Veikliosios medžiagos: metotreksatas
METHOTREXATE 2,5 mg tabletės
METHOTREXATE 5 mg milteliai injekciniam tirpalui
METHOTREXATE 7,5 mg / ml injekcinis tirpalas
METHOTREXATE 10 mg / 1,33 ml injekcinis tirpalas
METHOTREXATE 15 mg / 2 ml injekcinis tirpalas
METHOTREXATE 20 mg / 2,66 ml injekcinis tirpalas.
Galimi metotreksato pakuotės dydžiai: - METHOTREXATE 50 mg milteliai injekciniam tirpalui, METHOTREXATE 500 mg milteliai injekciniam tirpalui, METHOTREXATE 1 g milteliai injekciniam tirpalui, METHOTREXATE 50 mg / 2 ml injekcinis tirpalas, 500 mg / 20 ml injekcinis tirpalas, METHOTREXATE 1 g / 10 ml injekcinio tirpalo, METHOTREXATE 5 g / 50 ml injekcinio tirpalo
- METHOTREXATE 2,5 mg tabletės, METHOTREXATE 5 mg milteliai injekciniam tirpalui, METHOTREXATE 7,5 mg / ml injekcinis tirpalas, METHOTREXATE 10 mg / 1,33 ml injekcinis tirpalas, 15 mg / 2 ml injekcinis tirpalas, METHOTREXATE 20 mg / 2, 66 ml injekcinio tirpalo.
Kodėl vartojamas metotreksatas? Kam tai?
FARMAKOTERAPEUTINĖ KATEGORIJA
Antineoplastinis ir priešreumatinis.
GYDYMO INDIKACIJOS
Onkologinės indikacijos
Metotreksatas skirtas ūminei leukemijai gydyti
Klinikiniai tyrimai parodė, kad jis yra daug veiksmingesnis sergant vaikų leukemija nei suaugusiųjų leukemija. Kai kuriais ūminės leukemijos atvejais klinikinis pagerėjimas ir ilgesnis išgyvenamumas trunka nuo kelių savaičių iki 2 metų. kraujo tyrimai ir kaulų čiulpų tepinėliai, pavartojus metotreksato, gali būti beveik niekuo nesiskiriantys nuo įprastų skirtingu laikotarpiu. Geriausias poveikis pastebėtas sergant ūminėmis leukemijomis, kurioms būdingas labai nesubrendusių formų buvimas kaulų čiulpuose ir kraujyje. Buvo pranešta apie teigiamus rezultatus, gautus metotreksatu gydant moterų choriokarcinomą. Dozė buvo žymiai didesnė nei įprasta. Gydymas susideda iš 5 dienų gydymo kurso, kurio paros dozė yra 10–30 mg, švirkščiama į raumenis ir per burną. Pakartotiniai ciklai gali būti įgyvendinti atsižvelgiant į atvejo poreikius. Įprastas intervalas tarp ciklų gali svyruoti nuo 7 iki 12 dienų, todėl vaisto vartojimą reikia nutraukti, kol išnyks visi ankstesnio ciklo sukelto toksiškumo požymiai.
Reumatoidinis artritas
Gydant „suaugusiųjų reumatoidinį artritą“, taip pat skiriamos 2,5 mg metotreksato tabletės, 5 mg liofilizuoti milteliai ir metotreksato injekciniai tirpalai užpildytame švirkšte. Šio gydymo būdas nurodomas tuo atveju, jei nepakankamai reaguojama arba netoleruojama pirmosios eilės terapija.
Psoriazinis artritas
Suaugusiųjų psoriaziniam artritui gydyti taip pat skiriamos 2,5 mg metotreksato tabletės, 5 mg liofilizuoti milteliai ir metotreksato injekciniai tirpalai užpildytame švirkšte. Šio gydymo būdas yra skiriamas, jei nepakankamai reaguojama arba netoleruojama pirmosios eilės terapija.
Parenteralinis metotreksato vartojimas nurodomas tuo atveju, jei nepavyksta sureaguoti į padidėjusią geriamąją dozę, turint omenyje grįžtamąsias žarnyno toksiškumo priežastis ir teisingą bet kokios folatų terapijos vartojimą.
Jaunatvinis poliartikulinis reumatoidinis artritas
Metotreksatas skirtas vaikų aktyviam poliartritiniam jaunatviniam reumatoidiniam artritui gydyti.Šis gydymas skirtas esant nepakankamam atsakui arba netoleruojant pirmosios eilės gydymo (įskaitant NVNU).
Psoriazė
2,5 mg metotreksato tabletės, 5 mg liofilizuoti milteliai ir metotreksato injekciniai tirpalai užpildytame švirkšte yra skirti sunkios, recidyvuojančios ir neįgalumo sukeliančios psoriazės simptomų, kurie nepakankamai reaguoja į kitas gydymo formas, kontrolei. Svarbu užtikrinti, kad psoriazės paūmėjimas atsirastų ne dėl gretutinės imuninės ligos.
Parenteralinis metotreksato vartojimas nurodomas, jei nepavyksta sureaguoti į padidėjusią geriamąją dozę, turint omenyje grįžtamąsias žarnyno toksiškumo priežastis ir teisingą bet kokių folatų terapiją.
Kontraindikacijos Metotreksato vartoti negalima
Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
Nėštumo metu metotreksato vartoti draudžiama. Vartojimas nėščioms moterims gali sukelti teratogeninį poveikį, vaisiaus mirtį, toksiškumą embrionui ir abortą. Metotreksato draudžiama vartoti nėščioms pacientėms, sergančioms sunkiu inkstų nepakankamumu, psoriaze ar reumatoidiniu artritu, ir jis turėtų būti naudojamas neoplastinėms ligoms gydyti tik tuo atveju, jei galima nauda yra didesnė už riziką vaisiui.
Vaisingo amžiaus moterys neturėtų pradėti gydymo metotreksatu, kol neatmetamas nėštumas; jie turi būti visiškai informuoti apie rimtą pavojų vaisiui, jei gydymo metotreksatu metu atsiranda nėštumas. Jei kuris nors iš partnerių gydomas metotreksatu, reikia vengti nėštumo. Optimalus laiko tarpas tarp abiejų partnerių gydymo metotreksatu pabaigos ir pastojimo dar nėra aiškiai nustatytas (žr. „Specialūs įspėjimai“). Rekomenduojamos laiko intervalai iš paskelbtos literatūros svyruoja nuo 3 mėnesių iki metų.Metotreksatas randamas žmogaus motinos piene. Žindančioms moterims metotreksato vartoti draudžiama, nes jis gali sukelti rimtų nepageidaujamų reakcijų kūdikiams.
Didžiausias metotreksato koncentracijos motinos piene ir plazmos santykis buvo 0,08: 1.
Metotreksato preparatų ir skiediklių, kurių sudėtyje yra konservantų, negalima vartoti intratekaliai arba didelėms metotreksato dozėms gydyti. Metotreksato negalima vartoti gydant reumatoidinį artritą, jei pacientas serga: alkoholizmu, alkoholine kepenų liga, kitomis lėtinėmis kepenų ligomis; imunodeficito sindromai, pasireiškę ar įrodyti atliekant laboratorinius tyrimus; kraujo diskrazijos, pvz., Kaulų čiulpų hipoplazija, leukopenija, trombocitopenija ar reikšminga anemija arba jei esate nėščia.
Atsargumo priemonės Vartojant prieš vartojant metotreksatą
Gydytojas turi būti gerai informuotas apie įvairias vaisto savybes ir jo klinikinį naudojimą.
Pacientus, kuriems taikomas gydymas metotreksatu, reikia atidžiai stebėti, kad kuo greičiau būtų galima nustatyti ir įvertinti galimo toksinio ar šalutinio poveikio požymius ir simptomus. Norint gydyti metotreksatą chemoterapijoje, būtina atlikti išankstinį patikrinimą ir periodinius hematologinius tyrimus dėl galimo slopinamojo vaisto kraujodaros funkciją slopinančio poveikio.
Tai gali atsirasti staiga bet kuriuo metu ir net mažomis dozėmis.
Bet koks staigus kraujo ląstelių skaičiaus sumažėjimas rodo, kad vaisto vartojimą reikia nedelsiant nutraukti ir pradėti tinkamą gydymą. Pacientams, sergantiems vėžiu ir anksčiau buvusia kaulų čiulpų aplazija, leukopenija, trombocitopenija ar anemija, preparatą reikia vartoti atsargiai ir tik būtinai Metotreksatas daugiausia išsiskiria per inkstus.
Esant sutrikusiai inkstų funkcijai, metotreksato reikia vartoti labai atsargiai ir mažesnėmis dozėmis, nes dėl susilpnėjusios inkstų funkcijos metotreksatas pašalinamas lėtai. Jei nustatomas sunkus inkstų nepakankamumas, prieš gydymą metotreksatu ir jo metu reikia labai atsargiai nustatyti paciento inkstų funkciją. Tokiu atveju dozę reikia sumažinti arba sustabdyti vaisto vartojimą, kol pagerės inkstų funkcija.
Metotreksatas sukelia toksinį poveikį kepenims, kepenų fibrozę ir cirozę, bet paprastai tik ilgai vartojant.
Dažnai stebimas ūmus kepenų fermentų padidėjimas; paprastai jie yra laikini ir besimptomiai, taip pat neatrodo, kad jie prognozuotų vėlesnę kepenų ligą. Po ilgo vartojimo kepenų biopsija dažnai rodo histologinius pokyčius ir pranešta apie fibrozę ir cirozę; prieš pastarąjį taip pat gali nebūti simptomų ar nenormalių kepenų funkcijos tyrimų psoriazės populiacijoje.
Psoriaze sergantiems pacientams, kurie ilgai gydomi, paprastai rekomenduojama periodiškai atlikti kepenų biopsiją. Nuolatiniai kepenų funkcijos tyrimų sutrikimai gali atsirasti prieš fibrozės ar cirozės atsiradimą reumatoidinio artrito populiacijoje.
Dėl metotreksato hepatito B infekcija vėl suaktyvėjo arba hepatito C infekcija pablogėjo, o kai kuriais atvejais baigėsi mirtimi. Kai kurie hepatito B reaktyvacijos atvejai atsirado nutraukus metotreksato vartojimą. Klinikinis ir laboratorinis įvertinimas turi būti atliktas, siekiant įvertinti jau buvusią kepenų ligą pacientams, sergantiems hepatito B ir C infekcijomis. Remiantis šiais vertinimais, kai kuriems pacientams gydymas metotreksatu gali būti neskiriamas.
Pacientus, kurie gydomi metotreksatu, reikia atidžiai stebėti, kad būtų galima anksti nustatyti toksinį poveikį.
Pacientus, gydomus metotreksatu, reikia labai atidžiai stebėti. Metotreksatas gali sukelti sunkų toksiškumą. Bet kokiu atveju, kai metotreksatas naudojamas chemoterapijoje, gydytojas turi įvertinti preparato būtinumą ir naudingumą nuo toksinio poveikio ar šalutinio poveikio rizikos.Toksinis poveikis dažniu ir sunkumu gali būti susijęs su doze ar vartojimo dažniu, tačiau toksiškumas buvo pastebėtas visomis dozėmis ir gali atsirasti bet kuriuo gydymo metu. Dauguma nepageidaujamų reakcijų yra grįžtamos, jei diagnozuojama anksti. Kai atsiranda tokių reakcijų, dozę reikia sumažinti arba nutraukti vaisto vartojimą ir pradėti tinkamą gydymą (žr. Jei reikia, toks gydymas gali apimti kalcio folinato naudojimą ir (arba) periodinę hemodializę su didelio srauto dializatoriumi. Jei gydymas metotreksatu atnaujinamas, tai reikia daryti labai atsargiai, tinkamai įvertinant tolesnį vaisto poreikį ir daugiau dėmesio skiriant galimam toksiškumo pasikartojimui.
Pacientui reikia pažymėti, kad rekomenduojama dozė reumatoidiniam artritui, psoriaziniam artritui ir psoriazei gydyti yra kas savaitę, o tos pačios dozės, vartojamos per klaidą, sukėlė mirtiną toksiškumą.
Pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, gresia reumatoidinio artrito plaučių liga, dažnai susijusi su intersticine plaučių liga.
Prieš kraujo perpylimą ar operaciją reikia nustatyti kraujavimo laiką, krešėjimo laiką ir kraujo grupę.
Metotreksatas turi būti skiriamas asmeniškai ir atidžiai prižiūrint gydytojui, kuris neturėtų skirti pacientui per vieną kartą didesnių kiekių nei reikia 6-7 gydymo dienoms. Visą kraujo tyrimą reikia atlikti kas savaitę. Pasireiškus pirmiesiems išopėjimo, kraujavimo, viduriavimo ar sunkios depresijos požymiams, vaisto vartojimą reikia nutraukti arba sumažinti.
Metotreksatas, kaip ir dauguma priešvėžinių ir imunosupresinių vaistų, tam tikromis eksperimentinėmis sąlygomis parodė kancerogenines savybes gyvūnams. Metotreksato gali vartoti tik gydytojai, turintys patirties antimetabolitų srityje
Pacientus reikia informuoti apie galimą metotreksato vartojimo riziką ir naudą (įskaitant pradinius simptomus ir toksiškumo požymius), būtinybę prireikus greitai pasikonsultuoti su gydytoju ir būtinybę atidžiai stebėti, įskaitant medicininius tyrimus. toksiškumas Poveikio reprodukcinei galiai riziką reikia aptarti su metotreksatu gydomais pacientais - moterimis ir vyrais.
Folio rūgšties trūkumo būsenos gali padidinti metotreksato toksiškumą.
Tolerancija
Virškinimo trakto sistema
Jei atsiranda vėmimas, viduriavimas, stomatitas, sukeliantis dehidrataciją, reikia pradėti palaikomąjį gydymą ir nutraukti metotreksato vartojimą, kol simptomai išnyks.
Hematopoetinė sistema
Metotreksatas gali slopinti kraujodarą ir sukelti anemiją, aplastinę anemiją, pancitopeniją, leukopeniją, neutropeniją ir (arba) trombocitopeniją. Metotreksato reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems jau yra kraujodaros nepakankamumas (žr. 4.5 skyrių). trombocitų kiekis paprastai pasiekiamas praėjus 5-13 dienų po IV boliuso dozės (atsigauna per 14-28 dienas). Leukocitų ir neutrofilų kiekis kartais gali sumažėti du kartus: pirmasis per 4-7 dienas, o antrasis mažiausias po 12-21 dienų su vėlesniu atsigavimu. Gali atsirasti klinikinių pasekmių, tokių kaip karščiavimas, infekcija ir kraujavimas iš įvairių vietų. Gydant piktybinius navikus, metotreksato galima tęsti tik tuo atveju, jei galima nauda yra didesnė už sunkios mielosupresijos riziką. Psoriazės ir reumatoidinio artrito atveju metotreksatą reikia tuoj pat sustojo, jei labai sumažėjo kraujo kiekis. kraujo ląstelių.
Kepenų sistema
Metotreksatas sukelia ūminį hepatitą ir lėtinį toksinį poveikį kepenims (fibrozę ir cirozę). Lėtinis toksiškumas yra pavojingas gyvybei ir paprastai pasireiškė po ilgo vartojimo (paprastai 2 metų ar daugiau) ir po kumuliacinės ne mažesnės kaip 1,5 gramo dozės. Tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, sergantys psoriaze, toksinis poveikis kepenims, atrodo, priklauso nuo bendros dozės ir atrodo, kad tai padidina alkoholizmas, nutukimas, diabetas ir senatvė. Pavartojus metotreksato, dažnai pastebimi laikini kepenų parametrų sutrikimai ir dažniausiai tai nėra priežastis keisti gydymą. Nuolatiniai kepenų sutrikimai ir (arba) albumino sumažėjimas serume gali rodyti sunkų kepenų toksiškumą.
Psoriazės atveju prieš vartojant reikia pakartotinai atlikti kepenų funkcijos ir kepenų pažeidimo tyrimus, įskaitant serumo albumino matavimą ir protrombino laiką. Kepenų funkcijos tyrimų rodmenys dažnai būna normalūs vystantis fibrozei ar cirozei.
Šiuos pažeidimus galima aptikti tik atlikus biopsiją. Rekomenduojama atlikti kepenų biopsiją:
4) prieš pradedant gydymą arba iškart po gydymo (2–4 mėnesiai);
5) pasiekus bendrą bendrą 1,5 g dozę;
6) po kiekvienos papildomos 1,0–1,5 g dozės.
Esant vidutinei fibrozei ar bet kokiai cirozei, gydymą reikia nutraukti. Dėl lengvos fibrozės biopsiją paprastai siūloma kartoti po 6 mėnesių. Lengvesni histologiniai pokyčiai, tokie kaip riebalinės kepenys ir žemo laipsnio vartų uždegimas, yra gana dažni prieš pradedant gydymą. Nors šie nedideli pokyčiai paprastai nėra priežastis nutraukti gydymą metotreksatu arba neskirti jo, vaistą reikia vartoti atsargiai.
Sergant reumatoidiniu artritu, paciento amžius pirmą kartą skiriant metotreksatą ir gydymo trukmė buvo kaip toksiškumo kepenims rizikos veiksniai. Nuolatiniai kepenų funkcijos tyrimų sutrikimai gali atsirasti prieš fibrozės ar cirozės atsiradimą reumatoidinio artrito populiacijoje. Pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, gydomiems metotreksatu, kepenų funkciją reikia tirti pradžioje ir kas 4–8 savaites.
Pacientams, kurie anksčiau vartojo per daug alkoholio, prieš pradedant gydymą reikia atlikti kepenų biopsiją; Nuolat nenormalių kepenų funkcijos tyrimų arba lėtinio B arba C tipo hepatito pradinės vertės. Gydymo metu reikia atlikti kepenų biopsiją, jei kepenų funkcijos tyrimo sutrikimai išlieka nenormalūs arba jei albumino koncentracija serume nukrenta žemiau normos („ „gerai kontroliuojamo reumatoidinio artrito“ kontekste).
Jei kepenų biopsijos rezultatai rodo nedidelius pokyčius (Roenigko skalė I, II, IIIa), gydymą metotreksatu galima tęsti stebint pacientą pagal aukščiau pateiktas rekomendacijas. Gydymą metotreksatu reikia nutraukti visiems pacientams, kurių kepenų funkcijos tyrimų rodmenys nuolat kinta ir kurie nenori atlikti kepenų biopsijos, ir visiems pacientams, kuriems kepenų biopsija rodo vidutinio sunkumo ar sunkius pokyčius (Roenigk IIIb skalė arba IV skalė).
Imunologinės būsenos
Esant aktyvioms infekcijoms, metotreksato reikia vartoti labai atsargiai, ir paprastai jis yra draudžiamas pacientams, kuriems yra akivaizdžių ar laboratoriškai patvirtintų imunodeficito sindromų.
Imunizacija
Gydymo metotreksatu metu skiepai gali būti mažiau imunogeniški. Paprastai nerekomenduojama skiepyti gyvų virusų vakcinomis. Buvo pranešimų apie skleistą vakcinos infekciją po skiepų nuo raupų viruso pacientams, vartojantiems metotreksatą.
Infekcijos
Gali atsirasti pneumonija (kuri kai kuriais atvejais gali sukelti kvėpavimo nepakankamumą). Gydant metotreksatu, gali atsirasti gyvybei pavojingų oportunistinių infekcijų, ypač Pneumocystis carinii pneumonija. Kai pacientui pasireiškia plaučių simptomai, visada reikia atsižvelgti į Pneumocystis carinii pneumonijos galimybę.
Nervų sistema
Buvo pranešta apie leukoencefalopatijos atvejus pacientams, kuriems buvo švirkščiamas kraniospinalinis švirkščiamas intraveninis metotreksatas. Buvo pranešta apie sunkų neurotoksiškumą, dažnai pasireiškiantį židininiais ar generalizuotais traukuliais, netikėtai padažnėjusį vaikams, sergantiems ūmine limfoblastine leukemija, gydomiems tarpinėmis metotreksato dozėmis (1 g / m2). Simptominiais pacientais atliekant tyrimus, kuriuose buvo naudojami diagnostiniai vaizdavimo metodai, dažniausiai buvo pastebėta mikroangiopatinė leukoencefalopatija ir (arba) kalcifikacija. Taip pat buvo pranešta apie lėtinę leukoencefalopatiją pacientams, kurie pakartotinai vartojo dideles metotreksato dozes, gelbėdami kalcio folinatą, net ir neapšvitinus kaukolės. Taip pat buvo leukoencefalopatijos atvejų pacientams, vartojantiems geriamąjį metotreksatą. Metotreksato nutraukimas ne visada lemia visišką pasveikimą.
