, o molekuliniai signalai, skatinantys bcr-abl baltymų gamybą, yra tokie menki, kad jų negalima aptikti net atliekant labai jautrius testus, tokius kaip molekuliniai. Padidėjęs transkripcijos lygis, kuris yra stebimas, gali reikšti atsako į gydymą praradimą.

Šių rezultatų pasiekimas yra labai svarbus rezultatas: daugelis tyrimų rodo, kad pacientai, turintys visišką citogenetinį ir molekulinį atsaką, turi labai didelę tikimybę išgyventi ilgą laiką, neprogresuojant ligai į pagreitintą ir (arba) sprogimo fazę .
Daugelis veiksnių gali turėti įtakos gydymo veiksmingumui, todėl pradiniuose etapuose rekomenduojama tęsti tyrimus po 3, 6, 12 ir 18 mėnesių.
Remiantis informacija, gauta iki šiol atlikus klinikinius tyrimus, nustatant optimalų atsaką ir nesėkmę skirtingu gydymo metu, buvo parengta stebėsenos schema, kurios reikia laikytis norint tinkamai valdyti pacientą (indikacijos Europos leukemijos tinklas):

Laikas, praėjęs nuo gydymo pradžios Pagrindiniai optimalaus atsako į gydymą etapai Atliekami tyrimai 3 mėnesiai Visiškas hematologinis atsakas: baltųjų kraujo kūnelių ir trombocitų skaičius normalizuojasi, sprogimai neaptinkami, o blužnis yra normalaus dydžio. Pilnas kraujo tyrimas Nedidelis citogenetinis atsakas: ląstelių, turinčių Filadelfijos chromosomą +, procentas sumažėja iki 65%. Įprasta citogenetinė analizė ir FISH 6 mėnesiai Pagrindinis citogenetinis atsakas: ląstelių, turinčių Filadelfijos chromosomą +, procentas yra mažesnis nei 35%. Įprasta citogenetinė analizė ir FISH 12 mėnesių Visiškas citogenetinis atsakas: kraujyje ar kaulų čiulpuose neaptinkama „Philadelphia +“ ląstelių. Įprasta citogenetinė analizė ir FISH 18 mėnesių Visiškas molekulinis atsakas: PGR tyrimai atskleidžia labai mažą BCR / ABL genų kiekį. Kiekybinė periferinio kraujo molekulinė analizė (PGR)

Hematologas (arba onkologas) galės nustatyti tam tikrus tikslus ir patikrinti gydymo veiksmingumą konkrečiu klinikiniu atveju, nes pacientai skirtingai reaguoja į gydymą ir ne visi gali pasiekti optimalių terapinių gairių per numatytą laikotarpį. ...

Terapinės galimybės

Pagrindinis LML gydymo tikslas yra „pasiekti visišką molekulinę remisiją: liga kontroliuojama gydant (net jei ji visiškai neišnyksta), o pagamintų patologinių klonų skaičius yra pakankamai ribotas, kad nesukeltų jokių simptomų. Dauguma žmonių negali visiškai atsikratyti leukemijos ląstelių, gydymas gali padėti pasiekti ilgalaikę ligos remisiją.

Terapiniai tikslai gali apimti:

• Apriboti lėtinės mieloidinės leukemijos simptomų pasireiškimą;
• Atkurti normalius kraujo ląstelių skaičiaus parametrus;
• Sumažinkite Filadelfijos chromosomų teigiamų leukemijos ląstelių (Ph +) ir molekulinių signalų (BCR / ABL nuorašai) skaičių;
• Siekti Filadelfijos + chromosomų išnykimo (visiškas citogenetinis atsakas).

Įprasti priešuždegiminiai vaistai

Kai kurie priešuždegiminiai vaistai, pvz busulfanas (alkilinant) ir l "hidroksiurėjos (specifinis DNR sintezės inhibitorius) buvo naudojami, ypač anksčiau, siekiant lėtinės fazės citoredukcijos ir ligos kontrolės. Įprastas gydymas pagerino gyvenimo kokybę, tačiau negalėjo žymiai pakeisti natūralios ligos istorijos arba užkirsti kelią progresavimui į pagreitintą / sprogimo fazę.

