Imunoterapija Alzheimerio ligai

. Imunoterapija yra potencialiai perspektyvi gydymo strategija, pagrįsta žmogaus neuropatologija ir ikiklinikiniais tyrimais.

Imunoterapija: terapiniai tikslai

Nepaisant mokslinių tyrimų pastangų, tikslūs Alzheimerio ligos (AD) sukėlimo mechanizmai iš esmės nežinomi: tai riboja galimų terapinių tikslų, skirtų veiksmingam imunizavimui, siekiant užkirsti kelią ligai ar ją pakeisti, nustatymą.

Ligos progresavimas nėra gerai žinomas, tačiau manoma, kad tai bent iš dalies ir kai kurioms AD formoms, susijusioms su pakitusiu β-amiloido ir tau baltymų metabolizmu, kuris pasireiškia kaip β-amiloidinių plokštelių ir smegenų neurofibriliniai raizginiai (NFT) smegenyse.

Per pastarąjį dešimtmetį farmacijos kompanijos dėjo daug pastangų siekdamos pašalinti β-amiloido (Aβ) peptido fragmentus iš pacientų, sergančių Alzheimerio liga, smegenų, skirdamos:

Aβ antigenai (aktyvi vakcinacija): pacientai gauna to paties antigeno injekcijas;
Anti-Aβ antikūnai (pasyvi vakcinacija): monokloniniai antikūnai (mAb) naudojami prieš įvairias β-amiloidinių peptidų dalis (tirpias, nusėdusias, oligomerines).

sugebėjo sumažinti β-amiloido kaupimąsi transgeninėse pelėse, dėl kurių susidarė APP baltymo pirmtako (amiloido pirmtako baltymo) perteklius.

Taip pat, naudojant gyvūnų modelius, buvo įrodyta, kad skiepų ir pasyvios imunoterapijos (terminas vartojamas, kai specifinės aktyvuotos efektorinės imuninės ląstelės yra tiesiogiai suleidžiamos pacientui ir nėra sukeltos ar išplėstos organizme) pagerėjimas pažinimo našumą, kartu su amiloido apnašų nuosėdų klirenso padidėjimu.

Pastaba. Valymas farmakologijoje rodo virtualų plazmos tūrį, kuris yra išvalomas iš tam tikros medžiagos „x“ per laiko vienetą.

Tyrimai, gauti naudojant smegenų vaizdavimą (ypač naudojant pozitronų emisijos tomografiją, PET), parodė, kad tarp pasyvaus imunoterapijos su anti-Aβ antikūnais klinikinių tyrimų dalyvių po 18 mėnesių sumažėjo amiloidinių ligandų. apnašų nusėdusio ar tirpaus β-amiloido kiekis Alzheimerio liga sergančių pacientų smegenyse.

Iki šiol tikslas yra nustatyti antikūnų variantą, galintį pašalinti Alzheimerio ligai būdingą amiloido sankaupą, tačiau turintį nedaug šalutinių poveikių.

Imunoterapija Alzheimerio ligai

„Shutterstock“

Kalbant apie terapinį aspektą, išskiriami šie dalykai:

Aktyvi imunoterapija: stimuliuoja imuninę sistemą, kad gautų tiesioginį antikūnų atsaką prieš Aβ baltymą. Kitaip tariant, tai yra vakcina nuo Alzheimerio ligos.
Pasyvi imunoterapija: kaip minėta aukščiau, ją sudaro jau nustatytų anti-amiloidinių antikūnų įvedimas, siekiant užkirsti kelią Aβ plokštelių susidarymui arba padidinti jų pašalinimą.

senstant. Be to, buvo pastebėta, kad šis atminties praradimas nebuvo susijęs su amiloido baltymų nuosėdomis.

Dėl šios priežasties naujos Alzheimerio ligos vakcinos strategijos kūrimas yra didžiulė ir nuolat besikeičianti mokslinių tyrimų sritis. Tačiau šiuo metu taikomo metodo tikslas ir toliau yra „B ląstelių aktyvinimas ( aktyviai skiepijant), o po to gaminami specifiniai antikūnai (naudojant pasyvią imunizaciją).

Atsižvelgiant į teigiamą bandymų su gyvūnais atsaką, taip pat buvo pradėti vakcinų tyrimai pacientams, sergantiems Alzheimerio liga. Vakcina, žinoma kaip AN1792, buvo naudojama pacientų, sergančių lengva ar vidutinio sunkumo demencija, gydomiems viena ar keliomis dozėmis. Pirmasis pastebėjimas buvo kintamo antikūnų atsako nustatymas, kai kai kurie iš šių pacientų nepasiekė reikšmingų rezultatų prieš antigeną. Dėl šios priežasties, įpusėjus klinikiniam tyrimui, buvo pridėtas adjuvantas QS-21, siekiant padidinti atsaką į vakciną. Klinikinio vystymosi I fazėje nemaža dalis pacientų gamino antikūnus prieš Aβ, nors ir skirtingų titrų, ir nepageidaujamų reiškinių nepasitaikė.