Pacientams, gydomiems didelėmis dozėmis, buvo nustatytas laikinas ūminis neurologinis sindromas. Šio neurologinio sindromo pasireiškimai gali apimti elgesio sutrikimus, židininius jutimo-motorinius požymius, įskaitant laikiną aklumą, ir nenormalius refleksus. Tiksli priežastis nežinoma. Intratekaliai vartojant metotreksatą, toksiškumas, kuris gali pasireikšti centrinėje nervų sistemoje, gali būti klasifikuojamas taip: ūminis cheminis arachnoiditas, pasireiškiantis tokiais simptomais kaip galvos skausmas, nugaros skausmas, kaklo sustingimas ir karščiavimas; poūmė mielopatija, kuriai būdingas, pvz., Paraparezė / paraplegija vienos ar kelių stuburo nervų šaknų pažeidimas; lėtinė leukoencefalopatija, pasireiškianti, pvz., sumišimu, dirglumu, mieguistumu, ataksija, demencija, traukuliais ir koma. centrinė nervų sistema gali būti progresuojanti ir net mirtina. Įrodyta, kad kaukolės spinduliavimas kartu su intratekaliu metotreksato vartojimu po intratekalinio metotreksato vartojimo reikia stebėti neurotoksiškumo požymius (smegenų dangalų dirginimą, nuolatinę ar laikiną parezę, encefalopatiją).
Intratekalinis ir intraveninis metotreksato vartojimas gali sukelti ūminį encefalitą ir ūminę encefalopatiją, kurios baigtis gali būti mirtina.
Buvo pranešimų apie pacientus, sergančius periventrikuline centrinės nervų sistemos limfoma, kuriems išsivysto smegenų išvarža vartojant intratekaliai metotreksato.
Buvo pranešta apie sunkių neurologinių nepageidaujamų reakcijų, pradedant galvos skausmu, paralyžiumi, koma ir į insultą panašių epizodų, atvejų daugiausia jauniems žmonėms ir paaugliams, kurie vartojo metotreksato kartu su citarabinu.
Kvėpavimo sistema
Plaučių požymiai ir simptomai, tokie kaip sausas neproduktyvus kosulys, karščiavimas, kosulys, krūtinės skausmas, dusulys, hipoksemija ir krūtinės ląstos infiltratas, arba nespecifinė pneumonija, atsirandantys gydymo metotreksatu metu, gali rodyti galimą žalingą sužalojimą, todėl gydymą reikia nutraukti ir atidžiai stebint. Plaučių pažeidimai gali atsirasti bet kokiomis dozėmis. Infekcija (įskaitant pneumoniją) turi būti atmesta.
Plaučių funkcijos tyrimai gali būti naudingi, jei įtariama plaučių liga, ypač jei yra pradinių duomenų.
Šlapimo organų sistema
Metotreksatas gali pažeisti inkstus ir sukelti ūminį inkstų nepakankamumą. Rekomenduojama ypatingą dėmesį skirti inkstų funkcijai, įskaitant tinkamą hidrataciją, šlapimo šarminimą, metotreksatos dozavimą ir inkstų funkcijos įvertinimą.
Jei įmanoma, reikia vengti kartu vartoti protonų siurblio inhibitorius (PPI) ir dideles metotreksato dozes, o pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia būti atsargiems.
Oda
Buvo pranešta apie sunkias, kartais mirtinas odos reakcijas, tokias kaip Stivenso-Džonsono sindromas, toksinė epidermio nekrolizė (Lajelio sindromas) ir daugiaformė eritema.
Reakcijos pasireiškė per kelias dienas išgėrus, į raumenis, į veną arba į intratekaliai sušvirkštus metotreksato. Nutraukus gydymą buvo pranešta apie išgijimą
Psoriazės pažeidimus gali apsunkinti kartu veikiama ultravioletinė spinduliuotė. Radiacinį dermatitą ir saulės nudegimą gali sustiprinti gydymas metotreksatu.
Laboratoriniai tyrimai
Generolas
Pacientus, gydomus metotreksatu, reikia atidžiai stebėti, kad būtų galima nedelsiant aptikti bet kokį toksinį poveikį.
Norint tinkamai įvertinti klinikinį pacientų, kuriems atliekama metotreksato terapija ar atliekamas gydymas, reikia atlikti šiuos laboratorinius tyrimus: išsamų kraujo tyrimą su trombocitų skaičiumi, hematokritą, šlapimo tyrimą, inkstų funkcijos tyrimą ir kepenų funkcijos tyrimą, „Hepatitas B ir hepatito C infekcija. Taip pat turi būti atlikta rentgeno nuotrauka. Šių tyrimų tikslas-nustatyti, ar nėra sutrikimų, ir juos būtina atlikti prieš gydymą, jo metu ir pasibaigus. Dažnesnis stebėjimas taip pat gali būti nurodytas gydymo pradžioje. gydymo metu arba keičiant dozę, arba padidėjusios metotreksato koncentracijos kraujyje padidėjimo (pvz., dehidratacijos) laikotarpiu. Pilnas kraujo tyrimas turi būti atliekamas kasdien pirmąjį gydymo mėnesį, o vėliau-3 kartus per savaitę. Kepenų biopsija arba kaulų čiulpų biopsija gali būti naudinga arba svarbi ilgalaikio ar didelės dozės gydymo metu.
Gydant reumatoidinį artritą, psoriazinį artritą ir psoriazę, rekomenduojama stebėti šiuos parametrus: bent kartą per mėnesį hematologija, kepenų fermentų kiekis ir inkstų funkcija kas 1-2 mėnesius. Gydant vėžį, rekomenduojama dažniau stebėti. Gydymo pradžioje arba keičiant dozę arba padidėjusios metotreksato koncentracijos kraujyje padidėjimo (pvz., Dehidratacijos) laikotarpiu rekomenduojama dažniau stebėti.
Plaučių funkcijos tyrimas
Plaučių funkcijos tyrimai gali būti naudingi, jei įtariama plaučių liga, ypač jei yra pradinių duomenų.
Metotreksato koncentracija serume
Metotreksato koncentracijos serume stebėjimas gali žymiai sumažinti jo toksiškumą ir mirtingumą. Pacientams, sergantiems šiomis ligomis, gali padidėti ar pailgėti metotreksato koncentracija ir jiems bus naudinga reguliariai tirti: pleuros efuzija, ascitas, virškinimo trakto okliuzija, ankstesnis gydymas cisplatina, dehidracija, acidurija, inkstų funkcijos sutrikimas.
Kai kurių pacientų metotreksato klirensas gali pailgėti, jei nėra šių savybių. Svarbu, kad tokie pacientai būtų nustatyti per 48 valandas, nes metotreksato toksiškumas gali būti negrįžtamas, jei kalcio folinato gelbėjimas atidedamas ilgiau nei 42–48 valandas.
Metotreksato koncentracijos stebėjimo metodas įvairiuose centruose skiriasi.
Stebint metotreksato koncentraciją, reikia nustatyti metotreksato koncentraciją po 24, 48 ar 72 valandų ir įvertinti metotreksato koncentracijos sumažėjimo greitį (siekiant nustatyti, kiek laiko tęsti kalcio folinato gelbėjimą).
Sąveika Kokie vaistai ar maisto produktai gali keisti metotreksato poveikį
Pasakykite gydytojui arba vaistininkui, jei neseniai vartojote kitų vaistų, net ir be recepto.
Išgertas neomicinas sukelia daugelio medžiagų, įskaitant metotreksatą, malabsorbcijos reiškinius. Aminoglikozidai, turintys tą patį mechanizmą kaip ir neomicinas, gali sumažinti metotreksato absorbciją žarnyne. Salicilatai, kai kurie sulfonamidai, para-amino-benzenkarboksirūgštis (PABA), fenilbutazonas, difenilhidantoinas, tetraciklinai ir chloramfenikolis gali išstumti metotreksatą nuo prisijungimo prie plazmos baltymų. prisijungia prie plazmos baltymų, tokių kaip salicilatai, fenilbutazonas, fenitoinas ir sulfonamidai, ir kai kurių antibiotikų, tokių kaip penicilinai, tetraciklinas, pristinamicinas, probenecidas ir chloramfenikolis.
Kadangi metotreksatas pašalinamas nepakitęs, išsiskyrus pro inkstus po glomerulų filtracijos, aktyvios kanalėlių sekrecijos ir pasyvios kanalėlių reabsorbcijos, bet koks nefrotoksinis vaistas gali sumažinti metotreksato išsiskyrimą pro inkstus. Todėl gydymo metotreksatu metu šių vaistų nerekomenduojama vartoti. Probenecidas sumažina metotreksato transportavimą per inkstus, todėl reikia atidžiai stebėti metotreksato vartojimą kartu su šiuo vaistu. Fenilbutazonas kartu su metotreksatu kai kuriais atvejais sukėlė toksiškumą: karščiavimą ir odos išopėjimą, kaulų čiulpų slopinimą ir mirtį nuo septicemijos. Šio veikimo mechanizmas yra trejopas: metotreksato pasislinkimas nuo prisijungimo prie plazmos baltymų, inkstų kanalėlių sekrecijos slopinimas ir kaulų čiulpų slopinimas. Be to, fenilbutazonas taip pat gali pažeisti inkstus, todėl gali kauptis metotreksatas.
Nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) negalima vartoti prieš arba kartu su didelėmis metotreksato dozėmis, pvz., Vartojamomis osteosarkomai gydyti. Buvo pranešta, kad kartu su didelėmis dozėmis vartojami NVNU. gydymas metotreksatu padidina ir pailgina metotreksato koncentraciją serume laikui bėgant ir sukelia mirtį dėl sunkaus hematologinio ir virškinimo trakto toksiškumo (žr. toksiškumą didinant metotreksatemiją Todėl atsargiai reikia vartoti kartu vartojant NVNU arba salicilatus su mažesnėmis metotreksato dozėmis (žr. „SPECIALIEJI ĮSPĖJIMAI“).
Gydant reumatoidinį artritą ir psoriazinį artritą metotreksatu, galima toliau vartoti mažas aspirino, NVNU ir (arba) steroidų dozes.
Padidėjusio toksiškumo galimybė kartu vartojant NVNU, įskaitant salicilatus, nebuvo iki galo ištirta. Pacientams, kurie reaguoja į metotreksatą, steroidų gali būti palaipsniui mažinama. Metotreksato vartojimas kartu su auksu, penicilaminu, hidroksichlorokvinu, sulfasalazinu ar citotoksinėmis medžiagomis netirtas. Nepaisant galimos sąveikos, metotreksato tyrimuose su reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams paprastai buvo nustatyta, kad nesunkiai kartu vartojamos pastovios NVNU dozės. Tačiau metotreksato dozės, vartojamos reumatoidiniam artritui ir psoriaziniam artritui gydyti, yra šiek tiek mažesnės nei vartojamos psoriazei, o didesnės dozės gali sukelti netikėtą toksiškumą.
Metotreksatas kartu su leflunomidu gali padidinti pancitopenijos riziką.
Pastebėta, kad vartojant kartu su potencialiai nefrotoksinėmis chemoterapinėmis medžiagomis (pvz., Cisplatina), padidėjo nefrotoksiškumas, kurį sukėlė didelės metotreksato dozės.
Vartojant dideles metotreksato dozes kartu su potencialiai nefrotoksinėmis chemoterapinėmis medžiagomis (pvz., Cisplatina), gali padidėti nefrotoksiškumas. Cisplatina sumažina metotreksato klirensą. Geriamieji antibiotikai, tokie kaip tetraciklinai, chloramfenikolis ir plataus veikimo spektro virškinimo trakto (neabsorbuojami) antibiotikai, gali slopinti metotreksato absorbciją žarnyne arba sutrikdyti enterohepatinę kraujotaką, slopindami žarnyno florą ir slopindami vaisto metabolizmą.
Penicilinai ir sulfonamidai gali sumažinti metotreksato inkstų klirensą; Pastebėta, kad vartojant mažas ir dideles dozes, padidėjo metotreksato koncentracija serume, kartu pasireiškė hematologinis ir virškinimo trakto toksiškumas. Todėl reikia atidžiai stebėti metotreksato vartojimą kartu su penicilinais. Galimas padidėjęs toksinis poveikis kepenims, susijęs su metotreksato vartojimu kartu su kitais hepatotoksiniais preparatais. Tačiau tokiais atvejais buvo pranešta apie toksinį poveikį kepenims.
Todėl pacientai, vartojantys metotreksatą, vartojantys kitus potencialiai hepatotoksinius vaistus (pvz., Leflunomidą, azatiopriną, retinoidus, sulfasalaziną), turi būti atidžiai stebimi, ar nėra padidėjusios toksinio poveikio kepenims rizikos.
Buvo pranešta, kad trimetoprimas / sulfametoksazolas retais atvejais padidino kaulų čiulpų slopinimą pacientams, gydomiems metotreksatu, galbūt dėl sumažėjusios kanalėlių sekrecijos ir (arba) papildomo antifolinio poveikio.
Kartu vartojant antiprotozinį pirimetaminą, gali padidėti toksinis metotreksato poveikis dėl kaupiamojo antifolio poveikio.
Metotreksatas padidina merkaptopurinų koncentraciją plazmoje. Todėl metotreksato ir merkaptopurino derinį gali reikėti koreguoti.
Vitaminų preparatai, kurių sudėtyje yra folio rūgšties arba jų darinių, gali sumažinti atsaką į sistemingai vartojamą metotreksatą, tačiau folio trūkumo būsenos gali padidinti metotreksato toksiškumą. Didelės leukovorino dozės gali sumažinti intratekaliai vartojamo metotreksato veiksmingumą.
Metotreksatas, vartojamas kartu su radioterapija, gali padidinti minkštųjų audinių nekrozės ir osteonekrozės riziką.
Metotreksatas, vartojamas intratekaliai kartu su intraveniniu citarabinu, gali padidinti sunkių neurologinių nepageidaujamų reakcijų, įskaitant galvos skausmą, paralyžių, komą ir į insultą panašių epizodų, riziką (žr. „ATSARGUMO PRIEMONĖS“).
Koncentruoti eritrocitai (supakuoti raudonieji kraujo kūneliai)
Kartu vartojant koncentruotų raudonųjų kraujo kūnelių ir metotreksato, reikia būti atsargiems. Pacientams, kurie gavo 24 valandų metotreksato infuziją ir po to perpylė, padidėjo toksiškumas, galbūt dėl ilgesnės ir padidėjusios metotreksato koncentracijos serume.
Psoraleno ir UVA spindulinė terapija (PUVA)
Buvo pranešta apie odos vėžį kai kuriems pacientams, sergantiems psoriaze ar mikoze fungoide (odos T-ląstelių limfoma), kurie buvo gydomi kartu su metotreksatu ir PUVA (ksantotoksinu ir ultravioletine spinduliuote).
Protonų siurblio inhibitoriai
Kartu vartojant protonų siurblio inhibitorius (PPI) ir metotreksatą, gali sumažėti metotreksato klirensas, todėl gali padidėti metotreksato koncentracija plazmoje, pasireiškiant toksiškumo metotreksatui klinikinių požymių ir simptomų. Jei įmanoma, reikia vengti kartu vartoti PSI ir dideles metotreksato dozes, o pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia būti atsargiems.
Azoto oksido anestezija
Azoto oksidas, naudojamas kaip anestetikas, sustiprina metotreksato poveikį folio metabolizmui, dėl kurio atsiranda sunkus ir nenuspėjamas stomatitas ir mielosupresija. Šį poveikį galima sumažinti naudojant gelbstinčią folio rūgštį.Metotreksatas gali sumažinti teofilino klirensą; kartu su metotreksatu reikia stebėti teofilino koncentraciją.
Diuretikai
Buvo pranešta apie kaulų čiulpų slopinimą ir sumažėjusį folio rūgšties kiekį kartu vartojant triamtereno ir metotreksato.
Amiodaronas
Amiodarono skyrimas pacientams, gydomiems metotreksatu dėl psoriazės sukeltų opinių odos pažeidimų.
L-asparaginazė
Pranešta, kad L-asparaginazės vartojimas prieštarauja metotreksato poveikiui.
Ciprofloksacinas
Ciprofloksacinas sumažina transportavimą į inkstų kanalėlius; reikia atidžiai stebėti metotreksato vartojimą kartu su šiuo vaistu.
Maisto poveikis
Išgerto metotreksato biologinį prieinamumą mažina maistas, ypač pienas ir jo dariniai
Įspėjimai Svarbu žinoti, kad:
- Išrašantis gydytojas recepte gali nurodyti vartojimo dieną
- Pacientai turėtų žinoti, kaip svarbu laikytis suvartojimo kartą per savaitę
Buvo pranešta apie mirtiną toksiškumą dėl klaidingo paros, o ne savaitės vartojimo, ypač senyviems pacientams. Pacientams reikia pabrėžti, kad rekomenduojamą dozę reikia vartoti kas savaitę reumatoidiniam artritui ir psoriazei gydyti.
Dėl galimų sunkių toksinių reakcijų (kurios gali būti mirtinos) metotreksato galima vartoti tik gyvybei pavojingoms neoplastinėms ligoms arba pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, sergantiems sunkia, užsispyrusia, neįgalia ir nepakankamai reaguojančia liga. Buvo pranešta apie mirties atvejus, kai metotreksatas buvo naudojamas gydant neoplazmas, psoriazę ir reumatoidinį artritą.Dėl sunkių toksinių reakcijų galimybės gydytojas turi informuoti pacientą apie riziką ir turi būti nuolat prižiūrimas gydytojo.
Ypatingą dėmesį reikia skirti didelėms metotreksato dozėms, rekomenduojamoms osteosarkomai gydyti. Kitų neoplastinių ligų didelių dozių režimai tiriami ir terapinis pranašumas nenustatytas.
Metotreksato preparatų su skiedikliais, kuriuose yra konservantų, negalima vartoti intratekaliai arba didelėms metotreksato dozėms gydyti. Metotreksatas sukelia toksinį poveikį kepenims, kepenų fibrozę ir cirozę, bet paprastai tik ilgai vartojant. Dažnai stebimas ūmus kepenų fermentų padidėjimas; jie paprastai yra laikini ir besimptomiai, taip pat neatrodo, kad jie prognozuoja vėlesnę kepenų ligą. Kepenų biopsija po ilgo vartojimo dažnai rodo histologinius pokyčius ir pranešta apie fibrozę ir cirozę; prieš šiuos paskutinius pažeidimus psoriaze sergančių pacientų populiacijoje negali pasireikšti simptomai ar pakisti kepenų funkcijos tyrimai. Psoriaze sergantiems pacientams, kurie ilgai gydomi, paprastai rekomenduojama periodiškai atlikti kepenų biopsiją. Pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, prieš pradedant fibrozę ar cirozę gali atsirasti nuolatinių kepenų funkcijos tyrimų sutrikimų.
Dėl metotreksato hepatito B infekcija vėl suaktyvėjo arba hepatito C infekcija pablogėjo, o kai kuriais atvejais baigėsi mirtimi. Kai kurie hepatito B reaktyvacijos atvejai pasireiškė nutraukus metotreksato vartojimą. Klinikinis ir laboratorinis įvertinimas turi būti atliktas, kad būtų įvertinta ankstesnė kepenų liga pacientams, sergantiems hepatito B ir C infekcijomis. Remiantis šiais vertinimais, gydymas metotreksatu gali būti nerekomenduojamas kai kurie pacientai.
Gydant vulgarinę psoriazę:
Jei įmanoma, burnos ertmę ir ryklę reikia kasdien tikrinti, ar nėra gleivinės pakitimų: gleivinės opos atsiranda prieš leukocitų ir trombocitų slopinimą. Hematologiniai ir kepenų funkcijos tyrimai turi būti atliekami bent kartą per mėnesį. Jei pastebimas padidėjimas, gydymą reikia nedelsiant nutraukti. transaminazių arba neutrofilų granulocitų sumažėjimas žemiau 2000 / mm3 arba trombocitų kiekis žemiau 150 000 / mm3 tol, kol išlieka.
