Veikliosios medžiagos: Ezetimibas, Simvastatinas
GOLTOR 10 mg / 10 mg
GOLTOR 10 mg / 20 mg
GOLTOR 10 mg / 40 mg
GOLTOR 10 mg / 80 mg tabletės
Indikacijos Kodėl vartojamas Goltor? Kam tai?
GOLTOR sudėtyje yra veikliųjų medžiagų ezetemibo ir simvastatino. GOLTOR yra vaistas, naudojamas sumažinti bendrojo cholesterolio, „blogojo“ cholesterolio (MTL cholesterolio) ir riebalų medžiagų, vadinamų trigliceridais, kiekį kraujyje. Be to, GOLTOR padidina „gerojo“ cholesterolio (DTL cholesterolio) kiekį.
GOLTOR veikia dviem būdais, kad sumažintų cholesterolio kiekį. Veiklioji medžiaga ezetimibas sumažina virškinimo trakte absorbuojamą cholesterolį. Veiklioji medžiaga simvastatinas, priklausantis „statinų“ klasei, slopina organizmo sintezuojamo cholesterolio gamybą.
Cholesterolis yra viena iš kelių riebalų medžiagų, randamų kraujotakoje.Bendrąjį cholesterolį daugiausia sudaro MTL cholesterolis ir DTL cholesterolis. MTL cholesterolis dažnai vadinamas „bloguoju“, nes jis gali kauptis arterijų sienelėse ir formuoti apnašas. Laikui bėgant šis apnašų kaupimasis gali susiaurinti arterijas. Šis susiaurėjimas gali sulėtinti arba užblokuoti kraujotaką gyvybiškai svarbiuose organuose, tokiuose kaip širdis ir smegenys. Šis kraujotakos sutrikimas gali sukelti širdies priepuolį ar insultą.
DTL cholesterolis dažnai vadinamas „geru“, nes padeda išvengti blogojo cholesterolio kaupimosi arterijose ir apsaugo nuo širdies ligų.
Trigliceridai yra dar viena riebalų forma kraujyje, kuri gali padidinti širdies ligų riziką.
GOLTOR vartojamas pacientams, kurie negali kontroliuoti cholesterolio kiekio vien laikydamiesi dietos. Vartodami šį vaistą, vis tiek turite laikytis cholesterolio kiekį mažinančios dietos.
GOLTOR vartojamas kaip dietos priedas cholesterolio kiekiui mažinti, jei turite:
- padidėjęs cholesterolio kiekis kraujyje (pirminė hipercholesterolemija) [šeiminė ir ne šeimyninė heterozigotinė] arba padidėjęs riebalų kiekis kraujyje (mišri hiperlipidemija):
- kurie nėra gerai kontroliuojami vien statinu;
- kuriems gydėtės statinais ir ezetimibu atskiromis tabletėmis;
- paveldima liga (homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija), dėl kurios padidėja cholesterolio kiekis kraujyje. Gali būti, kad esate gydomas ir kitais būdais.
GOLTOR nepadeda numesti svorio.
Kontraindikacijos Kada Goltor vartoti negalima
GOLTOR vartoti negalima, jei:
- jeigu yra alergija (padidėjęs jautrumas) ezetimibui, simvastatinui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai;
- šiuo metu turi kepenų problemų
- esate nėščia arba maitinate krūtimi
- vartojate vaistus su viena ar daugiau iš šių veikliųjų medžiagų:
- itrakonazolas, ketokonazolas, posakonazolas arba vorikonazolas (vartojami grybelinėms infekcijoms gydyti)
- eritromicinas, klaritromicinas arba telitromicinas (vartojami infekcijoms gydyti);
- ŽIV proteazės inhibitoriai, tokie kaip indinaviras, nelfinaviras, ritonaviras ir sakvinaviras (ŽIV proteazės inhibitoriai vartojami ŽIV infekcijoms gydyti)
- bocepreviras arba telapreviras (vartojami hepatito C viruso infekcijoms gydyti)
- nefazodonas (vartojamas depresijai gydyti)
- kobicistatas
- gemfibrozilis (vartojamas cholesterolio kiekiui mažinti)
- ciklosporinas (dažnai vartojamas pacientams, kuriems persodintas organas)
- danazolas (žmogaus sukurtas hormonas, vartojamas endometriozei gydyti-tai būklė, kai gimdos gleivinė auga už gimdos ribų).
- vartojate arba per pastarąsias 7 dienas vartojote arba gavote vaistą, vadinamą fuzido rūgštimi (vartojama bakterinei infekcijai gydyti).