Rekombinantinis alfa interferonas

Nuo devintojo dešimtmečio pradžios buvo įvestas interferonai leidžiama stebėti, be granulocitų dalies sumažėjimo ir normalizavimo, pasiekti citogenetinių ir molekulinių tyrimų neigiamumo, sukeliančio ilgesnę lėtinės fazės trukmę, kartu sumažinant pagreitintos ir (arba) sprogimo fazės raidą. Alfa interferonas sumažino įprastos LML terapijos vaidmenį: šis vaistas gali sukelti visišką citogenetinį atsaką 20–30% pacientų, ypač trukdydamas proliferacinių signalų vertimui į Ph + ląsteles ir slopindamas ląstelių dauginimosi naviko pirmtakus. Interferonas alfa taip pat veikia netiesiogiai leukemijos ląstelių išgyvenimo mechanizme, mažindamas jų adheziją ir sustiprindamas imuninės sistemos ląstelių aktyvumą.

Šio vaisto vartojimą riboja jo nereikšmingas toksiškumas.Šalutinis interferono poveikis yra nuovargis, karščiavimas ir svorio kritimas. Siekiant pagerinti pasiektus rezultatus, interferonas buvo derinamas su kitais citotoksiniais preparatais. Įrodyta, kad tik interferono ryšys su citozino arabinozidu (ARA-C) duoda geresnių rezultatų nei vienas interferonas, tačiau nėra akivaizdžių išgyvenimo pranašumų.

Allogeninė kaulų čiulpų transplantacija

Kamieninių ląstelių transplantacija iš sveiko donoro, suderinama su recipientu (alogeninė transplantacija), daugelį metų buvo dažniausia terapinė indikacija ir vis dar yra vienintelis gydymas, galintis galutinai išnaikinti neoplazmą.
Ši procedūra, atliekama lėtinėje fazėje, maždaug 50% atvejų gali išgyventi be ligų penkerius metus.
Alogeninė kaulų čiulpų transplantacija apima pirmąją visų (arba beveik visų) Ph + ląstelių sunaikinimo fazę, atliekant kondicionavimo terapiją (chemoterapiją kartu su viso kūno švitinimu), o po to kraujotakos kaulų čiulpus atkuriant infuzinėmis donoro kamieninėmis ląstelėmis. Be to, donoro čiulpų limfocitai padeda kontroliuoti ir (arba) pašalinti visas Ph + ląsteles, sukeliančias imuninį poveikį, vadinamą „transplantato prieš leukemiją“ (transplantato prieš leukemiją) poveikiu. Reakciją į gydymą galima stebėti įvertinus, ar išnyko lėtinei mieloleukemijai būdingi molekuliniai pakitimai. Alogeninė kaulų čiulpų transplantacija yra terapinis gydymas, galintis „išgydyti“ LML, tačiau, deja, tai sukelia nesėkmę dėl mirtino toksiškumo ir (arba) recidyvo. Ši procedūra iš tikrųjų yra labai sunki ir gali turėti įtakos amžiui. pacientas ir transplantacijos ankstyvumas (mėnesiai ar metai nuo lėtinės fazės diagnozės): dėl galimo pavojaus tai įmanoma tik jaunesniems nei 55 metų pacientams, be tolesnių gretutinių patologijų. Todėl alogeninė transplantacija yra tikra terapinė galimybė tik nedaugeliui pacientų, sergančių LML (taip pat atsižvelgiant į sunkumus rasti suderinamą kamieninių ląstelių donorą).
Visai neseniai pacientams, sergantiems lėtine mieloidine leukemija, kuriems netinkama alotransplantacija (amžius, donoro trūkumas, atsisakymas ir kt.), Buvo pasiūlyta autotransplantacija. Paciento kaulų čiulpai, pakartotinai įpurškiami po „tyčia tinkamos citocidinės terapijos Ph + ląstelėms (su antiblastiniu + interferonu), atsinaujintų, dažnai išplitus Ph-ląstelėms.