Po absorbcijos metotreksatas yra iš dalies susietas su albuminu serume, o jo toksiškumas gali padidėti, kai tam tikri vaistai, tokie kaip salicilatai, sulfonamidai, difenilhidantoinas ir įvairūs antibakteriniai preparatai, tokie kaip tetraciklinai, chloramfenikolis ir para-aminobenzoikas, sukelia poslinkį. Šių vaistų, ypač salicilatų ir sulfonamidų, antibakterinių, hipoglikeminių ar diuretikų, negalima vartoti kartu su metotreksatu, kol nebus įrodyta šių klinikinių duomenų svarba ir reikšmė. Vitaminų preparatai, kurių sudėtyje yra folio rūgšties arba jos darinių, gali pakeisti atsaką į metotreksatą, kol visiškas neutralizavimas.
Metotreksato pašalinimas iš trečiosios erdvės (pvz., Pleuros efuzija ar ascitas) vyksta lėtai, todėl pailgėja galutinis pusinės eliminacijos laikas plazmoje ir atsiranda netikėtas toksiškumas. Pacientams, kuriems trečioje erdvėje susikaupė daug skysčių, prieš pradedant gydymą metotreksatu patartina išsiurbti efuziją ir stebėti jo koncentraciją plazmoje.
Esant infekcijoms, pepsinei opai, opiniam kolitui, silpnumui ir labai jauniems ar labai seniems pacientams, metotreksato reikia vartoti labai atsargiai. Viduriavimą ir opinį stomatitą reikia nutraukti, kitaip gali atsirasti hemoraginis enteritas ir mirtis po žarnyno perforacijos.
Esant esamoms infekcijoms, metotreksato reikia vartoti labai atsargiai, ir paprastai jis yra draudžiamas pacientams, kuriems yra akivaizdus ar laboratoriškai patvirtintas imunodeficito sindromas.
Jei gydymo metu pasireiškia sunki leukopenija, gali atsirasti bakterinė infekcija; tokiu atveju patartina nutraukti vaisto vartojimą ir pradėti tinkamą gydymą antibiotikais.
Esant sunkiai kaulų čiulpų veiklos depresijai, reikia perpilti kraują ar trombocitus.
Metotreksatas, kaip ir kiti citotoksiniai vaistai, gali sukelti „naviko lizės sindromą“ pacientams, sergantiems sparčiai augančiais navikais. Tinkamos palaikomosios ir farmakologinės priemonės gali užkirsti kelią šiai komplikacijai arba ją palengvinti.
Gydant metotreksatu, gali atsirasti gyvybei pavojingų oportunistinių infekcijų, ypač Pneumocystis carinii pneumonija.
Buvo pranešta apie netikėtai stiprų (kartais mirtiną) kaulų čiulpų veiklos slopinimą, aplazinę anemiją ir toksiškumą virškinimo traktui, kai kartu vartojama metotreksato (dažniausiai didelių dozių) ir NVNU.
Metotreksato sukelta plaučių liga, įskaitant ūminę ar lėtinę intersticinę pneumoniją ir pleuros ertmę, gali atsirasti bet kuriuo gydymo metu; buvo pranešta apie mažas dozes. Tai ne visada visiškai grįžtama ir pranešta apie mirtinus padarinius. Dėl plaučių simptomų (ypač sauso, neproduktyvaus kosulio) gali tekti nutraukti gydymą ir atidžiai ištirti Nustatyta, kad metotreksatas veikia imunitetą į šį poveikį reikia atsižvelgti vertinant vaistų vartojimą, kai paciento imunologinis atsakas gali būti svarbus ar esminis.
Reikėtų nepamiršti, kad gydymo metotreksatu didelėmis dozėmis metu būtina užtikrinti mažiausiai 2 litrų diurezę per 24 valandas ir šlapimo pH ne mažesnį kaip 6,5.
Metotreksatas gali sukelti sunkią kraujodaros audinių depresiją, todėl jį reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra kaulų čiulpų funkcijos sutrikimas ir kuriems anksčiau buvo arba buvo taikoma plataus lauko spindulinė terapija. Visus pacientus, kuriems skiriamas gydymas metotreksatu, reikia atidžiai stebėti ir pažymėti, kad jo toksiškumo požymiai yra šie simptomai: virškinimo trakto išopėjimas ir kraujavimas, įskaitant stomatitą, kaulų čiulpų slopinimas, daugiausia veikiantis baltosios serijos elementus, ir alopecija. Paprastai kiekvieno individo toksiškumas tiesiogiai priklauso nuo dozės.
Metotreksatas, vartojamas kartu su radioterapija, gali padidinti minkštųjų audinių nekrozės ir osteonekrozės riziką.
Tabletėse yra laktozės, todėl, jei nustatote, kad netoleruojate cukraus, prieš vartodami vaistą pasitarkite su gydytoju.
Tiek injekcinių tirpalų milteliuose, tiek injekciniuose tirpaluose yra natrio, todėl jie netinka žmonėms, kurie turi laikytis dietos, kurioje mažai natrio
Nėštumas, žindymo laikotarpis ir vaisingumas
Prieš vartodami bet kokį vaistą, pasitarkite su gydytoju arba vaistininku.
Vaisingumas
Buvo pranešta, kad metotreksatas gali sutrikdyti vaisingumą, oligospermiją ir sutrikdyti menstruacijas žmonėms gydymo metu ir trumpą laiką po jo.
Nėštumas
Reprodukcinio poveikio riziką reikia aptarti su abiejų lyčių pacientais, vartojančiais metotreksato.
Nėštumo metu metotreksato vartoti draudžiama. Vartojimas nėščioms moterims gali sukelti teratogeninį poveikį, vaisiaus mirtį, toksiškumą embrionui ir abortą. Metotreksato draudžiama vartoti nėščioms pacientėms, sergančioms psoriaze ar reumatoidiniu artritu, ir jis turėtų būti naudojamas neoplastinėms ligoms gydyti tik tuo atveju, jei galima nauda yra didesnė už riziką vaisiui.
Vaisingo amžiaus moterys neturėtų pradėti gydymo metotreksatu, kol neatmetamas nėštumas; jie turi būti visiškai informuoti apie rimtą pavojų vaisiui, jei gydymo metotreksatu metu atsiranda nėštumas. Jei kuris nors iš partnerių gydomas metotreksatu, reikia vengti nėštumo. Optimalus laiko tarpas tarp gydymo partneriu metotreksatu nutraukimo ir pastojimo dar nėra aiškiai nustatytas (žr. „Kontraindikacijos“). Rekomendacijos dėl laiko intervalų, paimtos iš paskelbtos literatūros, svyruoja nuo 3 mėnesių iki vienerių metų.
Maitinimo laikas
Metotreksato patenka į motinos pieną. Žindančioms moterims metotreksato vartoti draudžiama, nes jis gali sukelti rimtų nepageidaujamų reakcijų kūdikiams.
Didžiausias metotreksato koncentracijos motinos piene ir plazmos santykis buvo 0,08: 1.
Jei žindymo laikotarpiu būtina vartoti vaistą, jį reikia nutraukti prieš pradedant gydymą.
Vartojimas senyviems pacientams
Buvo pranešta apie mirtiną toksiškumą dėl klaidingo paros, o ne savaitės vartojimo, ypač senyviems pacientams. Pacientams reikia pabrėžti, kad rekomenduojama dozė turi būti vartojama kas savaitę gydant reumatoidinį artritą ir psoriazę (žr. „Atsargumo priemonės“).
Dėl senyvo amžiaus pacientų kepenų ir inkstų funkcijos sutrikimo ir sumažėjusio folio rūgšties kiekio, reikia apsvarstyti galimybę sumažinti dozę ir atidžiai stebėti šiuos pacientus, ar neatsiranda pirmųjų toksiškumo požymių.
Pacientas turėtų pasitarti su gydytoju, kad jis būtų informuotas apie teisingiausią vaisto vartojimo būdą.
Vartojimas vaikams
Saugumas ir veiksmingumas vaikams nustatytas tik priešvėžinės chemoterapijos ir poliartikulinio jaunatvinio idiopatinio artrito atvejais.
Paskelbti klinikiniai tyrimai, kuriuose vertinamas metotreksato vartojimas vaikams ir paaugliams (ty pacientams nuo 2 iki 16 metų), sergantiems jaunatviniu idiopatiniu artritu, parodė, kad saugumas yra panašus į tą, kuris nustatytas suaugusiesiems, sergantiems reumatoidiniu artritu.
Buvo pranešta apie mirtiną toksiškumą dėl intraveninių ir intratekalinių dozių apskaičiavimo klaidų. Perdozavimas įvyko dėl klaidų apskaičiuojant intraveninę ir intratekalinę dozę (ypač jauniems žmonėms). Ypatingas dėmesys turėtų būti skiriamas dozės apskaičiavimui (žr. „Atsargumo priemonės“).
Todėl vaistas, kurio sudėtyje yra natrio, netinka tiriamiesiems, kurie turi laikytis dietos, kurioje mažai natrio.
Benzilo alkoholio konservantas buvo susijęs su sunkiais nepageidaujamais reiškiniais, įskaitant „dusulio sindromą“ ir vaikų mirtį. Simptomai yra žiaurus agoninio kvėpavimo pradžia, hipotenzija, bradikardija ir širdies ir kraujagyslių sistemos kolapsas. Nors įprastos terapinės šio produkto dozės paprastai išskiria žymiai mažesnius benzilo alkoholio kiekius, nei buvo pranešta apie „dusulio sindromą“, minimalus benzilo alkoholio kiekis, prie kurio gali atsirasti toksinis poveikis, nėra žinomas. Benzilo alkoholio toksiškumo rizika priklauso nuo suvartoto kiekio ir kepenų gebėjimo pašalinti chemines medžiagas. Neišnešioti ir mažo svorio kūdikiai gali būti labiau linkę į toksiškumą.
Buvo pranešta apie sunkų neurotoksiškumą, dažnai pasireiškiantį generalizuotais ar židininiais priepuoliais, vaikams, sergantiems ūmine limfoblastine leukemija, gydomiems intraveniniu metotreksatu (1 g / m2).
Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Kai kurie skyriuje „Nepageidaujamas poveikis“ paminėti reiškiniai, tokie kaip galvos svaigimas ir nuovargis, gali turėti įtakos gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus.
Dozavimas ir vartojimo metodas Kaip vartoti metotreksatą: Dozavimas
Prieš pradėdami vartoti šį vaistą, pasitarkite su gydytoju apie metotreksato vartojimo riziką ir naudą. Labai svarbu, kad metotreksato vartotumėte tiksliai taip, kaip rekomendavo gydytojas. Jei metotreksato vartojama dažniau arba didesnėmis dozėmis nei nurodyta, gali atsirasti rimtų ligų, įskaitant mirtį.
Nenaudokite metotreksato kiekvieną dieną
Pasitarkite su gydytoju, slaugytoja ar vaistininku, jei nesate tikri, kiek ir kaip dažnai turėtumėte vartoti šį vaistą. Kai kuriais atvejais gydytojas, slaugytoja ar vaistininkas gali duoti specialių nurodymų, kaip vartoti METHOTREXATE.
Metotreksatą visada vartokite tiksliai, kaip nurodė gydytojas. Tikslus metotreksato kiekis, kurio jums reikia, buvo kruopščiai nustatytas. Pasitarkite su gydytoju, jei nesate tikri, kaip vartoti šį vaistą.
Daugeliu atvejų metotreksatas vartojamas kartą per savaitę; nustatyta dozė geriama tam tikrą savaitės dieną.
Kai kuriais atvejais gydytojas gali nurodyti metotreksatą vartoti kas 12 valandų 3 dozėms; tai daryti reikia tik kartą per savaitę, ir jūs neturėtumėte vartoti daugiau kaip 3 dozių per savaitę.
Metotreksato negalima vartoti kiekvieną savaitės dieną.
Metotreksato vartojimas kasdien arba didesnėmis dozėmis, nei nurodyta, gali sukelti rimtų komplikacijų, dėl kurių reikia hospitalizuoti ir kai kuriais atvejais baigtis mirtimi.
Net mažų metotreksato dozių vartojimas kiekvieną dieną mažiau nei savaitę gali sukelti rimtų pasekmių, įskaitant mirtį.
Vartodami metotreksatą, pasirinkite tą savaitės dieną, kurią, jūsų manymu, lengviau prisiminti, ir gerkite ją tą pačią savaitę.
Kiekvieną kartą atnaujindami receptą patikrinkite, ar nepasikeitė reikiama dozė ir (arba) tablečių skaičius.
Onkologinės indikacijos
Gydymo pradžioje pacientai turi būti paguldyti į ligonines ar klinikas, turintiems tinkamą laboratorinę įrangą. Didelės metotreksato dozės turi būti naudojamos tik kvalifikuotų gydytojų ir ligoninėje (pageidautina vėžio skyriuose). Baltųjų kraujo ląstelių skaičius pirmą gydymo mėnesį ir po to 3 kartus per savaitę. Kartą per savaitę reikia atlikti bendrą kraujo tyrimą. Kaulų čiulpų biopsija turi būti atliekama kas savaitę arba kas mėnesį.
Kraujavimo laikas, krešėjimo laikas, kraujo grupė turi būti nustatyta prieš perpylimą ar operaciją.
Pacientams, kuriems ankstyvoji metotreksato eliminacijos fazė vėluoja, yra didesnė tikimybė, kad atsiras "negrįžtamas oligurinis inkstų nepakankamumas. Be" tinkamo kalcio folinato gydymo, šiems pacientams reikia nuolat drėkinti ir šarminti šlapimą ir atidžiai stebėti. Skysčių ir elektrolitų būklė. kol metotreksato koncentracija serume nukris žemiau 0,05 mikromol / l ir „inkstų nepakankamumas neišnyks. Jei reikia“, su pertrūkiais atliekama hemodializė didelio srauto dializatoriumi.
Pageidautina metotreksatą vartoti per burną, nes vaistas greitai ir beveik visiškai absorbuojamas; tačiau yra ir parenteralinė forma, kuri gali būti skiriama į raumenis, į veną, į arterijas, į vidų arba į intratekalumą.
Dozė naujagimiams svyruoja nuo 1,25 mg iki 2,5 mg; vaikams nuo 2,5 mg iki 5 mg; kad suaugusiesiems nuo 5 mg iki 10 mg, vartojamo 3–6 kartus per savaitę, atsižvelgiant į individualią toleranciją ir ligos sunkumą. Taip pat patartina susipažinti su naujausia literatūra.
Pastebimo rezultato gavimo laikas gali labai skirtis: daugelis pacientų patenkinamai reaguoja per 2-3 savaites; kiti gali neparodyti rezultatų iki antrojo gydymo mėnesio
Reumatoidinis artritas ir psoriazinis artritas
Gydant reumatoidinį artritą ir psoriazinį artritą, rekomenduojama stebėti šiuos parametrus: bent kartą per mėnesį hematologiją, kepenų fermentų kiekį ir inkstų funkciją kas 1-2 mėnesius. Gydant vėžį dažniausiai nurodomas dažnesnis stebėjimas. Pradėjus gydymą arba keičiant dozę arba padidėjus metotreksato koncentracijos kraujyje padidėjimo rizikai (pvz., Dehidratacijai), rekomenduojama dažniau stebėti. Rekomenduojama geriamoji dozė reumatoidiniam artritui ir psoriaziniam artritui gydyti yra 7,5 mg. per savaitę arba 2,5 mg refrakcinė dozė kas 12 valandų, iš viso 3 dozės, vartojamos vieną kartą per savaitę, tačiau kaupiamoji savaitės dozė neturi viršyti 20 mg.
- Šį vaistą reikia vartoti kartą per savaitę;
- Išrašantis gydytojas recepte gali nurodyti vartojimo dieną.
Parenteraliniam reumatoidinio artrito ir psoriazinio artrito gydymui 5–15 mg metotreksato i.m. dozė laikoma standartine. per savaitę. Dozę galima padidinti 5 mg per savaitę iki didžiausios 20 mg per savaitę.
Gavus atsaką, vartojamą dozavimo grafiką reikia palaipsniui mažinti iki mažiausios veiksmingos dozės. Reakcijos į reumatoidinį artritą ir psoriazinį artritą galima tikėtis po 3-6 savaičių. Nutraukus gydymą, simptomai gali vėl atsirasti. Reumatoidinio artrito ir psoriazinio artrito gydymas tęsiamas.
Nepilnamečių poliartritinis artritas
- Šį vaistą reikia vartoti kartą per savaitę;
- Išrašantis gydytojas recepte gali nurodyti vartojimo dieną.
Rekomenduojama pradinė dozė yra 10 mg / m2, vartojama kartą per savaitę. Metotreksato dozės, apie kurias pranešta paskelbtuose klinikiniuose tyrimuose vaikams, sergantiems poliartikuliniu jaunatviniu artritu, svyravo nuo 4 iki 17 mg / m2 arba nuo 0,1 iki 1,1 mg / kg per savaitę. Trukmė svyravo nuo 1 mėnesio iki 7,3 metų. Daugumoje šių tyrimų metotreksatas buvo vartojamas per burną; tačiau kai kuriais atvejais jis buvo švirkščiamas į raumenis.
Psoriazė
Gydymas atliekamas kas savaitę 2,5 mg metotreksato tabletėmis.
- Šį vaistą reikia vartoti kartą per savaitę;
- Išrašantis gydytojas recepte gali nurodyti vartojimo dieną.
Jei padidėjus geriamajai dozei nėra atsako, gydymą galima tęsti 5 mg buteliuku arba užpildytais švirkštais.
Rekomenduojama gydymo pradžios schema:
- Vienkartinė 10-25 mg metotreksato dozė kartą per savaitę
- Vienkartinė dozė padalijama į tris dozes, kas 12 valandų kas savaitę.
Parenteraliai gydant vulgarinę psoriazę, 10-25 mg paprastai skiriama kartą per savaitę. Prieš pradedant gydymo režimą, galima atlikti pradinį 5-10 mg dozės tyrimą. Dozė palaipsniui didinama, kol pasiekiamas optimalus atsakas į gydymą; paprastai negalima viršyti 30 mg metotreksato dozės per savaitę. Pasiekus norimus rezultatus, dozę galima palaipsniui mažinti iki mažiausios palaikomosios dozės, ilgesniais metodais be gydymo. Vartojant metotreksatą, galima atkurti įprastą vietinį gydymą, o tai turėtų būti skatinama.
Pridėta folio rūgšties
Pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, įskaitant nepilnamečių reumatoidinį artritą ar psoriazę, folio arba folio rūgštis gali sumažinti metotreksato toksiškumą, pvz., Virškinimo trakto simptomus, stomatitą, alopeciją ir padidėjusius kepenų fermentus. Taip pat žr. 4.5 skyrių
Prieš vartojant folio rūgšties papildą, patartina patikrinti B12 koncentraciją, ypač suaugusiems, vyresniems nei 50 metų, nes folio rūgšties vartojimas gali užmaskuoti vitamino B12 trūkumo simptomus.
Naudojimo instrukcijos:
Metotreksato tabletės
Nėra specialių naudojimo instrukcijų.
Metotreksato milteliai injekciniam tirpalui
Tirpalo paruošimas:
Metotreksato milteliai injekciniam tirpalui turi būti ištirpinti prieš pat vartojimą su injekciniu vandeniu, naudojant 2 ml vandens 5 mg buteliukui ir 20 ml 50 mg buteliuko. Abiem atvejais tirpale yra 2,5 mg / ml.
Buteliai skirti tik vienkartiniam naudojimui.
Jei susidaro nuosėdos, tirpalą reikia išmesti.
Nevartokite metotreksato kartu su kitais vaistais toje pačioje infuzijoje.
Metotreksato injekcinis tirpalas
Vienkartinis švirkštas - išmeskite po naudojimo į specialias dėžes vaistams šalinti.
Nenaudokite tirpalo likučių.
Nenaudokite, jei tirpalas yra drumstas arba jame yra nuosėdų.