Deja, po šio tyrimo sėkmės 2001 m. II fazėje, išsivysčius aseptinei meningoencefalopatijai (uždegiminei centrinės nervų sistemos reakcijai į vakciną) pacientų grupėje (6%), klinikinis tyrimas buvo nutrauktas.

Nepaisant to, kad II fazės klinikinio tyrimo metu encefalito atvejų tyrimas buvo nutrauktas anksti, mokslininkai ir toliau stebėjo į tyrimą įtrauktus pacientus, išmatuodami jų antikūnų atsaką ir žadančius rezultatus.

Imunizuotų pacientų stebėjimas pažintinei funkcijai įvertinti parodė, kad kitais metais po antikūnų atsako į vakciną atsiradimo pacientų pažinimo sutrikimas buvo mažesnis nei pacientų, kuriems nebuvo aptikta antikūnų. Po pradinio gydymo, kuris buvo sustabdytas, vėlesniais metais buvo tam tikras stabilumas, o tai rodo, kad imunoterapinis metodas vis tiek gali būti naudingas, nepaisant pabrėžtų galimų nepageidaujamų reakcijų.Galiausiai, po skerdimo atliktų biopsijų rezultatai parodė, kad kai kuriems pacientams buvo sumažėjusio Aβ nusėdimo požymių, taip pat žymiai sumažėjo apnašų nusėdimas keliuose žievės regionuose.

aktyvi vakcinacija (atsakinga už neigiamą vakcinos poveikį), kartu išlaikant svarbią biologinę veiklą, susijusią su veiksmingumu amiloido nuosėdose.
Dėl mažo atsako į vakciną, pastebėto atliekant įvairius klinikinius tyrimus, ir dėl įvairių nuo T ląstelių priklausomų šalutinių poveikių atsiradimo, daugelis mokslininkų pradėjo vertinti pasyvios imunoterapijos gydymą anti-amiloidiniais monokloniniais antikūnais.
Pirmieji Alzheimerio ligos gyvūnų modelių tyrimai parodė, kad po intrakranijinio anti-amiloidinių antikūnų vartojimo buvo pastebėti amiloido kaupimosi pokyčiai ir mikroglijų (ląstelių, kurios kartu su neuronais sudaro nervų sistemą) aktyvacija. Pavyzdžiui, buvo pastebėta, kad per savaitę, kai buvo skiriami antikūnai, buvo smegenų sritys, kurios buvo „išvalytos“ nuo amiloido ir laisvųjų antikūnų sankaupų.
Vėliau buvo patikrintas pasyvios imunoterapijos veiksmingumas gyvūnams, turintiems amiloido nuosėdų, kuriems buvo sistemingai skiriami antikūnai. Šiems gyvūnams sisteminis vartojimas buvo skirtas „18–22 mėnesių amžiaus, o tai atitinka žmonių 65–75 metų amžių. Pastebėta, kad, palyginti su kontroliniais gyvūnais, kompaktinių plokštelių sumažėjo 90%. vietoj to.
Tačiau pirmoji šio eksperimento ataskaita atskleidė, kad pasyvi imunoterapija gali sukelti mikro kraujosruvas gyvūnams, kurių amiloido nuosėdos yra vyresnio amžiaus. Tačiau net ir gyvūnai, kurie vėliau patyrė šį neigiamą poveikį, vis tiek parodė tam tikrą naudą atminties atkūrimui.
Siekiant išvengti neigiamo mikrohemoragijų poveikio, antikūnai buvo modifikuoti taikant tinkamus fermentinius deglikozilinimo metodus.

Akivaizdu, kad problemos, susijusios su aktyviu imunizavimu, paskatino kelias farmacijos bendroves nukreipti savo klinikinius tyrimus, naudojant monokloninius antikūnus prieš β-amiloido baltymą. Šie antikūnai yra bapineuzimabas (AAB-001), išbandytas dviejuose svarbiuose klinikiniuose tyrimuose su pacientais, sergančiais lengva ar vidutinio sunkumo Alzheimerio liga. .

Bapineuzimabas yra rekombinantinis Aβ monokloninis antikūnas, nukreiptas prieš Aβ N galą (AAB-001), kuris skiriamas į veną. Antikūnas AAB-001 yra humanizuota pelės monokloninio m3D6 antikūno, nukreipto prieš pirmąsias 8 aminorūgštis Aβ N gale, versija, kuri, kaip įrodyta, sumažina amiloidinių plokštelių skaičių AD pelių modeliuose.

Šiuo metu antrosios kartos aktyvios vakcinos yra geros saugumo charakteristikos ir rodo galimo Aβ peptidų klirensą AD pacientų smegenyse, tačiau šiuos rezultatus reikia ištirti. Aktyvios Aβ imunoterapijos yra klinikinių tyrimų metu. CAD106, ACC- 001 ir Affitope AD02) ir pasyvios anti-Aβ imunoterapijos (gantenerumabas ir krenezumabas).

Naudoti šaltiniai

Bendrasis dokumentas Alzheimerio liga ir kitos demencijos, B. Duthey, daktarė; S. Tanna (2013 m. Vasario 20 d. Atnaujinta informacija apie 2004 m. BP 6.11 6.11, Prioritetiniai vaistai Europai ir pasauliui "Visuomenės sveikatos požiūris į inovacijas"