Imatinibo mezilatas (Glivec ®)

Lėtinės mieloidinės leukemijos gydymo istorija sukėlė revoliuciją, įvedus pirmąjį tirozinkinazės inhibitorių (imatinibo mezilatą), kuris labai prisidėjo prie pacientų gyvenimo kokybės gerinimo.
Imatinibas yra specifinis BCR / ABL inhibitorius, sukurtas supratus ligos molekulinę biologiją ir naudojamas gydant lėtinę Ph + mieloleukemiją.
Šis vaistas gali sukelti visišką molekulinę citogenetinę remisiją 80–90% pacientų, taip pat aktyviai veikia mieloidinius navikus, sergančius eozinofilija ir dalyvaujant PDGRF (trombocitų augimo faktorius, serumo mitogenas, susijęs su daugeliu patologinių būsenų, skatinantis chemotaksę ir proliferaciją). talpa).
Imatinibas selektyviai blokuoja BCR / ABL tirozinkinazės aktyvumą, slopindamas ATP mechanizmą: vaistas jungiasi su didelės energijos molekule (ATP), esančia specifinėje BCR / ABL kinazės srityje, užkertant kelią kitų substratų fosforilinimui ir blokuojant kaskadą reakcijų, kurios būtų atsakingos už Ph + leukeminių klonų generavimo procesą. Šios molekulės (imatinibo metisilatas) dozė priklauso nuo 400 mg per parą iki 800 mg per parą, atsižvelgiant į ligos fazę ir atsaką. Šiuo metu jis yra pasirinktas vaistas LML gydymui dėl nepaprasto veiksmingumo. Šalutinis poveikis, grįžtamas sustabdant ir (arba) sumažinus dozę, gali būti skirtingas (padidėjęs transaminazių kiekis, pykinimas, odos bėrimas, skysčių susilaikymas ir kt.).
Buvo pastebėta atvejų, kai laikui bėgant pasireiškė atsparumas vaistui (pvz., Pacientams, sergantiems pažengusia liga), ir buvo nustatyti biologiniai-klinikiniai kriterijai, pagal kuriuos nustatomas atsako į gydymą tipas. Atrodo, kad už šį atsparumą atsakingi mechanizmai (kinazės domeno mutacijos, BCR / ABL amplifikacija / per didelė ekspresija, kloninė evoliucija ...). Tokiais atvejais tęsti gydymą imatinibu netinka.
Pacientams, sergantiems šiomis ligomis, galimi šie variantai:

• Alogeninė transplantacija;
• Įprastinė terapija (hidroksiurėja, busulfanas ir kt.);
  
• L "interferonas;
• Eksperimentinė terapija (naudojant antrosios kartos tirozinkinazės inhibitorius).

Antrosios kartos tirozinkinazės inhibitoriai

Imatinibo terapijos nesėkmė yra susijusi su lėtinės mieloidinės leukemijos pagreitintos ir (arba) blastinės fazės progresavimu ir yra ypač prasta prognozė. Pastaraisiais metais farmakologiniai tyrimai leido klinikinėje praktikoje naudoti antros kartos tirozino kinazės inhibitorius, veikiančius pacientams, kuriems išsivystė atsparumas Imatinibui: Dasatinibas (Sprycel ®) ir Nilotinibas (Tasigna ®) naudojami pacientams, sergantiems lėtine faze. ir (arba) progresuojanti LML, atspari Glivec ®, ir gali iš naujo sukelti visišką ir nuolatinį hematologinį, citogenetinį ir molekulinį atsaką. Tačiau daugybė tyrimų parodė, kad Ph + klonas dėl savo genetinio nestabilumo gali sukelti mutacijas. BCR / ABL kinazės domeną ir yra atsparūs įvairiems slopinantiems vaistams. Kitos eksperimentinės fazės molekulės (trečiosios kartos inhibitoriai) yra nukreiptos į konkrečius lėtinės mieloidinės leukemijos taikinius; visų pirma, jos gali jautrinti leukemines ląsteles Ph + su specifinėmis mutacijomis (pavyzdys: Mk-0457 atspariai LML ir su T315I mutacija, kuri turi tiesioginės įtakos t imatinibo surišimo vietą).

Kiti straipsniai „Lėtinės mieloidinės leukemijos terapija“

1. Lėtinė mieloidinė leukemija: Lėtinė mieloidinė leukemija: diagnozė
2. Lėtinė mieloidinė leukemija: apibrėžimas, priežastys, simptomai