Nenaudokite, jei pakuotė su švirkštu ir priedais yra pažeista arba nepažeista. Vengti tirpalo sąlyčio su oda ar gleivinėmis.
Atsitiktinai patekus, nuplaukite paveiktą vietą dideliu kiekiu vandens.
Žmonės, kurie turi sąlytį su vaistais nuo vėžio arba dirba tose vietose, kur šie vaistai yra naudojami, gali būti veikiami šių agentų kontaktuojant su oru arba tiesiogiai kontaktuojant su užterštais objektais. Galimą poveikį sveikatai galima sumažinti laikantis institucinių procedūrų, paskelbtų gairių ir vietinių taisyklių, susijusių su pavojingų vaistų paruošimu, administravimu, transportavimu ir šalinimu. Nėra bendro sutarimo, kad visos gairėse rekomenduojamos procedūros yra būtinos ir tinkamos.
Perdozavimas Ką daryti pavartojus per didelę metotreksato dozę
Pavartojus per didelę metotreksato dozę
Jei per klaidą išgėrėte didesnę metotreksato dozę, nei nurodyta, nedelsdami praneškite gydytojui.
Jei pavartojote mažiau metotreksato nei reikia
Jei pamiršote išgerti dozę, nedelsdami pasakykite gydytojui. Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą dozę. Jei kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją.
Po vaistinio preparato patekimo į rinką buvo metotreksato perdozavimo atvejų, dažniausiai vartojant vaistą per burną ir į intratekaliją, nors buvo pranešta apie perdozavimo atvejus, kai jie buvo švirkščiami į veną ir į raumenis.
Buvo pranešta apie perdozavimo atvejus, kartais mirtinus, dėl neteisingos paros dozės, o ne savaitės. Tokiais atvejais dažniausiai pasireiškę simptomai yra hematologinės ir virškinimo trakto reakcijos.
Perdozavimo atvejai, vartojant per burną, atsirado dėl neteisingos paros dozės (vienkartinės arba refrakcinės dozės). Simptomai, apie kuriuos dažniausiai pranešta perdozavus peroralį, yra tokie, apie kuriuos pranešta vartojant farmakologines dozes, ypač virškinimo trakto ir hematologinės reakcijos. Pavyzdžiui, leukopenija, trombocitopenija, anemija, pancitopenija, mielosupresija, mukozitas, stomatitas, burnos išopėjimas, pykinimas, vėmimas, virškinimo trakto išopėjimas ir kraujavimas iš virškinimo trakto. Kai kuriais atvejais nebuvo pranešta apie simptomus. Buvo pranešimų apie mirtis dėl perdozavimo. Šiais atvejais taip pat buvo pranešta apie tokius įvykius kaip sepsis ar septinis šokas, inkstų nepakankamumas ir aplazinė anemija.
Intratekalinio metotreksato perdozavimo simptomai paprastai yra neurologiniai, įskaitant galvos skausmą, pykinimą ir vėmimą, traukulius ar traukulius ir ūminę toksinę encefalopatiją. Kai kuriais atvejais nebuvo pranešta apie simptomus. Buvo pranešimų apie mirtis dėl intratekaliai vartojamų perdozavimo atvejų. Šiais atvejais taip pat buvo pranešta apie smegenų išvaržą, susijusią su padidėjusiu intrakranijiniu spaudimu ir ūmine toksine encefalopatija.
Literatūroje yra perdozavimo atvejų, kai metotreksato klirensui paspartinti buvo naudojamas intraveninis ir intratekalinis karboksipeptidazės G2 gydymas.
Sumažinkite arba sumažinkite dozę, kai atsiranda pirmieji išopėjimo ar kraujavimo požymiai, viduriavimas ar ryški kraujodaros sistemos depresija.
Kalcio folinatas skirtas toksiškumui mažinti ir atsitiktinio metotreksato perdozavimo poveikiui neutralizuoti. Kalcio folinato vartojimą reikia pradėti kuo greičiau. Didėjant intervalui tarp metotreksato vartojimo ir gydymo kalcio folinatu pradžios, jo aktyvumas neutralizuojant toksiškumą mažėja.
Kalcio folinatas, specifinis priešnuodis metotreksatui, leidžia neutralizuoti toksinį antimetabolito poveikį kraujodaros sistemai ir virškinimo sistemos gleivinei. Kalcio folinatas, kaip priešnuodis, vartojamas skirtingomis dozėmis, priklausomai nuo klinikinio poveikio, kurį reikia gauti. Atsitiktinai perdozavus, rekomenduojama į veną infuzuoti skirtą kalcio folinatą, kad būtų pasiektas konkurencinis poveikis (iki 100 mg per 12 valandų). Norint gauti metabolinį biocheminį poveikį, kalcio folinatą rekomenduojama suleisti į raumenis (10-12 mg kas 6 valandas 4 dozėms) arba per burną (15 mg kas 6 valandas 4 dozėms).
Atsitiktinai pavartojus, pirmą valandą kalcio folinato reikia suvartoti lygiomis ar didesnėmis nei metotreksato dozėmis; vėlesnis kalcio folinato vartojimas yra mažiau veiksmingas. Norint nustatyti optimalią dozę ir gydymo kalcio folinatu trukmę, būtina stebėti metotreksato koncentraciją serume.
Esant dideliam perdozavimui, gali prireikti šlapimo ir šarminti šlapimą, kad būtų išvengta metotreksato ir (arba) jo metabolitų nusėdimo inkstų kanalėliuose. Nei hemodializė, nei peritoninė dializė nepagerina metotreksato pašalinimo. Tačiau buvo pranešta apie veiksmingą metotreksato klirensą, naudojant pertraukiamą hemodializę su didelio srauto dializatoriumi.
Atsitiktinio intratekalinio perdozavimo atveju gali prireikti intensyvios sisteminės paramos, didelių kalcio folinato dozių, šarminės diurezės ir greito CSF nutekėjimo bei ventrikulinės ir apatinės dalies perfuzijos.
Atsitiktinai nurijus / išgėrus per didelę metotreksato dozę, nedelsdami praneškite gydytojui arba vykite į artimiausią ligoninę.
Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl metotreksato vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
Šalutinis poveikis Koks yra metotreksato šalutinis poveikis
Metotreksatas, kaip ir visi kiti vaistai, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
Informacijos apie nepageidaujamas reakcijas, susijusias su metotreksatu, rasite atitinkamuose skyriuose.
Dažniausi šalutiniai reiškiniai yra: opinis stomatitas, leukopenija, pykinimas ir diskomfortas pilve. Kitas dažnai pastebėtas šalutinis poveikis yra: negalavimas ir per didelis nuovargis, šaltkrėtis ir karščiavimas, galvos svaigimas, mažesnis atsparumas infekcijoms.
Pirmieji toksiškumo požymiai dažniausiai pasireiškia burnos gleivinės opomis.
Ūminio šalutinio poveikio sunkumas ir dažnis paprastai priklauso nuo dozės ir vartojimo dažnumo.
Toliau išvardytos kitos galimos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta vartojant metotreksatą pagal organų sistemas ir dažnį. Onkologinėje aplinkoje kartu vartojamas gydymas ir jau egzistuojančios ligos apsunkina metotreksato specifinės reakcijos priskyrimą. Konkrečias nuorodas į ilgalaikius ir mediciniškai svarbius įvykius, įskaitant įvykius po gydymo, žr. 4.4 skyriuje. dozės (pvz., toksinis poveikis kepenims).
Dažnio kategorijos apibrėžiamos taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (≥ 1/100,
2 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų lentelė
* tik injekcijoms
Nepageidaujamas poveikis jaunatvinio poliartritinio artrito tyrimuose
Žemiau pateikiamas apytikslis nepageidaujamų reiškinių, apie kuriuos pranešta vaikams, sergantiems poliartritiniu jaunatviniu artritu, gydomiems savaitės geriamosiomis metotreksato dozėmis (5–20 mg / m2 per savaitę arba 0,1–1,1 mg / kg per savaitę) skaičius (beveik visi pacientai vartojo nesteroidinius vaistus). priešuždegiminiai vaistai, kai kurie taip pat vartojo mažas kortikosteroidų dozes): padidėję kepenų funkcijos tyrimai 14%; virškinimo trakto reakcijos (ty pykinimas, vėmimas, viduriavimas) 11%; stomatitas 2%; leukopenija 2%; galvos skausmas 1,2 %; alopecija 0,5%; galvos sukimasis 0,2%; ir bėrimas 0,2%. Nors yra patirties vartojant iki 30 mg / m patikimi nepageidaujamų reiškinių dažnio įvertinimai.
Pakuotės lapelyje nurodytų nurodymų laikymasis sumažina nepageidaujamo poveikio riziką.
Pranešimas apie šalutinį poveikį
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie nepageidaujamą poveikį taip pat galima pranešti tiesiogiai per nacionalinę pranešimo sistemą adresu https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse “. Pranešdami apie šalutinį poveikį galite padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą
Galiojimo laikas ir išlaikymas
Tabletės ir milteliai injekciniams tirpalams:
Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 ° temperatūroje
Saugoti nuo šviesos ir drėgmės.
Užpildyti švirkštai:
Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 ° temperatūroje
Laikyti originalioje pakuotėje.
Saugoti nuo šviesos. Negalima užšaldyti.
Norint atidaryti atskirus dėklus, kuriuose yra švirkštai, prieš naudojimą rekomenduojama atskirti du plyšius ir tada nuimti nulupamą popierių, skirtą kiekvienam dėklui apsaugoti, tuo metu, kai juos naudojate.
Galiojimo laikas: žiūrėkite ant pakuotės nurodytą galiojimo datą.
Tinkamumo laikas nurodytas, nepažeistoje pakuotėje.
Įspėjimas: pasibaigus ant pakuotės nurodytam tinkamumo laikui, vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės mėnesio dienos.
Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją ar buitines atliekas. Paklauskite vaistininko, kaip išmesti nebenaudojamus vaistus. Tai padės apsaugoti aplinką.
Po naudojimo talpyklos neišmeskite į aplinką.
Vaistams šalinti naudokite specialias šiukšliadėžes.
VAISTINĮ PREPARATĄ SAUGOKITE, NEPASTEBITE VAIKŲ. NENAUDOKITE METHOTREXATE, jei esate nėščia arba ketinate pastoti.
SUDĖTIS
Metotreksato 2,5 mg tabletės:
Kiekvienoje tabletėje yra:
Veiklioji medžiaga: 2,742 mg natrio metotreksato druskos, atitinkančios 2,5 mg metotreksato.
Pagalbinės medžiagos: krakmolas, laktozės monohidratas, magnio stearatas.
Metotreksato 5 mg milteliai injekciniam tirpalui:
Viename buteliuke liofilizuotų miltelių yra:
Veiklioji medžiaga: 5,484 mg metotreksato natrio druskos, atitinkančios 5 mg metotreksato.
Pagalbinės medžiagos: natrio chloridas, natrio hidroksidas.
Sudėtyje nėra konservantų.
Metotreksato 7,5 mg / ml injekcinis tirpalas
Viename vienkartiniame 1 ml užpildytame švirkšte yra:
Veiklioji medžiaga: 8,226 mg natrio metotreksato druska, atitinkanti 7,5 mg metotreksato.
Pagalbinės medžiagos: natrio chloridas, natrio hidratas, injekcinis vanduo.
Sudėtyje nėra konservantų.
Metotreksato 10 mg / 1,33 ml injekcinis tirpalas:
Viename 1,33 ml užpildytame švirkšte yra:
Veiklioji medžiaga: 10,968 mg natrio metotreksato druskos, atitinkančios 10 mg metotreksato.
Pagalbinės medžiagos: natrio chloridas, natrio hidratas, injekcinis vanduo.
Sudėtyje nėra konservantų.
Metotreksato 15 mg / 2 ml injekcinis tirpalas:
Viename 2 ml užpildytame švirkšte yra:
Veiklioji medžiaga: 16,452 mg natrio metotreksato druskos, atitinkančios 15 mg metotreksato.
Pagalbinės medžiagos: natrio chloridas, natrio hidratas, injekcinis vanduo.
Sudėtyje nėra konservantų
Metotreksato 20 mg / 2,66 ml injekcinis tirpalas:
Viename 2,66 ml vienkartiniame užpildytame švirkšte yra:
Veiklioji medžiaga: 21,936 mg natrio metotreksato druskos, atitinkančios 20 mg metotreksato.
Pagalbinės medžiagos: natrio chloridas, natrio hidratas, injekcinis vanduo.
Sudėtyje nėra konservantų.
FARMACINĖ FORMA IR TURINYS
25 tabletės po 2,5 mg per burną;
100 tablečių po 2,5 mg per burną;
1 buteliukas 5 mg miltelių injekciniam tirpalui;
4 vienkartiniai užpildyti švirkštai po 7,5 mg / 1 ml injekcinio tirpalo;
4 vienkartiniai užpildyti švirkštai po 10 mg / 1,33 ml injekcinio tirpalo;
4 vienkartiniai užpildyti švirkštai po 15 mg / 2 ml injekcinio tirpalo;
4 Vienkartiniai užpildyti švirkštai po 20 mg / 2,66 ml injekcinio tirpalo
Šaltinio pakuotės lapelis: AIFA (Italijos vaistų agentūra). Turinys paskelbtas 2016 m. Sausio mėn. Pateikta informacija gali būti neatnaujinta.
Norint pasiekti naujausią versiją, patartina apsilankyti AIFA (Italijos vaistų agentūra) svetainėje. Atsisakymas ir naudinga informacija.
01.0 VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
METHOTREXATE
02.0 KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Metotreksato 2,5 mg tabletės:
Kiekvienoje tabletėje yra:
Veiklioji medžiaga: 2,742 mg natrio metotreksato druskos, atitinkančios 2,5 mg metotreksato.
Metotreksato 5 mg milteliai injekciniam tirpalui:
Viename buteliuke liofilizuotų miltelių yra:
Veiklioji medžiaga: 5,484 mg metotreksato natrio druskos, atitinkančios 5 mg metotreksato.
Metotreksato 7,5 mg / ml injekcinis tirpalas:
Viename vienkartiniame 1 ml užpildytame švirkšte yra:
Veiklioji medžiaga: 8,226 mg natrio metotreksato druska, atitinkanti 7,5 mg metotreksato.
Metotreksato 10 mg / 1,33 ml injekcinis tirpalas:
Viename 1,33 ml užpildytame švirkšte yra:
Veiklioji medžiaga: 10,968 mg natrio metotreksato druskos, atitinkančios 10 mg metotreksato.
Metotreksato 15 mg / 2 ml injekcinis tirpalas:
Viename 2 ml užpildytame švirkšte yra:
Veiklioji medžiaga: 16,452 mg natrio metotreksato druskos, atitinkančios 15 mg metotreksato.
Metotreksato 20 mg / 2,66 ml injekcinis tirpalas:
Viename 2,66 ml vienkartiniame užpildytame švirkšte yra:
Veiklioji medžiaga: 21,936 mg natrio metotreksato druskos, atitinkančios 20 mg metotreksato.
Išsamų pagalbinių medžiagų sąrašą žr. 6.1 skyriuje.
03.0 FARMACINĖ FORMA
- Tabletės peroraliniam vartojimui
- Liofilizuoti milteliai parenteraliniam vartojimui
-Injekcinis tirpalas vienkartiniame užpildytame švirkšte.
04.0 KLINIKINĖ INFORMACIJA
04.1 Terapinės indikacijos
Onkologinės indikacijos
Metotreksatas skirtas ūminei leukemijai gydyti.
Klinikiniai tyrimai parodė, kad jis yra daug veiksmingesnis sergant vaikų leukemija nei suaugusiųjų leukemija. Kai kuriais ūminės leukemijos atvejais klinikinis pagerėjimas ir ilgesnis išgyvenamumas trunka nuo kelių savaičių iki 2 metų. kraujo tyrimai ir kaulų čiulpų tepinėliai, pavartojus metotreksato, gali būti beveik niekuo nesiskiriantys nuo įprastų skirtingu laikotarpiu. Geriausias poveikis pastebėtas sergant ūminėmis leukemijomis, kurioms būdingas labai nesubrendusių formų buvimas kaulų čiulpuose ir kraujyje. Buvo pranešta apie teigiamus rezultatus, gautus metotreksatu gydant moterų choriokarcinomą. Dozė buvo žymiai didesnė nei įprasta. Gydymas susideda iš 5 dienų gydymo kurso, kurio paros dozė yra 10–30 mg, švirkščiama į raumenis ir per burną. Pakartotiniai ciklai gali būti įgyvendinti atsižvelgiant į atvejo poreikius. Įprastas intervalas tarp ciklų gali svyruoti nuo 7 iki 12 dienų, todėl vaisto vartojimą reikia nutraukti, kol išnyks visi ankstesnio ciklo sukelto toksiškumo požymiai.
Reumatoidinis artritas
Suaugusiųjų reumatoidiniam artritui gydyti taip pat skiriamos 2,5 mg metotreksato tabletės, 5 mg metotreksato liofilizuoti milteliai ir metotreksato injekciniai tirpalai užpildytame švirkšte. Šio gydymo būdas yra skiriamas, jei nepakankamai reaguojama arba netoleruojama pirmosios eilės terapija.
Psoriazinis artritas
Suaugusiųjų psoriaziniam artritui gydyti taip pat skiriamos 2,5 mg metotreksato tabletės, 5 mg liofilizuoti milteliai ir metotreksato injekciniai tirpalai užpildytame švirkšte. Šio gydymo būdas yra skiriamas, jei nepakankamai reaguojama arba netoleruojama pirmosios eilės terapija.
Parenteralinis metotreksato vartojimas nurodomas, jei nepavyksta sureaguoti į padidėjusią geriamąją dozę, turint omenyje grįžtamąsias žarnyno toksiškumo priežastis ir teisingą bet kokių folatų terapiją.
Jaunatvinis poliartikulinis reumatoidinis artritas
Metotreksatas skirtas vaikų aktyviam poliartritiniam jaunatviniam reumatoidiniam artritui gydyti.Šis gydymas skirtas esant nepakankamam atsakui arba netoleruojant pirmosios eilės gydymo (įskaitant NVNU).
Psoriazė
2,5 mg metotreksato tabletės, 5 mg liofilizuoti milteliai ir metotreksato injekciniai tirpalai užpildytame švirkšte yra skirti sunkios, recidyvuojančios ir neįgalumo sukeliančios psoriazės simptomų, kurie nepakankamai reaguoja į kitas gydymo formas, kontrolei. Svarbu užtikrinti, kad psoriazės paūmėjimas atsirastų ne dėl gretutinės imuninės ligos.
Parenteralinis metotreksato vartojimas nurodomas, jei nepavyksta sureaguoti į padidėjusią geriamąją dozę, turint omenyje grįžtamąsias žarnyno toksiškumo priežastis ir teisingą bet kokių folatų terapiją.
04.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Onkologinės indikacijos
Gydymo pradžioje pacientai turi būti paguldyti į ligonines ar klinikas, turintiems tinkamą laboratorinę įrangą. Didelės metotreksato dozės turi būti naudojamos tik kvalifikuotų gydytojų ir ligoninėje (pageidautina vėžio skyriuose). Baltųjų kraujo ląstelių skaičius pirmą gydymo mėnesį ir po to 3 kartus per savaitę. Kartą per savaitę reikia atlikti bendrą kraujo tyrimą. Kaulų čiulpų biopsija turi būti atliekama kas savaitę arba kas mėnesį.
Kraujavimo laikas, krešėjimo laikas, kraujo grupė turi būti nustatyta prieš perpylimą ar operaciją.
Pacientams, kuriems ankstyvoji metotreksato eliminacijos fazė vėluoja, yra didesnė tikimybė, kad atsiras "negrįžtamas oligurinis inkstų nepakankamumas. Be" tinkamo kalcio folinato gydymo, šiems pacientams reikia nuolat drėkinti ir šarminti šlapimą ir atidžiai stebėti. Skysčių ir elektrolitų būklė. kol metotreksato koncentracija serume nukris žemiau 0,05 mikromol / l ir „inkstų nepakankamumas neišnyks. Jei reikia“, su pertrūkiais atliekama hemodializė didelio srauto dializatoriumi.
Pageidautina metotreksatą vartoti per burną, nes vaistas greitai ir beveik visiškai absorbuojamas; tačiau yra ir parenteralinė forma, kuri gali būti skiriama į raumenis, į veną, į arterijas, į vidų arba į intratekalumą.
Dozė naujagimiams svyruoja nuo 1,25 mg iki 2,5 mg; vaikams nuo 2,5 mg iki 5 mg; kad suaugusiesiems nuo 5 mg iki 10 mg, vartojamo 3–6 kartus per savaitę, atsižvelgiant į individualią toleranciją ir ligos sunkumą. Taip pat patartina susipažinti su naujausia literatūra.
Pastebimo rezultato gavimo laikas gali labai skirtis: daugelis pacientų patenkinamai reaguoja per 2-3 savaites; kiti gali neparodyti rezultatų iki antrojo gydymo mėnesio. Patartina, jei tai leidžia bendra paciento būklė, tęsti šią terapiją 6–8 savaites, prieš manant, kad ji neveiksminga šiam pacientui.
Reumatoidinis artritas ir psoriazinis artritas
Gydant reumatoidinį artritą ir psoriazinį artritą, rekomenduojama stebėti šiuos parametrus: bent kartą per mėnesį hematologiją, kepenų fermentų kiekį ir inkstų funkciją kas 1-2 mėnesius. Gydant vėžį dažniausiai nurodomas dažnesnis stebėjimas. Gydymo pradžioje arba keičiant dozę arba padidėjusios metotreksato koncentracijos kraujyje padidėjimo (pvz., Dehidratacijos) laikotarpiu rekomenduojama dažniau stebėti.
Rekomenduojama geriamoji dozė reumatoidiniam artritui ir psoriaziniam artritui gydyti yra 7,5 mg per savaitę arba 2,5 mg refrakcinė dozė kas 12 valandų, iš viso 3 dozės, vartojamos kartą per savaitę. Tačiau bendra savaitės dozė neturi viršyti 20 mg.
Šį vaistą reikia vartoti kartą per savaitę.
Išrašantis gydytojas recepte gali nurodyti vartojimo dieną.
Parenteraliniam reumatoidinio artrito ir psoriazinio artrito gydymui 5–15 mg metotreksato i.m. dozė laikoma standartine. per savaitę. Dozę galima padidinti 5 mg per savaitę iki didžiausios 20 mg per savaitę.
Gavus atsaką, vartojamą dozavimo grafiką reikia palaipsniui mažinti iki mažiausios veiksmingos dozės. Reakcijos į reumatoidinį artritą ir psoriazinį artritą galima tikėtis po 3-6 savaičių. Nutraukus gydymą, simptomai gali vėl atsirasti. Reumatoidinio artrito ir psoriazinio artrito gydymas tęsiamas.
Nepilnamečių poliartritinis artritas
Šį vaistą reikia vartoti kartą per savaitę.
Išrašantis gydytojas recepte gali nurodyti vartojimo dieną.
Rekomenduojama pradinė dozė yra 10 mg / m2, vartojama kartą per savaitę. Metotreksato dozės, apie kurias pranešta paskelbtuose klinikiniuose tyrimuose vaikams, sergantiems poliartikuliniu jaunatviniu artritu, svyravo nuo 4 iki 17 mg / m2 arba nuo 0,1 iki 1,1 mg / kg per savaitę. Trukmė svyravo nuo 1 mėnesio iki 7,3 metų. Daugumoje šių tyrimų metotreksatas buvo vartojamas per burną; tačiau kai kuriais atvejais jis buvo švirkščiamas į raumenis.
Psoriazė
Gydymas atliekamas kas savaitę 2,5 mg metotreksato tabletėmis.
Šį vaistą reikia vartoti kartą per savaitę.
Išrašantis gydytojas recepte gali nurodyti vartojimo dieną.
Jei padidėjus geriamajai dozei nėra atsako, gydymą galima tęsti 5 mg buteliuku arba užpildytais švirkštais.
Rekomenduojama gydymo pradžios schema:
Vienkartinė 10-25 mg metotreksato dozė kartą per savaitę.
Vienkartinė dozė padalijama į tris dozes, kas 12 valandų kas savaitę.
Parenteraliai gydant vulgarinę psoriazę, 10-25 mg paprastai skiriama kartą per savaitę. Prieš pradedant gydymo režimą, galima atlikti pradinį 5-10 mg dozės tyrimą. Dozė palaipsniui didinama, kol pasiekiamas optimalus atsakas į gydymą; paprastai negalima viršyti 30 mg metotreksato dozės per savaitę. Pasiekus norimus rezultatus, dozę galima palaipsniui mažinti iki mažiausios palaikomosios dozės, ilgesniais metodais be gydymo. Vartojant metotreksatą, galima atkurti įprastą vietinį gydymą, o tai turėtų būti skatinama.
Pridėta folio rūgšties
Pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, įskaitant nepilnamečių reumatoidinį artritą, psoriazinį artritą ar psoriazę, folio arba folio rūgštis gali sumažinti metotreksato toksiškumą, pvz., Virškinimo trakto simptomus, stomatitą, alopeciją ir padidėjusius kepenų fermentus. Taip pat žr. 4.5 skyrių.
Prieš vartojant folio rūgšties papildą, patartina patikrinti B12 koncentraciją, ypač suaugusiems, vyresniems nei 50 metų, nes folio rūgšties vartojimas gali užmaskuoti vitamino B12 trūkumo simptomus.
04.3 Kontraindikacijos
Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
Nėštumo metu metotreksato vartoti draudžiama. Vartojimas nėščioms moterims gali sukelti teratogeninį poveikį, vaisiaus mirtį, toksiškumą embrionui ir abortą. Metotreksato draudžiama vartoti nėščioms pacientėms, sergančioms psoriaze ar reumatoidiniu artritu, ir jis turėtų būti naudojamas neoplastinėms ligoms gydyti tik tuo atveju, jei galima nauda yra didesnė už riziką vaisiui.
Vaisingo amžiaus moterys neturėtų pradėti gydymo metotreksatu, kol neatmetamas nėštumas; jie turi būti visiškai informuoti apie rimtą pavojų vaisiui, jei gydymo metotreksatu metu atsiranda nėštumas. Jei kuris nors iš partnerių gydomas metotreksatu, reikia vengti nėštumo. Optimalus laiko tarpas tarp gydymo partneriu metotreksatu nutraukimo ir pastojimo dar nėra aiškiai nustatytas (žr. 4.4 skyrių). Rekomenduojamos laiko intervalai iš paskelbtos literatūros svyruoja nuo 3 mėnesių iki metų.Metotreksatas randamas žmogaus motinos piene. Žindančioms moterims metotreksato vartoti draudžiama, nes jis gali sukelti rimtų nepageidaujamų reakcijų kūdikiams.
Didžiausias metotreksato koncentracijos motinos piene ir plazmos santykis buvo 0,08: 1.
Metotreksato preparatų ir skiediklių, kurių sudėtyje yra konservantų, negalima vartoti intratekaliai arba didelėms metotreksato dozėms gydyti.
Metotreksato negalima vartoti reumatoidiniam artritui, psoriaziniam artritui ir psoriazei gydyti, jei pacientas serga: alkoholizmu, alkoholine kepenų liga, bet kokia kita lėtine kepenų liga; pasireiškę imunodeficito sindromai arba patvirtinti laboratoriniais tyrimais; kraujo diskrazijos, tokios kaip kaulų čiulpų hipoplazija, leukopenija, trombocitopenija ar reikšminga anemija, arba nėštumo atveju.
04.4 Specialūs įspėjimai ir tinkamos atsargumo priemonės
Generolas
Išrašantis gydytojas recepte gali nurodyti vartojimo dieną
Pacientai turėtų žinoti, kaip svarbu laikytis suvartojimo kartą per savaitę
Buvo pranešta apie mirtiną toksiškumą dėl klaidingo paros, o ne savaitės vartojimo, ypač senyviems pacientams. Pacientams reikia pabrėžti, kad rekomenduojamą dozę reikia vartoti kas savaitę reumatoidiniam artritui ir psoriazei gydyti.
Dėl sunkių toksinių reakcijų (kurios gali būti mirtinos) metotreksato galima vartoti tik gyvybei pavojingoms neoplastinėms ligoms arba reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams, sergantiems sunkia, užsispyrusia, neįgalia ir nepakankamai reaguojančia liga. Buvo pranešta apie mirties atvejus, kai metotreksatas buvo naudojamas gydyti neoplazmas, psoriazę ir reumatoidinį artritą.
Ypatingą dėmesį reikia skirti didelėms metotreksato dozėms, rekomenduojamoms osteosarkomai gydyti. Kitų neoplastinių ligų didelių dozių režimai tiriami ir terapinis pranašumas nenustatytas. Metotreksato preparatų ir skiediklių, kurių sudėtyje yra konservantų, negalima vartoti intratekaliai arba didelėms metotreksato dozėms gydyti.
Nėštumo metu metotreksato vartoti draudžiama. Vartojimas nėščioms moterims gali sukelti teratogeninį poveikį, vaisiaus mirtį, toksiškumą embrionui ir abortą. Metotreksato draudžiama vartoti nėščioms pacientėms, sergančioms psoriaze ar reumatoidiniu artritu, ir jis turėtų būti naudojamas neoplastinėms ligoms gydyti tik tuo atveju, jei galima nauda yra didesnė už riziką vaisiui.
Vaisingo amžiaus moterys neturėtų pradėti gydymo metotreksatu, kol neatmetamas nėštumas; jie turi būti visiškai informuoti apie rimtą pavojų vaisiui, jei gydymo metotreksatu metu atsiranda nėštumas. Jei kuris nors iš partnerių gydomas metotreksatu, reikia vengti nėštumo. Optimalus laiko tarpas tarp gydymo partneriu metotreksatu nutraukimo ir pastojimo dar nėra aiškiai nustatytas (žr. 4.3 skyrių). Rekomendacijos dėl laiko intervalų, paimtos iš paskelbtos literatūros, svyruoja nuo 3 mėnesių iki vienerių metų.Gydytojas turi būti gerai informuotas apie įvairias vaisto savybes ir jo klinikinį vartojimą.
Pacientus, kuriems taikomas gydymas metotreksatu, reikia atidžiai stebėti, kad kuo greičiau būtų galima nustatyti ir įvertinti galimo toksinio ar šalutinio poveikio požymius ir simptomus. Norint gydyti metotreksatą chemoterapijoje, būtina atlikti stebėjimą prieš gydymą ir periodinius hematologinius tyrimus dėl galimo slopinamojo poveikio kraujodaros funkcijai, susijusio su vaistu. Jis gali atsirasti staiga bet kuriuo metu ir net vartojant mažas dozes.
Bet koks staigus kraujo ląstelių skaičiaus sumažėjimas rodo, kad vaisto vartojimą reikia nedelsiant nutraukti ir pradėti tinkamą gydymą. Pacientams, sergantiems vėžiu ir jau buvusia kaulų čiulpų aplazija, leukopenija, trombocitopenija ar anemija, vaistą reikia vartoti atsargiai ir tik tada, kai tai būtina. . Metotreksatas daugiausia išsiskiria per inkstus. Jei yra sutrikusi inkstų funkcija, metotreksato reikia vartoti labai atsargiai ir mažesnėmis dozėmis, nes dėl susilpnėjusios inkstų funkcijos metotreksatas pašalinamas lėtai. Reikia įvertinti paciento inkstų funkciją. prieš gydymą metotreksatu ir jo metu labai atsargiai, jei nustatomas sunkus inkstų nepakankamumas, tokiu atveju dozę reikia mažinti arba vaisto vartojimą sustabdyti, kol pagerės inkstų funkcija.
Metotreksatas sukelia toksinį poveikį kepenims, kepenų fibrozę ir cirozę, bet paprastai po ilgo vartojimo.
Dažnai stebimas ūmus kepenų fermentų padidėjimas; jie paprastai yra laikini ir besimptomiai, taip pat neatrodo, kad jie prognozuoja vėlesnę kepenų ligą. Kepenų biopsija po ilgo vartojimo dažnai rodo histologinius pokyčius ir pranešta apie fibrozę ir cirozę; prieš šiuos paskutinius pažeidimus psoriaze sergančių pacientų populiacijoje negali pasireikšti simptomai ar pakisti kepenų funkcijos tyrimai.
Psoriaze sergantiems pacientams, kurie ilgai gydomi, paprastai rekomenduojama periodiškai atlikti kepenų biopsiją. Pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, prieš pradedant fibrozę ar cirozę gali atsirasti nuolatinių kepenų funkcijos tyrimų sutrikimų.
Dėl metotreksato hepatito B infekcija vėl suaktyvėjo arba hepatito C infekcija pablogėjo, o kai kuriais atvejais baigėsi mirtimi. Kai kurie hepatito B reaktyvacijos atvejai pasireiškė nutraukus metotreksato vartojimą. Klinikinis ir laboratorinis įvertinimas turi būti atliktas, kad būtų įvertinta ankstesnė kepenų liga pacientams, sergantiems hepatito B ir C infekcijomis. Remiantis šiais vertinimais, gydymas metotreksatu gali būti nerekomenduojamas kai kurie pacientai.
Gydant vulgarinę psoriazę:
Jei įmanoma, burnos ertmę ir ryklę reikia kasdien tikrinti, ar nėra gleivinės pakitimų: gleivinės opos atsiranda prieš leukocitų ir trombocitų slopinimą. Hematologiniai ir kepenų funkcijos tyrimai turi būti atliekami bent kartą per mėnesį. Jei yra, reikia nedelsiant nutraukti gydymą. tol, kol jis išlieka, žymiai padidėja transaminazių kiekis arba sumažėja neutrofilų granulocitų kiekis žemiau 2000 / mm3 arba trombocitų kiekis yra mažesnis nei 150 000 / mm3.
Pacientus, kurie gydomi metotreksatu, reikia atidžiai stebėti, kad anksti būtų nustatytas toksinis poveikis.
Pacientą reikia pažymėti, kad rekomenduojama dozė reumatoidiniam artritui, psoriaziniam artritui ir psoriazei gydyti yra kas savaitę, o tos pačios dozės, išgertos kasdien per klaidą, sukėlė mirtiną toksiškumą.
Prieš kraujo perpylimą ar operaciją reikia nustatyti kraujavimo laiką, krešėjimo laiką ir kraujo grupę.
Po absorbcijos metotreksatas yra iš dalies susietas su serumo albuminu ir jo toksiškumas gali padidėti, kai tam tikri vaistai, tokie kaip salicilatai, sulfonamidai, difenilhidantoinas ir įvairūs antibakteriniai preparatai, tokie kaip tetraciklinai, chloramfenikolis ir para-aminobenzoikas, sukelia poslinkį. Šių vaistų, ypač salicilatų ir sulfonamidų, antibakterinių, hipoglikeminių ar diuretikų, negalima vartoti kartu su metotreksatu, kol nebus įrodyta šių klinikinių duomenų svarba ir reikšmė. Vitaminų preparatai, kurių sudėtyje yra folio rūgšties arba jos darinių, gali pakeisti atsaką į metotreksatą, kol visiškas neutralizavimas.
Metotreksatas pašalinamas iš „trečiosios erdvės“ (pvz., Pleuros ertmės ar ascito) lėtai, todėl pailgėja galutinis pusinės eliminacijos laikas plazmoje ir atsiranda netikėtas toksiškumas.Pacientams, kuriems trečioje erdvėje susikaupė daug skysčių, prieš pradedant gydymą metotreksatu patartina išsiurbti efuziją ir stebėti jo koncentraciją plazmoje.
Esant infekcijoms, pepsinei opai, opiniam kolitui, silpnumui ir labai jauniems ar labai seniems pacientams, metotreksato reikia vartoti labai atsargiai. Viduriavimą ir opinį stomatitą reikia nutraukti, kitaip gali atsirasti hemoraginis enteritas ir mirtis po žarnyno perforacijos.
Esant aktyvioms infekcijoms, metotreksato reikia vartoti labai atsargiai, todėl jis paprastai draudžiamas pacientams, kuriems yra akivaizdus ar laboratoriškai patvirtintas imunodeficito sindromas.
Jei gydymo metu pasireiškia sunki leukopenija, gali atsirasti bakterinė infekcija; tokiu atveju patartina nutraukti vaisto vartojimą ir pradėti tinkamą gydymą antibiotikais. Esant sunkiai kaulų čiulpų veiklos depresijai, reikia perpilti kraują ar trombocitus.
Metotreksatas, kaip ir kiti citotoksiniai vaistai, gali sukelti „naviko lizės sindromą“ pacientams, sergantiems sparčiai augančiais navikais. Tinkamos palaikomosios ir farmakologinės priemonės gali užkirsti kelią šiai komplikacijai arba ją palengvinti.
Buvo pranešta apie netikėtai stiprų (kartais mirtiną) kaulų čiulpų veiklos slopinimą, aplazinę anemiją ir toksiškumą virškinimo traktui, kai kartu vartojama metotreksato (dažniausiai didelių dozių) ir NVNU.
Metotreksato sukelta plaučių liga, įskaitant ūminę ar lėtinę intersticinę pneumoniją ir pleuros ertmę, gali atsirasti bet kuriuo gydymo metu; buvo pranešta apie mažas dozes. Tai ne visada visiškai grįžtama ir pranešta apie mirtinus padarinius. Dėl plaučių simptomų (ypač sauso, neproduktyvaus kosulio) gali tekti nutraukti gydymą ir atidžiai ištirti.
Nustatyta, kad metotreksatas turi imunosupresinį poveikį; į šį poveikį reikia atsižvelgti vertinant vaisto vartojimą, kai paciento imuninis atsakas gali būti svarbus ar būtinas.
Pacientus, gydomus metotreksatu, reikia atidžiai stebėti. Metotreksatas gali sukelti sunkų toksiškumą. Bet kokiu atveju, kai chemoterapijoje naudojamas metotreksatas, gydytojas turi įvertinti preparato būtinumą ir naudingumą, atsižvelgdamas į toksinio poveikio ar šalutinio poveikio riziką. Toksinis poveikis gali būti susijęs su dažniu ir sunkumu, atsižvelgiant į dozę ar dažnumą. buvo pastebėtas vartojant visas dozes ir gali atsirasti bet kuriuo gydymo metu. Dauguma nepageidaujamų reakcijų yra grįžtamos, jei jos nustatomos anksti. Atsiradus tokioms reakcijoms, dozę reikia sumažinti arba gydymą nutraukti. vaistus ir tinkamai gydyti (žr. Perdozavimas). tokie gydymo būdai gali apimti kalcio folinato vartojimą ir (arba) periodinę hemodializę naudojant didelio srauto dializatorių. Jei gydymas metotreksatu atnaujinamas, tai reikia daryti labai atsargiai. atsargiai, tinkamai apsvarstant tolesnį vaisto poreikį ir daugiau dėmesio skiriant į galimybę ir toksiškumo pasikartojimas.
Reikėtų nepamiršti, kad gydymo metotreksatu didelėmis dozėmis metu būtina užtikrinti mažiausiai 2 litrų diurezę per 24 valandas ir šlapimo pH ne mažesnį kaip 6,5.
Metotreksatas gali sukelti sunkią kraujodaros audinių depresiją, todėl jį reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra kaulų čiulpų funkcijos sutrikimas ir kuriems anksčiau buvo arba buvo taikoma plataus lauko spindulinė terapija. Visus pacientus, kuriems skiriamas gydymas metotreksatu, reikia atidžiai stebėti ir pažymėti, kad jo toksiškumo požymiai yra šie simptomai: virškinimo trakto išopėjimas ir kraujavimas, įskaitant stomatitą, kaulų čiulpų slopinimas, daugiausia veikiantis baltosios serijos elementus, ir alopecija. Paprastai kiekvieno individo toksiškumas tiesiogiai priklauso nuo dozės.
Pacientams, vartojantiems mažą metotreksato dozę, gali atsirasti piktybinių limfomų, kurios nutraukus gydymą metotreksatu gali susilpnėti, todėl gydymo citotoksiniu būdu nereikalauti. Pirmiausia nutraukite metotreksato vartojimą ir, jei limfoma neatsinaujina, pradėkite tinkamą gydymą.
Metotreksatas, vartojamas kartu su radioterapija, gali padidinti minkštųjų audinių nekrozės ir osteonekrozės riziką.
Metotreksatas turi būti skiriamas asmeniškai ir atidžiai prižiūrint gydytojui, kuris neturėtų skirti pacientui per vieną kartą didesnių kiekių nei reikia 6-7 gydymo dienoms. Visą kraujo tyrimą reikia atlikti kas savaitę. Pasireiškus pirmiesiems išopėjimo, kraujavimo, viduriavimo ar sunkios depresijos požymiams, vaisto vartojimą reikia nutraukti arba sumažinti.
Metotreksatas, kaip ir dauguma priešvėžinių ir imunosupresinių vaistų, tam tikromis eksperimentinėmis sąlygomis parodė kancerogenines savybes gyvūnams. Metotreksato gali vartoti tik gydytojai, turintys patirties antimetabolitų srityje.
Pacientus reikia informuoti apie galimą metotreksato vartojimo riziką ir naudą (įskaitant pradinius simptomus ir toksiškumo požymius), būtinybę skubiai pasikonsultuoti su gydytoju, jei reikia, ir būtinybę atidžiai stebėti, įskaitant medicininius tyrimus. toksiškumas Poveikio reprodukcinei funkcijai riziką reikia aptarti su metotreksatu gydomais pacientais, tiek moterimis, tiek vyrais.
Folio rūgšties trūkumo būsenos gali padidinti metotreksato toksiškumą.
Tolerancija
Virškinimo trakto sistema
Jei atsiranda vėmimas, viduriavimas, stomatitas, sukeliantis dehidrataciją, metotreksato vartojimą reikia nutraukti, kol simptomai išnyks.
Hematopoetinė sistema
Metotreksatas gali slopinti kraujodarą ir sukelti anemiją, aplazinę anemiją, pancitopeniją, leukopeniją, neutropeniją ir (arba) trombocitopeniją. Metotreksato reikia vartoti atsargiai, ypač pacientams, sergantiems piktybinėmis ligomis ir jau esant kraujodaros nepakankamumui. Metotreksato galima tęsti tik tuo atveju, jei galima nauda. psoriazės ir reumatoidinio artrito atveju metotreksato vartojimą reikia nedelsiant nutraukti, jei labai sumažėja kraujo ląstelių skaičius.
Kepenų sistema
Metotreksatas sukelia ūminį hepatitą ir lėtinį toksinį poveikį kepenims (fibrozę ir cirozę). Lėtinis toksiškumas yra pavojingas gyvybei ir paprastai pasireiškė po ilgo vartojimo (paprastai 2 metų ar daugiau) ir po kumuliacinės ne mažesnės kaip 1,5 gramo dozės. Tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, sergantys psoriaze, toksinis poveikis kepenims, atrodo, priklauso nuo bendros dozės ir atrodo, kad tai padidina alkoholizmas, nutukimas, diabetas ir senatvė. Pavartojus metotreksato, dažnai pastebimi laikini kepenų parametrų sutrikimai ir dažniausiai tai nėra priežastis keisti gydymą. Nuolatiniai kepenų sutrikimai ir (arba) albumino sumažėjimas serume gali rodyti sunkų kepenų toksiškumą.
Pacientams, sergantiems psoriaze, prieš nustatant dozę reikia pakartotinai atlikti kepenų funkcijos ir sužalojimo tyrimus, įskaitant serumo albumino matavimą ir protrombino laiką, tačiau dažnai jie yra normalūs vystantis fibrozei ar cirozei.
Šiuos pažeidimus galima aptikti tik atlikus biopsiją. Rekomenduojama atlikti kepenų biopsiją:
prieš pradedant gydymą arba iškart po gydymo (2–4 mėnesiai);
pasiekus bendrą bendrą 1,5 g dozę;
po kiekvienos papildomos dozės nuo 1,0 iki 1,5 g;
Esant vidutinei fibrozei ar bet kokiai cirozei, gydymą reikia nutraukti. Dėl lengvos fibrozės biopsiją paprastai siūloma kartoti po 6 mėnesių.
Lengvesni histologiniai pokyčiai, tokie kaip riebalinės kepenys ir žemo laipsnio vartų uždegimas, yra gana dažni prieš pradedant gydymą.
Nors šie nedideli pokyčiai paprastai nėra priežastis nutraukti gydymą metotreksatu arba jo neskirti, vaistą reikia vartoti atsargiai.
Gydant reumatoidinį artritą, paciento amžius pirmą kartą skiriant metotreksatą ir gydymo trukmė buvo aprašyti kaip hepatotoksiškumo rizikos veiksniai. Pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, prieš pradedant fibrozę ar cirozę gali atsirasti nuolatinių kepenų funkcijos tyrimų sutrikimų. Šiems pacientams prieš pradedant gydymą, o vėliau - kas 4–8 savaites, reikia atlikti kepenų funkcijos tyrimus.
Kepenų biopsija prieš pradedant gydymą turi būti atliekama pacientams, kuriems yra buvęs per didelis alkoholio vartojimas; nuolat nenormalios kepenų funkcijos tyrimo pradinės vertės; lėtinis B ar C tipo hepatitas. Gydymo metu reikia atlikti biopsiją. kepenų funkcijos tyrimo sutrikimų arba jei albumino kiekis serume nukrenta žemiau normalaus lygio (esant gerai kontroliuojamam reumatoidiniam artritui).
Jei kepenų biopsijos rezultatai rodo nedidelius pokyčius (Roenigko skalė I, II, IIIa), gydymą metotreksatu galima tęsti stebint pacientą pagal aukščiau pateiktas rekomendacijas. Gydymą metotreksatu reikia nutraukti visiems pacientams, kurių kepenų funkcijos tyrimų rodmenys nuolat kinta ir kurie nenori atlikti kepenų biopsijos, ir visiems pacientams, kuriems kepenų biopsija rodo vidutinio sunkumo ar sunkius pokyčius (Roenigk IIIb skalė arba IV skalė).
Imunologinės būsenos
Esant aktyvioms infekcijoms, metotreksato reikia vartoti labai atsargiai, ir paprastai jis yra draudžiamas pacientams, kuriems yra akivaizdžių ar laboratoriškai patvirtintų imunodeficito sindromų.
Imunizacija
Gydymo metotreksatu metu skiepai gali būti mažiau imunogeniški. Paprastai nerekomenduojama skiepyti gyvų virusų vakcinomis. Buvo pranešimų apie skleistą vakcinos infekciją po skiepų nuo raupų viruso pacientams, vartojantiems metotreksatą.
Infekcijos
Gali atsirasti pneumonija (kuri kai kuriais atvejais gali sukelti kvėpavimo nepakankamumą). Gydant metotreksatu, gali pasireikšti gyvybei pavojingos oportunistinės infekcijos, ypač pneumonija Pneumocystis carinii. Kai pacientui pasireiškia plaučių simptomai, visada reikia atsižvelgti į Pneumocystis carinii pneumonijos galimybę.
Nervų sistema
Buvo pranešta apie leukoencefalopatijos atvejus pacientams, kuriems buvo švirkščiamas kraniospinalinis švirkščiamas intraveninis metotreksatas. Buvo pranešta apie sunkų neurotoksiškumą, dažnai pasireiškiantį židininiais ar generalizuotais traukuliais, netikėtai padažnėjusį vaikams, sergantiems ūmine limfoblastine leukemija, gydomiems tarpinėmis metotreksato dozėmis (1 g / m2). Simptominiais pacientais atliekant tyrimus, kuriuose buvo naudojami diagnostiniai vaizdavimo metodai, dažniausiai buvo pastebėta mikroangiopatinė leukoencefalopatija ir (arba) kalcifikacija. Taip pat buvo pranešta apie lėtinę leukoencefalopatiją pacientams, kurie pakartotinai vartojo dideles metotreksato dozes, gelbėdami kalcio folinatą, net ir neapšvitinus kaukolės. Taip pat buvo leukoencefalopatijos atvejų pacientams, vartojantiems geriamąjį metotreksatą. Metotreksato nutraukimas ne visada lemia visišką pasveikimą.
Pacientams, gydomiems didelėmis dozėmis, buvo nustatytas laikinas ūminis neurologinis sindromas. Šio neurologinio sindromo pasireiškimai gali apimti elgesio sutrikimus, židininius jutimo-motorinius požymius, įskaitant laikiną aklumą, ir nenormalius refleksus. Tiksli priežastis nežinoma.
Po intratekalinio metotreksato vartojimo toksiškumas, kuris gali pasireikšti centrinėje nervų sistemoje, gali būti klasifikuojamas taip: ūminis cheminis arachnoiditas, pasireiškiantis tokiais simptomais kaip galvos skausmas, nugaros skausmas, kaklo sustingimas ir karščiavimas; poūmio mielopatija, kuriai būdingas, pvz., Paraparezė / paraplegija kai yra viena ar daugiau stuburo nervų šaknų; lėtinė leukoencefalopatija, pasireiškianti, pvz., sumišimu, dirglumu, mieguistumu, ataksija, demencija, traukuliais ir koma. centrinė nervų sistema gali būti progresuojanti ir net mirtina. po intratekalinio metotreksato vartojimo reikia stebėti neurotoksiškumo požymius (smegenų dangalų dirginimą, nuolatinę ar laikiną parezę, encefalopatiją).
Intratekalinis ir intraveninis metotreksato vartojimas gali sukelti ūminį encefalitą ir ūminę encefalopatiją, kurios baigtis gali būti mirtina.
Buvo pranešimų apie pacientus, sergančius periventrikuline centrinės nervų sistemos limfoma, kuriems išsivysto smegenų išvarža vartojant intratekaliai metotreksato.
Buvo pranešta apie sunkių neurologinių nepageidaujamų reakcijų, pradedant galvos skausmu, paralyžiumi, koma ir į insultą panašių epizodų, atvejų daugiausia jauniems žmonėms ir paaugliams, kurie vartojo metotreksato kartu su citarabinu.
Kvėpavimo sistema
Plaučių požymiai ir simptomai, pvz., Sausas neproduktyvus kosulys, karščiavimas, kosulys, krūtinės skausmas, dusulys, hipoksemija ir krūtinės ląstos infiltratas, arba nespecifinė pneumonija, atsirandantys gydymo metotreksatu metu, gali rodyti galimą žalingą sužalojimą, todėl gydymą reikia nutraukti ir atidžiai stebint. Plaučių pažeidimai gali atsirasti bet kokiomis dozėmis. Infekcija (įskaitant pneumoniją) turi būti atmesta.
Plaučių funkcijos tyrimai gali būti naudingi, jei įtariama plaučių liga, ypač jei yra pradinių duomenų.
Šlapimo organų sistema
Metotreksatas gali pažeisti inkstus ir sukelti ūminį inkstų nepakankamumą. Rekomenduojama ypatingą dėmesį skirti inkstų funkcijai, įskaitant tinkamą hidrataciją, šlapimo šarminimą, metotreksatemijos dozavimą ir inkstų funkcijos įvertinimą.
Oda
Buvo pranešta apie sunkias, kartais mirtinas odos reakcijas, tokias kaip Stivenso-Džonsono sindromas, toksinė epidermio nekrolizė (Lajelio sindromas) ir daugiaformė eritema.
Reakcijos pasireiškė per kelias dienas išgėrus, į raumenis, į veną arba į intratekaliai sušvirkštus metotreksato. Nutraukus gydymą buvo pranešta apie išgijimą.
Psoriazės pažeidimus gali apsunkinti kartu veikiama ultravioletinė spinduliuotė. Radiacinį dermatitą ir saulės nudegimą gali sustiprinti gydymas metotreksatu.
Laboratoriniai tyrimai
Generolas
Norint tinkamai įvertinti klinikinį pacientų, kuriems atliekama metotreksato terapija ar atliekamas gydymas, reikia atlikti šiuos laboratorinius tyrimus: išsamų kraujo tyrimą su trombocitų skaičiumi, hematokritą, šlapimo tyrimą, inkstų funkcijos tyrimą ir kepenų funkcijos tyrimą, „Hepatitas B ir hepatito C infekcija. Taip pat turi būti atlikta rentgeno nuotrauka. Šių tyrimų tikslas-nustatyti, ar nėra sutrikimų, ir juos būtina atlikti prieš gydymą, jo metu ir pasibaigus. Dažnesnis stebėjimas taip pat gali būti nurodytas gydymo pradžioje. gydymo metu arba keičiant dozę, arba padidėjusios metotreksato koncentracijos kraujyje padidėjimo (pvz., dehidratacijos) laikotarpiu. Pilnas kraujo tyrimas turi būti atliekamas kasdien pirmąjį gydymo mėnesį, o vėliau-3 kartus per savaitę. Kepenų biopsija arba kaulų čiulpų biopsija gali būti naudinga arba svarbi ilgalaikio ar didelės dozės gydymo metu.
Gydant reumatoidinį artritą, psoriazinį artritą ir psoriazę, rekomenduojama stebėti šiuos parametrus: bent kartą per mėnesį hematologija, kepenų fermentų kiekis ir inkstų funkcija kas 1-2 mėnesius. Gydant vėžį, rekomenduojama dažniau stebėti. Gydymo pradžioje arba keičiant dozę arba padidėjusios metotreksato koncentracijos kraujyje padidėjimo (pvz., Dehidratacijos) laikotarpiu rekomenduojama dažniau stebėti.
Plaučių funkcijos tyrimas
Plaučių funkcijos tyrimai gali būti naudingi, jei įtariama plaučių liga, ypač jei yra pradinių duomenų.
Metotreksato koncentracija serume
Metotreksato koncentracijos serume stebėjimas gali žymiai sumažinti jo toksiškumą ir mirtingumą. Pacientams, sergantiems šiomis ligomis, gali padidėti ar pailgėti metotreksato koncentracija ir jiems bus naudinga reguliariai tirti: pleuros efuzija, ascitas, virškinimo trakto okliuzija, ankstesnis gydymas cisplatina, dehidracija, acidurija, inkstų funkcijos sutrikimas.
Kai kurių pacientų metotreksato klirensas gali pailgėti, jei nėra šių savybių. Svarbu, kad tokie pacientai būtų nustatyti per 48 valandas, nes metotreksato toksiškumas gali būti negrįžtamas, jei kalcio folinato gelbėjimas atidedamas ilgiau nei 42–48 valandas.
Metotreksato koncentracijos stebėjimo metodas įvairiuose centruose skiriasi.
Stebint metotreksato koncentraciją reikia nustatyti metotreksato koncentraciją po 24, 48 ar 72 valandų ir įvertinti metotreksato koncentracijos sumažėjimo greitį (siekiant nustatyti, kiek laiko reikia tęsti gelbėjimą kalcio folinatu).
Vartojimas senyviems pacientams:
Buvo pranešta apie mirtiną toksiškumą dėl klaidingo paros, o ne savaitės vartojimo, ypač senyviems pacientams. Pacientams reikia pabrėžti, kad rekomenduojamą dozę reikia vartoti kas savaitę reumatoidiniam artritui ir psoriazei gydyti.
Dėl senyvo amžiaus pacientų kepenų ir inkstų funkcijos sutrikimo ir sumažėjusio folio rūgšties kiekio, reikia apsvarstyti galimybę sumažinti dozę ir atidžiai stebėti šiuos pacientus, ar neatsiranda pirmųjų toksiškumo požymių.
Vartojimas vaikams
Vaikų saugumas ir veiksmingumas nustatytas tik priešvėžinei chemoterapijai ir jaunatviniam poliartritui.
Paskelbti klinikiniai tyrimai, kuriuose buvo vertinamas metotreksato vartojimas vaikams ir paaugliams (ty 2–16 metų pacientams), sergantiems poliartritiniu jaunatviniu artritu, parodė, kad saugumas yra panašus į tą, kuris nustatytas suaugusiesiems, sergantiems reumatoidiniu artritu.
Buvo pranešta apie mirtiną toksiškumą dėl intraveninių ir intratekalinių dozių apskaičiavimo klaidų. Ypatingas dėmesys turėtų būti skiriamas dozės apskaičiavimui.
Tabletėse yra laktozės, todėl jos netinka žmonėms, sergantiems laktazės trūkumu, galaktozemija ar gliukozės / galaktozės malabsorbcijos sindromu.
Tiek prasto injekcinio tirpalo, tiek injekcinių tirpalų sudėtyje yra natrio, todėl jie netinka žmonėms, kurie turi laikytis dietos, kurioje mažai natrio.
04.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitos sąveikos formos
Išgertas neomicinas sukelia daugelio medžiagų, įskaitant metotreksatą, malabsorbcijos reiškinius. Aminoglikozidai, turintys tą patį mechanizmą kaip ir neomicinas, gali sumažinti metotreksato absorbciją žarnyne. Salicilatai, kai kurie sulfonamidai, para-amino-benzenkarboksirūgštis (PABA), fenilbutazonas, difenilhidantoinas, tetraciklinai ir chloramfenikolis gali išstumti metotreksatą nuo prisijungimo prie kraujo plazmos baltymų. plazmos baltymai, tokie kaip salicilatai, fenilbutazonas, fenitoinas ir sulfonamidai.
Kadangi metotreksatas pašalinamas nepakitęs, išsiskyrus pro inkstus po glomerulų filtracijos, aktyvios kanalėlių sekrecijos ir pasyvios kanalėlių reabsorbcijos, bet koks nefrotoksinis vaistas gali sumažinti metotreksato išsiskyrimą pro inkstus. Todėl gydymo metotreksatu metu šių vaistų nerekomenduojama vartoti. Probenecidas sumažina metotreksato transportavimą per inkstus, todėl reikia atidžiai stebėti metotreksato vartojimą kartu su šiuo vaistu. Fenilbutazonas kartu su metotreksatu kai kuriais atvejais sukėlė toksiškumą: karščiavimą ir odos išopėjimą, kaulų čiulpų slopinimą ir mirtį nuo septicemijos. Šio veikimo mechanizmas yra trejopas: metotreksato pasislinkimas nuo prisijungimo prie plazmos baltymų, inkstų kanalėlių sekrecijos slopinimas ir kaulų čiulpų slopinimas. Be to, fenilbutazonas taip pat gali pažeisti inkstus, todėl gali kauptis metotreksatas.
Nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) negalima vartoti prieš arba kartu su didelėmis metotreksato dozėmis, pvz., Vartojamomis osteosarkomai gydyti. Buvo pranešta, kad kartu vartojant NVNU ir vartojant dideles dozes Metotreksatas laikui bėgant didina ir pailgina metotreksato koncentraciją serume, dėl to miršta dėl sunkaus hematologinio ir virškinimo trakto toksiškumo (žr. 4.4 skyrių). Pranešta, kad NVNU ir salicilatai mažina metotreksato sekreciją kanalėliuose ir gali sustiprinti jo toksiškumą. , atsargiai reikia vartoti kartu su mažesnėmis metotreksato dozėmis vartojamus NVNU arba salicilatus (žr. 4.4 skyrių).
Gydant reumatoidinį artritą ir psoriazinį artritą metotreksatu, galima toliau vartoti mažas aspirino, NVNU ir (arba) steroidų dozes.
„Padidėjusio toksiškumo“ galimybė kartu vartojant NVNU, įskaitant salicilatus, nėra iki galo ištirta. Pacientams, reaguojantiems į metotreksatą, steroidų galima palaipsniui mažinti. Metotreksato vartojimas kartu su auksu, penicilaminu, hidroksichlorokvinu, sulfasalazinu ar citotoksinėmis medžiagomis nebuvo tirtas ir gali padidinti šalutinio poveikio dažnį. Nepaisant galimos sąveikos, atliekant metotreksato tyrimus pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, paprastai buvo nesunkiai kartu vartojamos pastovios NVNU dozės. Tačiau reumatoidiniam artritui ir psoriaziniam artritui vartojamos metotreksato dozės yra šiek tiek mažesnės nei vartojamos nuo psoriazės ir didesnės dozės gali sukelti netikėtą toksiškumą.
Metotreksatas kartu su leflunomidu gali padidinti pancitopenijos riziką.
Pastebėta, kad vartojant kartu su potencialiai nefrotoksinėmis chemoterapinėmis medžiagomis (pvz., Cisplatina), padidėjo nefrotoksiškumas, kurį sukėlė didelės metotreksato dozės.
Geriamieji antibiotikai, tokie kaip tetraciklinai, chloramfenikolis ir plataus veikimo spektro virškinimo trakto (neabsorbuojami) antibiotikai, gali slopinti metotreksato absorbciją žarnyne arba sutrikdyti enterohepatinę kraujotaką, slopindami žarnyno florą ir slopindami vaisto metabolizmą.
Penicilinai ir sulfonamidai gali sumažinti metotreksato inkstų klirensą; Pastebėta, kad vartojant mažas ir dideles dozes, padidėjo metotreksato koncentracija serume, kartu pasireiškė hematologinis ir virškinimo trakto toksiškumas. Todėl reikia atidžiai stebėti metotreksato vartojimą kartu su penicilinais.
Galimas toksinio poveikio kepenims padidėjimas, susijęs su metotreksato vartojimu kartu su kitais hepatotoksiniais preparatais, nebuvo įvertintas. Tačiau tokiais atvejais buvo pranešta apie toksinį poveikį kepenims. Todėl pacientai, vartojantys metotreksatą, vartojantys kitus potencialiai hepatotoksinius vaistus (pvz., Leflunomidą, azatiopriną, retinoidus, sulfasalaziną), turi būti atidžiai stebimi, ar nėra padidėjusios toksinio poveikio kepenims rizikos.
Metotreksatas gali sumažinti teofilino klirensą; vartojant kartu su metotreksatu, reikia stebėti teofilino kiekį.
Buvo pranešta, kad trimetoprimas / sulfametoksazolas retais atvejais padidino kaulų čiulpų slopinimą pacientams, gydomiems metotreksatu, galbūt dėl sumažėjusios kanalėlių sekrecijos ir (arba) papildomo antifolinio poveikio.
Metotreksatas padidina merkaptopurinų koncentraciją plazmoje. Todėl metotreksato ir merkaptopurino derinį gali reikėti koreguoti.
Vitaminų preparatai, kurių sudėtyje yra folio rūgšties ar darinių, gali sumažinti atsaką į sistemingai vartojamą metotreksatą, tačiau folio rūgšties trūkumo būsenos gali padidinti metotreksato toksiškumą. Didelės leukovorino dozės gali sumažinti intratekaliai vartojamo metotreksato veiksmingumą.
Metotreksatas, vartojamas kartu su radioterapija, gali padidinti minkštųjų audinių nekrozės ir osteonekrozės riziką.
Metotreksatas, vartojamas kartu su citarabinu, gali padidinti sunkių neurologinių nepageidaujamų reakcijų, įskaitant galvos skausmą, paralyžių, komą ir į insultą panašių epizodų, riziką (žr. 4.4 skyrių „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės“).
Ciprofloksacinas: ciprofloksacinas sumažina transportavimą inkstų kanalėliuose; reikia atidžiai stebėti metotreksato vartojimą kartu su šiuo vaistu.
Maisto poveikis
Maistas, ypač pienas ir jo dariniai, mažina geriamojo metotreksato biologinį prieinamumą.
04.6 Nėštumas ir žindymo laikotarpis
Žr. 4.3 ir 4.4 skyrius.
04.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Kai kurie 4.8 skyriuje paminėti reiškiniai, tokie kaip galvos svaigimas ir nuovargis, gali turėti įtakos gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus.
04.8 Nepageidaujamas poveikis
Dažniausi šalutiniai reiškiniai yra: opinis stomatitas, leukopenija, pykinimas ir diskomfortas pilve. Kitas dažnai pastebėtas šalutinis poveikis yra: negalavimas ir per didelis nuovargis, šaltkrėtis ir karščiavimas, galvos svaigimas, mažesnis atsparumas infekcijoms. Ūminio šalutinio poveikio sunkumas ir dažnis paprastai priklauso nuo dozės ir vartojimo dažnumo.
Kitas galimas šalutinis poveikis išvardytas žemiau.
Oda: eriteminis bėrimas, daugiaformė eritema, toksinė epidermio nekrolizė (Lajelio sindromas), Stivenso-Džonsono sindromas, odos nekrozė, eksfoliacinis dermatitas, odos išopėjimas, niežulys, dilgėlinė, jautrumas šviesai, pigmentacijos pokyčiai, alopecija, ekchimozė, telangiektazija, spuogai, furunkuliozė mazgeliai.
Limfinės sistemos ir kraujo sutrikimai: kaulų čiulpų veiklos slopinimas, kraujodaros slopinimas, leukopenija, pancitopenija, neutropenija, trombocitopenija, agranulocitozė, eozinofilija, anemija, hipogamaglobulinemija, kraujavimas įvairiose vietose, septicemija, aplazinė anemija, grįžtamoji limfadenopatija ir limfoproliferaciniai sutrikimai (įskaitant limfoproliferacinius sutrikimus).
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai: diabetas.
Virškinimo sistema: pankreatitas, enteritas, gingivitas, faringitas, stomatitas, anoreksija, pykinimas, vėmimas, viduriavimas, hematemezė, melaena, virškinimo trakto opa ir kraujavimas, toksiškumas kepenims, dėl kurio atsiranda ūminė kepenų atrofija, nekrozė, riebalų degeneracija, lėtinė fibrozė ar cirozė, ūminis hepatitas, sumažėjimas serumo albumino koncentracija, padidėjęs kepenų fermentų kiekis, kepenų nepakankamumas.
Urogenitalinė sistema: sunki nefropatija / inkstų nepakankamumas, azotemija, cistitas, hematurija, ovogenezės ar spermatogenezės pokyčiai, laikina oligospermija, menstruacijų sutrikimai, leukorėja, išskyros iš makšties, dizurija, nevaisingumas, abortas, vaisiaus apsigimimai, libido praradimas, impotencija, nevaisingumas.
Nervų sistemos sutrikimai: galvos skausmas, mieguistumas, neryškus matymas, kalbos sutrikimai, įskaitant dizartriją ir afaziją, leukoencefalopatija (išgėrus), hemiparezė, parezė ir traukuliai (tik vartojant parenteraliai). Vartojant mažas dozes, buvo pranešta apie laikinus kognityvinius sutrikimus, nuotaikos pokyčius, neįprastus galvos pojūčius, leukoencefalopatijos epizodus, encefalopatiją (tik po parenteralinio vartojimo). Afazija, hemiparezė, parezė ir traukuliai, jei jie randami, dažniausiai yra susiję su kraujavimu ar komplikacijomis. -arterinė kateterizacija Po intratekalinio vartojimo buvo nustatyti traukuliai, parezė, padidėjęs smegenų skysčio slėgis.
Imuninės sistemos sutrikimai: anafilaktoidinės reakcijos, hipogamaglobulinemija.
Širdies ir kraujagyslių sistema:perikarditas, perikardo efuzija, hipotenzija ir tromboemboliniai reiškiniai (įskaitant arterijų trombozę, smegenų trombozę, giliųjų venų trombozę, tinklainės venų trombozę, tromboflebitą ir plaučių emboliją), vaskulitas.
Infekcijos ir infestacijos: Buvo pranešta apie oportunistinių infekcijų, įskaitant mirtinas, atvejus pacientams, gydomiems metotreksatu dėl neoplastinių ir neoplastinių ligų. Dažniausia infekcija buvo pneumonija, įskaitant Pneumocystis carinii pneumoniją. Kitos praneštos infekcijos yra nekardiozė, histoplazmozė, kriptokokozė, herpes zoster, herpes simplex hepatitas ir išplitęs herpes simplex, mirtinas sepsis, citomegalovirusinės infekcijos, įskaitant citomegalovirusinę pneumoniją, hepatito B infekcijos atsinaujinimas, pablogėjimas nuo hepatito C infekcijos.
Psichikos sutrikimai:nuotaikos pokyčiai, laikini pažinimo sutrikimai.
Akių aparatas: konjunktyvitas, sunkūs nežinomos etiologijos regėjimo pokyčiai, laikinas aklumas / regėjimo praradimas, neryškus matymas.
Gerybiniai ir piktybiniai navikai (įskaitant cistines formas ir polipus): limfomos, įskaitant grįžtamąją limfomą, naviko lizės sindromą (tik po parenterinio vartojimo).
Nėštumas, perinatalinis laikotarpis ir laikotarpis po gimdymo:vaisiaus anomalijos, vaisiaus mirtis, abortas.
Kvėpavimo sistema: plaučių fibrozė; intersticinė pneumonija, įskaitant mirtį, pleuros efuzija; kartais pasireiškė lėtinė obstrukcinė plaučių liga, alveolitas, faringitas.
Kitas šalutinis poveikis: artralgija / mialgija, medžiagų apykaitos sutrikimai, diabetas, osteoporozė, proteinurija, minkštųjų audinių nekrozė ir osteonekrozė, įvairių audinių ląstelių atipija, skausmingos psoriazinių plokštelių erozijos, įtampos lūžiai. Taip pat buvo pranešta apie anafilaktoidines reakcijas ir staigias mirtis.
Nepageidaujamas poveikis jaunatvinio poliartritinio artrito tyrimuose
Žemiau pateikiamas apytikslis nepageidaujamų reiškinių, apie kuriuos pranešta vaikams, sergantiems poliartritiniu jaunatviniu artritu, gydomiems savaitės geriamosiomis metotreksato dozėmis (5–20 mg / m2 per savaitę arba 0,1–1,1 mg / kg per savaitę) skaičius (beveik visi pacientai vartojo nesteroidinius vaistus). priešuždegiminiai vaistai, kai kurie taip pat vartojo mažas kortikosteroidų dozes): padidėję kepenų funkcijos tyrimai 14%; virškinimo trakto reakcijos (ty pykinimas, vėmimas, viduriavimas) 11%; stomatitas 2%; leukopenija 2%; galvos skausmas 1,2 %; alopecija 0,5%; galvos sukimasis 0,2%; ir bėrimas 0,2%. Nors yra patirties vartojant iki 30 mg / m patikimi nepageidaujamų reiškinių dažnio įvertinimai.
04.9 Perdozavimas
Po vaistinio preparato patekimo į rinką metotreksato perdozavimo atvejų dažniausiai pasitaikė vartojant per burną ir intratekaliai, nors buvo pranešta apie perdozavimo atvejus į veną ir į raumenis.
Buvo pranešta apie perdozavimo atvejus, kartais mirtinus, dėl neteisingos paros dozės, o ne savaitės. Tokiais atvejais dažniausiai pasireiškę simptomai yra hematologinės ir virškinimo trakto reakcijos.
Perdozavimo atvejai, vartojant per burną, atsirado dėl neteisingos paros dozės (vienkartinės arba refrakcinės dozės). Simptomai, apie kuriuos dažniausiai pranešta perdozavus peroralį, yra tokie, apie kuriuos pranešta vartojant farmakologines dozes, ypač virškinimo trakto ir hematologinės reakcijos. Pavyzdžiui, leukopenija, trombocitopenija, anemija, pancitopenija, mielosupresija, mukozitas, stomatitas, burnos išopėjimas, pykinimas, vėmimas, virškinimo trakto išopėjimas ir kraujavimas iš virškinimo trakto. Kai kuriais atvejais nebuvo pranešta apie simptomus. Buvo pranešimų apie mirtis dėl perdozavimo. Šiais atvejais taip pat buvo pranešta apie tokius įvykius kaip sepsis ar septinis šokas, inkstų nepakankamumas ir aplazinė anemija.
Intratekalinio metotreksato perdozavimo simptomai paprastai yra neurologiniai, įskaitant galvos skausmą, pykinimą ir vėmimą, traukulius ar traukulius ir ūminę toksinę encefalopatiją. Kai kuriais atvejais nebuvo pranešta apie simptomus. Buvo pranešimų apie mirtis dėl intratekaliai vartojamų perdozavimo atvejų. Šiais atvejais taip pat buvo pranešta apie smegenų išvaržą, susijusią su padidėjusiu intrakranijiniu spaudimu ir ūmine toksine encefalopatija.
Literatūroje yra perdozavimo atvejų, kai metotreksato klirensui paspartinti buvo naudojamas intraveninis ir intratekalinis karboksipeptidazės G2 gydymas.
Sumažinkite arba sumažinkite dozę, kai atsiranda pirmieji išopėjimo ar kraujavimo požymiai, viduriavimas ar ryški kraujodaros sistemos depresija.
Kalcio folinatas skirtas sumažinti toksiškumą ir neutralizuoti netyčia suvartoto metotreksato perdozavimo poveikį. Kalcio folinato vartojimą reikia pradėti kuo greičiau. Didėjant intervalui tarp metotreksato vartojimo ir gydymo kalcio folinatu pradžios, jo aktyvumas neutralizuojant toksiškumą mažėja.
Kalcio folinatas, specifinis priešnuodis metotreksatui, leidžia neutralizuoti toksinį antimetabolito poveikį kraujodaros sistemai ir virškinimo sistemos gleivinei. Kalcio folinatas, kaip priešnuodis, vartojamas skirtingomis dozėmis, priklausomai nuo klinikinio poveikio, kurį reikia gauti. Atsitiktinai perdozavus, rekomenduojama į veną infuzuoti skirtą kalcio folinatą, kad būtų pasiektas konkurencinis poveikis (iki 100 mg per 12 valandų). Norint gauti metabolinį biocheminį poveikį, kalcio folinatą rekomenduojama suleisti į raumenis (10-12 mg kas 6 valandas 4 dozėms) arba per burną (15 mg kas 6 valandas 4 dozėms).
Atsitiktinai pavartojus, pirmą valandą kalcio folinato reikia suvartoti lygiomis ar didesnėmis nei metotreksato dozėmis; vėlesnis kalcio folinato vartojimas yra mažiau veiksmingas. Norint nustatyti optimalią dozę ir gydymo kalcio folinatu trukmę, būtina stebėti metotreksato koncentraciją serume.
Esant dideliam perdozavimui, gali prireikti šlapimo hidratacijos ir šarminimo, kad būtų išvengta metotreksato ir (arba) jo metabolitų nusėdimo inkstų kanalėliuose. Nei hemodializė, nei peritoninė dializė nepagerina metotreksato pašalinimo. Tačiau buvo pranešta apie veiksmingą metotreksato klirensą, naudojant pertraukiamą hemodializę su didelio srauto dializatoriumi.
Atsitiktinio intratekalinio perdozavimo atveju gali prireikti intensyvios sisteminės paramos, didelių kalcio folinato dozių, šarminės diurezės ir greito CSF nutekėjimo bei ventrikulinės-juosmeninės dalies perfuzijos.
05.0 FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
05.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė: priešvėžiniai ir priešreumatiniai vaistai
ATC kodas: L01BA01
Metotreksatas yra konkurencingas folio rūgšties antagonistas.Metotreksato veikimo mechanizmas molekuliniu lygiu yra trejopas: tarpląstelinės folio rūgšties išeikvojimas inaktyvuojant dihidrofolicoreduktazę; tiesioginis timidilalatosintetazės slopinimas; nuo folio priklausomų fermentų, dalyvaujančių purino neosintezėje, slopinimas. Jis stipriai, bet grįžtamai jungiasi su dihidrofolikoreduktaze, taip slopindamas fermentinę folio rūgšties konversiją į tetrahidrofolį. Dėl šio fermentinio sustojimo sumažėja redukuotų folio rūgšties rūgščių, reikalingų mono-anglies vienetams pernešti daugelyje biocheminių reakcijų, įskaitant timidilo rūgšties biosintezę ( nukleotidas, būdingas DNR) ir purinų inozino rūgšties pirmtakas, būtinas tiek DNR, tiek RNR sintezei.Tačiau timidilo rūgšties sintezės slopinimas yra svarbiausias metotreksato citotoksiškumo mechanizmas. Todėl metotreksatas trukdo DNR sintezei ir remontui bei ląstelių replikacijai. Metotreksato veikimo mechanizmas yra glaudžiai susijęs su ląstelių ciklu, visų pirma veikiant DNR sintezei S fazėje; Tiesą sakant, tos greitai besidauginančios ląstelės, turinčios didelę augimo frakciją (ciklo ląstelės), yra jautriausios citotoksiniam metotreksato poveikiui. Aktyviai daugėjantys audiniai, tokie kaip vėžinės ląstelės, kaulų čiulpų ląstelės, embrioninės ląstelės, burnos ir žarnyno gleivinė bei šlapimo pūslės ląstelės, paprastai yra jautresni šiam poveikiui nei metotreksatas. Kai ląstelių proliferacija naviko audiniuose yra didesnė nei daugumoje normalių audinių, metotreksatas gali sutrikdyti naviko augimą, nesukeldamas negrįžtamos žalos normaliems audiniams.
Didelės metotreksato dozės, po to išgelbėtas kalcio folinatas, yra naudojamos pacientams, sergantiems nemetastazavusia osteosarkoma, gydyti. Pradinis gydymo didelėmis dozėmis metotreksatu pagrindimas buvo pagrįstas selektyvaus kalcio folinato „gelbėjimo“ koncepcija. Naujausi įrodymai rodo, kad didelės metotreksato dozės taip pat gali įveikti atsparumą metotreksatui, kurį sukelia sutrikę aktyvūs transporto mechanizmai, sumažėjęs dihidrofolato reduktazės afinitetas metotreksatui, padidėjęs dihidrofolato reduktazės kiekis dėl amplifikacijos geno arba sumažėjusi metotreksato poliglutamacija. Dabartinis veikimo mechanizmas nežinomas. Gydant reumatoidinį artritą, tikslus metotreksato veikimo mechanizmas nežinomas. Metotreksatas naudojamas tiek monoterapijai, tiek kartu su kitais gydymo būdais.
Mažos metotreksato dozės gali sustabdyti S fazės leukeminius mieloblastus maždaug 20 valandų, kol jie nėra aktyvūs G1, G2 ar M fazės ląstelėse. Didesnės metotreksato dozės (> 30 mg / m2) stabdo S fazės mieloblastus daugiau nei 48 valandas ir sulėtinti ląstelių perėjimą iš G2 fazės į S fazę.
Metotreksatas taip pat slopina baltymų sintezę, nes redukuoti folatai veikia kaip kofaktoriai, keičiantys aminorūgštis gliciną į seriną ir homocisteiną į metioniną. Tai gali būti mechanizmas, paaiškinantis didelės dozės metotreksato poveikį stabdant G1 fazės ląsteles. Folicoreduktazė yra antrinis taikinys, kai metotreksato koncentracija ląstelėje yra didelė; Tiesą sakant, šiomis ypatingomis sąlygomis timidilalatosintezė ir purino neosintezė tampa pagrindiniais taikiniais ir būtent šis cheminis pažeidimas yra atsakingas už neatidėliotiną citolizę.
Tiesą sakant, folikoreduktazė yra „didelio afiniteto receptorius“ metotreksatui, o fermentai, dalyvaujantys purino biosintezėje ir timidilatozintetazėje, veikia kaip „mažo afiniteto receptoriai“.
Tikslus veikimo mechanizmas gydant reumatoidinį artritą nežinomas. Metotreksatas naudojamas tiek atskirai, tiek kartu su kitomis chirurgijos rūšimis. Gydant reumatoidinį artritą, metotreksatas yra klasifikuojamas kaip ligą modifikuojantis antireumatinis vaistas (DMARD).
05.2 Farmakokinetinės savybės
Suaugusiesiems absorbcija per burną priklauso nuo dozės.
Nevalgiusiam pacientui per burną vartojamo metotreksato didžiausia koncentracija kraujyje pasiekiama per 1–2 valandas. Jau 30 "po injekcijos jo galima rasti kraujyje. Metotreksato klirensas plazmoje yra didžiausias, todėl mažėja pagal trifazę kreivę, kurio pusinės eliminacijos periodas pirmoje fazėje yra apie 45", atitinkantis pasiskirstymo fazę. ; antrosios fazės pusinės eliminacijos laikas svyruoja nuo 2 iki 3 valandų ir atitinka inkstų klirensą; galutinės fazės pusinės eliminacijos laikas yra 8–12 valandų; šios fazės pailgėjimas reiškia bendrą išsiskyrimo iš ląstelių skyrių, iš entero-kepenų cirkuliacijos ir reabsorbcijos iš inkstų kanalėlių poveikį. Sušvirkštus į intratekaliai, į raumenis ar į pilvaplėvę, kraujo pikas pasiekia 15-30 ". Kai vaistas vartojamas intratekaliai, jis gana lėtai palieka smegenų skystį, o jo koncentracija plazmoje išlieka 2 ar 3 kartus didesnė. Todėl intratekalinis vartojimas gali sukelti didesnį toksiškumą nei parenteralinis.
Vartojant 30 mg / m2 ar mažesnes dozes, metotreksatas paprastai gerai absorbuojamas, vidutinis biologinis prieinamumas yra maždaug 60%. Didesnių nei 80 mg / m2 dozių absorbcija yra žymiai mažesnė, tikriausiai dėl soties poveikio.
Net vaikams, sergantiems leukemija, metotreksato absorbcija per burną priklauso nuo dozės ir pranešta, kad ji labai skiriasi (nuo 23% iki 95%). Buvo pranešta apie 20 kartų didesnį ir mažiausią smailę (Cmax).: 0,11 iki 2,3 mikromolių po 20 mg / m2 dozės).
Taip pat buvo pastebėtas reikšmingas kintamumas tarp asmenų, pasiekusių didžiausią koncentraciją (Tmax 0,67–4 val. Po 15 mg / m2 dozės) ir absorbuotos dozės dalies. Buvo pranešta, kad didesnių nei 40 mg / m2 dozių absorbcija yra žymiai mažesnė nei mažesnių dozių.
Kaip ir vaikams, sergantiems leukemija, vaikams, sergantiems poliartikuliniu jaunatviniu artritu, pasireiškė didelis metotreksato koncentracijos plazmoje kintamumas.Išgėrus metotreksato 6,4–11,2 mg / m2 per savaitę dozėmis vaikams, sergantiems poliartritiniu jaunatviniu artritu, vidutinė koncentracija plazmoje per valandą buvo 0,59 mikromolio (nuo 0,03 iki 1, 40), 0,44 mikromolio (nuo 0,01 iki 1,00 ) 2 val., o 0,29 mikromoliai (nuo 0,06 iki 0,58) - 3 val. Vaikams, gydomiems metotreksatu dėl ūminės limfinės leukemijos (6,3–30 mg / m2) arba poliartikulinio jaunatvinio artrito (3,75–26,2 mg / m2), galutinis pusinės eliminacijos laikas kinta atitinkamai 0,7–5,8 val. Arba 0,9–2,3 val. .
Pririšimas prie plazmos baltymų:
Nuo 50% iki 70% pavartoto metotreksato grįžtamai jungiasi su plazmos baltymais, daugiausia su albuminu. Kita vertus, tarpląsteliniuose skysčiuose prisijungimas prie baltymų yra mažas-nuo 0 iki 17%. laisvo (ekstraląstelinio) metotreksato kiekis ir dėl to jo įsiskverbimas į ląsteles bei inkstų klirensas Dėl šio ryšio konkuruoja daugelis vaistų, tokių kaip salicilatai, sulfonamidai, PABA, fenilbutazonas ir kt.
Matomo pasiskirstymo tūriai, audinių difuzija:
Sušvirkštus į veną, metotreksatas greitai pasiskirsto 18% kūno svorio, atitinkančio tarpląstelinę erdvę, tūrį, taigi 76% kūno svorio, atitinkančio bendrą organizmo vandenį. Metotreksatas yra koncentruotas kepenyse, kepenų ir plazmos santykis yra 4 po 3 valandų ir 8 po 24 valandų į veną. 80 mg / m2. Vaistas yra koncentruotas tulžies pūslėje iki> 1000 kartų plazmos lygio, išsiskiria su tulžimi ir galiausiai iš dalies absorbuojamas žarnyno gleivinės. Metotreksato difuzija subarachnoidinėse erdvėse, pleuros ir pilvaplėvės ertmėse vyksta lėtai ir pasižymi panašiomis savybėmis kaip pasyvus transportas. Jei šios „trečiosios erdvės“ yra patologiškai išsiplėtusios, pvz., Esant ascitinei ar pleuros ertmei, jos gali veikti kaip rezervas ir prailginti metotreksato patvarumą plazmos skyriuje. Metotreksato koncentracijos santykis plazmoje, palyginti su: pienu, ašaromis, skysčiu ir seilėmis, yra atitinkamai 20/1, 33/1, 300/1. Audiniai, kuriuose daugiausia lokalizuojasi metotreksatas, yra: proksimalinis nefrono kanalėlis, žarnyno epitelis ir hepatocitai. Metotreksato įsiskverbimo į normalias ir neoplastines ląsteles mechanizmas yra aktyvus, veikiamas membranos nešiklio, todėl sunaudojamas energijos. Metotreksatas konkuruoja su sumažintas folio rūgšties kiekis, skirtas aktyviam transportavimui per ląstelės membraną, naudojant vieno aktyvaus transporterio procesą. Esant didesnei nei 100 mikromolių koncentracijai serume, pasyvi difuzija tampa pagrindiniu būdu, per kurį galima pasiekti veiksmingą koncentraciją ląstelėse. Šunims metotreksato koncentracija sąnarių skystyje, išgėrus per burną, buvo didesnis uždegimas nei neuždegusiuose sąnariuose. amate iki neuždegimo lygio. Mieloblastai vaisto įsisavina sveikiems asmenims ir leukemijoms lėtai ir trunka nuo 1 iki 4 valandų, kol pasiekiama pusiausvyra. Auglio audiniuose pasiekiama didesnė metotreksato koncentracija nei sveikų audinių.
Kraujo ir smegenų barjero praėjimo kinetika:
Kraujo ir smegenų barjeras trukdo sistemingai vartojamo metotreksato patekti į CNS. Terapiškai dozuojamas metotreksatas neprasiskverbia pro kraujo ir smegenų barjerą, kai jis vartojamas per burną arba parenteraliai. Didelę metotreksato koncentraciją smegenų skystyje galima gauti intratekaliai. CSF santykis koncentracija plazmoje yra 0,02–0,05. Vartojant dideles 50 mg / kg metotreksato dozes, CSF koncentracija pasiekia 7 x 10–6 M / l (po 6 valandų infuzijos), o vartojant 100 mg / kg dozes, 3 x 10-6 M / l. Sušvirkštus intratekaliai metotreksato, vaistas lėtai palieka šį skyrių ir patenka į apyvartą pagal bimodalinę kinetiką: du pusinės eliminacijos periodai a ir b yra atitinkamai 1,7 ir 6,6 valandos. b gyvenimo trukmė pailgėja iki 7,3 valandų, kai acetazolamidas vartojamas vienu metu, iki 7,7 valandų, kai skiriamas probenas cid (2500 mg) arba 7,9 valandos, esant intrakranijinei hipertenzijai.
Pašalinimo būdas ir kinetika:
Metotreksatas pašalinamas su šlapimu, išmatomis ir tulžimi; metotreksato klirensas iš plazmos yra maždaug 110 mg / min / m2, iš kurių daugiau kaip 90% atsiranda dėl inkstų emuncijos (kai inkstų funkcija nepakitusi). Maždaug 43% suvartotos dozės šlapime atsiranda per pirmąją valandą. Beveik pusė IV dozė nepakitusi išsiskiria su šlapimu per 6 valandas po vartojimo; šis procentas padidėja iki 90% per 24 valandas ir 95% per 30 valandų. . Mažiau nei 2% dozės, skiriamos į veną. jis išsiskiria su išmatomis. Jei vaistas vartojamas per burną, išsiskyrimas su išmatomis yra proporcingas suvartotai dozei (atsižvelgiant į absorbcijos iš žarnyno greitį), jo reikšmės svyruoja tarp: 4,6% bendros 30 mg / m2 dozės ir 28,6% bendros 80 mg dozės / m2 Pavėluotas vaisto klirensas gali atsirasti esant „trečiosios erdvės rezervams“, pvz., esant dideliems pleuros ar pilvaplėvės išsiliejimams.
Išsiskyrimas pro inkstus yra pagrindinis šalinimo būdas, priklauso nuo dozės ir vartojimo būdo.Vartojant į veną, 80-90% suvartotos dozės nepakitęs išsiskiria su šlapimu per 24 valandas. Išsiskyrimas su tulžimi yra ribotas ir sudaro apie 10% ar mažiau suvartotos dozės. Buvo hipotezė apie enterohepatinę metotreksato cirkuliaciją.
Inkstai išsiskiria per glomerulų filtraciją ir aktyvią kanalėlių sekreciją. Sutrikusi inkstų funkcija ir kartu vartojami vaistai, tokie kaip silpnos organinės rūgštys, kurios taip pat išsiskiria kanalėliuose, gali žymiai padidinti metotreksato koncentraciją serume. Pranešta apie puikią koreliaciją. Metotreksato klirensas ir endogeninis kreatinino klirensas. Metotreksato klirensas labai skiriasi ir paprastai mažėja vartojant dideles dozes. Pavėluotas vaisto klirensas buvo nustatytas kaip vienas iš pagrindinių veiksnių, lemiančių metotreksato toksiškumą. Buvo keliama hipotezė, kad metotreksato toksiškumas normaliems audiniams labiau priklauso nuo vaisto poveikio trukmės, o ne nuo didžiausios pasiektos koncentracijos. priežasčių, metotreksato koncentracija serume gali išlikti padidėjusi ilgą laiką.
Galimas toksiškumas vartojant dideles dozes arba uždelstas išsiskyrimas sumažėja vartojant kalcio folinatą paskutiniame metotreksato pašalinimo iš plazmos etape.
Metabolizmas:
Po absorbcijos metotreksatas metabolizuojamas ląstelėse ir kepenyse į poliglutamato formas, kurios vėliau hidralazės būdu vėl gali būti paverstos metotreksatu. Šie poliglutamatai veikia kaip dihidrofolato reduktazės ir timidilato sintazės inhibitoriai. Nedidelis kiekis poliglutamato Metotreksatas gali likti audiniuose ilgą laiką. Šių aktyvių metabolitų sulaikymas ir ilgalaikis farmakologinis poveikis skiriasi skirtingų tipų ląstelėms, audiniams ir navikams. Vartojant paprastai nustatytas dozes, gali šiek tiek virsti 7-hidroksimetotreksatu. Vartojant dideles dozes osteogeninei sarkomai, šio metabolito kaupimasis gali tapti reikšmingas. 7-hidroksimetotreksato tirpumas vandenyje yra 3-5 kartus mažesnis nei metotreksato. Išgertas metotreksatas iš dalies metabolizuojamas žarnyno floros.
Maždaug 6% suleistos dozės i.v. ir 35% išgertos dozės enterohepatinėje kraujotakoje metabolizuojama į 7-hidroksi-metotreksatą, veikiant aldehido oksidazei, ir 2,4 diamino-N10-metilpptero rūgštimi (DAMPA) veikiant žarnyno bakterinei florai . Šie metabolitai buvo išskirti ir nustatyti pacientų plazmoje ir šlapime, o metotreksato poliglutamato dariniai - kepenyse. 7-hidroksi-metotreksatas būtų atsakingas už vaisto, vartojamo didelėmis dozėmis, nefrotoksiškumą dėl jo prasto tirpumo vandenyje.
Pusinės eliminacijos laikas: Pranešta, kad galutinis metotreksato pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 3–10 valandų pacientams, gydomiems reumatoidiniu artritu arba gydant mažomis vėžio dozėmis (mažiau nei 30 mg / m2). Pacientams, vartojantiems dideles metotreksato dozes, galutinis pusinės eliminacijos laikas yra 8–15 valandų.
Vaikams, vartojantiems metotreksato nuo ūminės limfocitinės leukemijos (6,3–30 mg / m2) arba poliartikulinio jaunatvinio artrito (3,75–26,2 mg / m2), galutinis pusinės eliminacijos laikas svyruoja atitinkamai 0,7–5,8 val. Arba 0,9–2,3 val. .
Maisto poveikis
Išgerto metotreksato biologinį prieinamumą mažina maistas, ypač pienas ir jo dariniai.
05.3 Ikiklinikinių saugumo duomenys
LD50 pelėms buvo 94 + 9 mg / kg intraveniniam vartojimui; jis buvo lygus 180 + 45 mg / kg, vartojant per burną.
Žiurkėms LD50 kinta nuo 6 iki 25 mg / kg ip.
Kai metotreksatas skiriamas žiurkėms nuo 14 iki 18 nėštumo dienos, jis gali sukelti: motinos svorio kritimą, rezorbciją, abortą ar vaisiaus hipotrofiją. Šis vaistas gali sukelti nėštumo nutraukimą įvairioms gyvūnų rūšims, tokioms kaip: pelėms, žiurkėms, triušiams. Anoreksija, vandeningas viduriavimas ir kraujavimas iš makšties kartais pastebėti gyvūnams, vartojantiems vaistą kartotinėmis didesnėmis nei 0,5 mg / kg dozėmis, o vartojant vienkartines dozes. 1,6 mg / kg tokio poveikio nenustatyta. Metotreksatas, kaip ir dauguma priešvėžinių ir imunosupresinių vaistų, parodė kancerogenines savybes gyvūnams tam tikromis eksperimentinėmis sąlygomis.
06.0 FARMACINĖ INFORMACIJA
06.1 Pagalbinės medžiagos
2,5 mg metotreksato tabletės: krakmolas, laktozės monohidratas, magnio stearatas.
Metotreksato 5 mg milteliai injekciniam tirpalui: natrio chloridas, natrio hidroksidas.
Sudėtyje nėra konservantų.
Metotreksato 7,5 mg / ml injekcinis tirpalas: natrio chloridas, natrio hidratas, injekcinis vanduo.
Sudėtyje nėra konservantų.
Metotreksato 10 mg / 1,33 ml injekcinis tirpalas: natrio chloridas, natrio hidratas, injekcinis vanduo.
Sudėtyje nėra konservantų.
Metotreksato 15 mg / 2 ml injekcinis tirpalas: natrio chloridas, natrio hidratas, injekcinis vanduo.
Sudėtyje nėra konservantų.
Metotreksato 20 mg / 2,66 ml injekcinis tirpalas: natrio chloridas, natrio hidratas, injekcinis vanduo.
Sudėtyje nėra konservantų.
06.2 Nesuderinamumas
Metotreksatas yra suderinamas su: dekstroze Ringerio laktate, dekstroze Ringerio dekstroze, natrio chlorido dekstroze, dekstroze vandenyje, Ringerio laktatu, natrio chloridu.
Toje pačioje infuzijoje metotreksato negalima vartoti kartu su kitais vaistais.
06.3 Galiojimo laikas
Metotreksato tabletės: 5 metai.
Metotreksato liofilizuoti milteliai: 2 metai.
Metotreksato injekcinis tirpalas: 2 metai.
Tinkamumo laikas nurodo produktą nepažeistoje pakuotėje, tinkamai laikomą.
06.4 Specialios laikymo sąlygos
Tabletės ir milteliai injekciniam tirpalui:
Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 ° C temperatūroje. Saugoti nuo šviesos ir drėgmės.
Injekciniai tirpalai:
Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 ° C temperatūroje, originalioje pakuotėje.
Saugoti nuo šviesos. Negalima užšaldyti.
06.5 Pirminės pakuotės pobūdis ir pakuotės turinys
Metotreksato tabletės:
PVC / aliuminio lizdinė plokštelė
-pakuotėje yra 25 tabletės po 2,5 mg
-pakuotėje yra 100 tablečių po 2,5 mg
Metotreksato milteliai injekciniam tirpalui:
III tipo stiklo butelis - Guminis liofilizuotų miltelių kamštis su aliuminio dangteliu.
- 1 buteliukas po 5 mg
Metotreksato injekcinis tirpalas:
I tipo bespalvio stiklo užpildytas švirkštas-sandarinimo diskas ir stūmoklio kamštis, pagaminti iš 2-merkaptobenzotiazolo neturinčios butilo gumos, sterilios adatos ir polipropileno stūmoklio:
- 4 vienkartiniai 7,5 mg / 1 ml užpildyti švirkštai
- 4 vienkartiniai 10 mg / 1,33 ml užpildyti švirkštai
- 4 vienkartiniai 15 mg / 2 ml užpildyti švirkštai
- 4 vienkartiniai 20 mg / 2,66 ml užpildyti švirkštai
06.6 Naudojimo ir naudojimo instrukcijos
Metotreksato tabletės
Nėra specialių naudojimo instrukcijų.
Metotreksato milteliai injekciniams tirpalams
Tirpalų paruošimas:
Metotreksato milteliai injekciniams tirpalams turi būti ištirpinti prieš pat vartojimą su injekciniu vandeniu, naudojant 2 ml vandens 5 mg buteliuke.
Gautame tirpale yra 2,5 mg / ml.
Buteliai skirti tik vienkartiniam naudojimui.
Jei susidaro nuosėdos, tirpalą reikia išmesti.
Nevartokite metotreksato kartu su kitais vaistais toje pačioje infuzijoje.
Metotreksato injekcinis tirpalas
Vienkartinis užpildytas švirkštas - po naudojimo išmeskite į atitinkamas šiukšliadėžes vaistams šalinti.Nenaudokite jokio tirpalo likučio.
Nenaudokite, jei tirpalas yra drumstas arba jame yra nuosėdų.
Nenaudokite, jei pakuotė su švirkštu ir priedais yra pažeista arba nepažeista.
Vengti tirpalo sąlyčio su oda ar gleivinėmis.
Atsitiktinai patekus, nuplaukite paveiktą vietą dideliu kiekiu vandens.
Žmonės, kurie turi sąlytį su vaistais nuo vėžio arba dirba tose vietose, kur šie vaistai yra naudojami, gali būti veikiami šių agentų kontaktuojant su oru arba tiesiogiai kontaktuojant su užterštais objektais. Galimą poveikį sveikatai galima sumažinti laikantis institucinių procedūrų, paskelbtų gairių ir vietinių taisyklių, susijusių su pavojingų vaistų paruošimu, administravimu, transportavimu ir šalinimu. Nėra bendro sutarimo, kad visos gairėse rekomenduojamos procedūros yra būtinos ir tinkamos.
07.0 RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS
WYETH LEDERLE S.p.A. Via Nettunense, 90 - 04011 Aprilia (LT)
08.0 RINKODAROS TEISĖS NUMERIS
Metotreksato 2,5 mg tabletės - 25 tabletės: A.I.C. Nr. 019888015
Metotreksato 2,5 mg tabletės - 100 tablečių: A.I.C. Nr. 019888027
Metotreksato 5 mg milteliai injekciniam tirpalui: 1 buteliukas A.I.C. Nr. 019888039
Metotreksato 7,5 mg / ml injekcinis tirpalas
4 vienkartiniai užpildyti švirkštai A.I.C. Nr. 019888116
Metotreksato 10 mg / 1,33 ml injekcinis tirpalas
4 vienkartiniai užpildyti švirkštai A.I.C. Nr. 019888128
Metotreksato 15 mg / 2 ml injekcinis tirpalas
4 vienkartiniai užpildyti švirkštai A.I.C. Nr. 019888130
Metotreksato 20 mg / 2,66 ml injekcinis tirpalas
4 vienkartiniai užpildyti švirkštai A.I.C. Nr. 019888142
09.0 RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO AR PATVIRTINIMO DATA
2,5 mg metotreksato tabletės - 25 tabletės: 1989 m. Gegužės mėn. - 2010 m. Birželio mėn
2,5 mg metotreksato tabletės - 100 tablečių: 1989 m. Gegužės mėn. - 2010 m. Birželio mėn
Metotreksato 5 mg milteliai injekciniam tirpalui: 1962 m. Gegužės mėn. / 2010 m. Birželio mėn
Metotreksato 7,5 mg / ml injekcinis tirpalas: 2001 m. Liepa / 2010 m. Birželio mėn
Metotreksato 10 mg / 1,33 ml injekcinis tirpalas: 2001 m. Liepa / 2010 m. Birželio mėn
Metotreksato 15 mg / 2 ml injekcinis tirpalas: 2001 m. Liepa / 2010 m. Birželio mėn
Metotreksato 20 mg / 2,66 ml injekcinis tirpalas: 2001 m. Liepa / 2010 m. Birželio mėn
10.0 TEKSTO PERŽIŪROS DATA
2012 gegužės mėn