Jei vartojate lomitapidą (juo gydoma sunki ir reta genetinė cholesterolio būklė), nevartokite daugiau kaip 10 mg / 40 mg GOLTOR.
Klauskite gydytojo patarimo, jei nesate tikri, ar vartojamas vaistas yra vienas iš aukščiau išvardytų.
Atsargumo priemonės Vartojant prieš vartojant Goltor
Pasakykite gydytojui:
- visų jūsų sveikatos būklių, įskaitant alergijas.
- jeigu vartojate daug alkoholio arba kada nors sirgote kepenų liga. Tokiu atveju „GOLTOR“ gali jums netikti.
- jeigu jums bus atlikta operacija. Gali tekti trumpam nutraukti GOLTOR vartojimą.
- jeigu esate azijietis, nes jums gali būti tinkama kitokia dozė.
Prieš pradėdamas vartoti GOLTOR ir jei vartojant GOLTOR atsiranda kepenų sutrikimo simptomų, gydytojas turi atlikti kraujo tyrimą. Ši analizė atliekama siekiant sužinoti, ar kepenys veikia tinkamai.
Pradėjęs gydyti GOLTOR, gydytojas taip pat gali paskirti kraujo tyrimus kepenų funkcijai patikrinti.
Kol esate gydomas šiuo vaistu, gydytojas atidžiai patikrins, ar nesergate cukriniu diabetu, ar nekyla pavojus susirgti diabetu. Jums yra rizika susirgti diabetu, jei turite aukštą cukraus ir riebalų kiekį kraujyje, jei turite antsvorio ir aukštą kraujospūdį.
Pasakykite gydytojui, jei sergate sunkia plaučių liga. Reikia vengti vartoti GOLTOR kartu su fibratais (kai kuriais cholesterolio kiekį mažinančiais vaistais), nes GOLTOR vartojimas su fibratais nebuvo tirtas.
Nedelsdami kreipkitės į gydytoją, jei dėl nenustatytų priežasčių skauda raumenis, jaučiate raumenų jautrumą ir raumenų silpnumą, nes raumenų problemos retai gali būti sunkios ir sukelti raumenų audinio pažeidimą, sukeliantį inkstų pažeidimą ir labai retai mirtį. Raumenų sužalojimo rizika yra didesnė vartojant didesnes GOLTOR dozes, ypač vartojant 10 mg / 80 mg dozę.
Kai kuriems pacientams raumenų sužalojimo rizika taip pat yra didesnė. Pasakykite savo gydytojui, jei jums tinka bet kuris iš šių teiginių:
- turite inkstų sutrikimų
- turi problemų su skydliauke
- yra 65 ar vyresnis
- yra moteris
- kada nors turėjote raumenų problemų vartodami cholesterolio kiekį mažinančius vaistus, vadinamus „statinais“ (pvz., simvastatiną, atorvastatiną ir rozuvastatiną) arba fibratus (tokius kaip gemfibrozilis ir bezafibratas)
- Jūs ar jūsų artimiausia šeima sergate paveldima raumenų liga.
Be to, pasakykite gydytojui arba vaistininkui, jei turite nuolatinį raumenų silpnumą. Norint diagnozuoti ir gydyti šią būklę, gali prireikti papildomų tyrimų ir vaistų.
Vaikai ir paaugliai
GOLTOR nerekomenduojama vartoti jaunesniems nei 10 metų vaikams.
Sąveika Kokie vaistai ar maistas gali pakeisti Goltor poveikį
Pasakykite gydytojui, jei vartojate, neseniai vartojote ar galite vartoti kitų vaistų su bet kuria iš šių veikliųjų medžiagų. GOLTOR vartojimas su bet kuriuo iš šių vaistų gali padidinti raumenų sutrikimų riziką (kai kurie iš jų jau buvo paminėti aukščiau skyriuje „GOLTOR vartoti negalima“):
- ciklosporinas (dažnai vartojamas pacientams, kuriems persodinamas organas)
- danazolas (žmogaus sukurtas hormonas, vartojamas endometriozei gydyti-tai būklė, kai gimdos gleivinė auga už gimdos ribų)
- vaistai, kurių sudėtyje yra veikliosios medžiagos, tokios kaip itrakonazolas, ketokonazolas, flukonazolas, posakonazolas arba vorikonazolas (vartojami grybelinėms infekcijoms gydyti);
- fibratai su veikliosiomis medžiagomis, tokiomis kaip gemfibrozilis ir bezafibratas (vartojami cholesterolio kiekiui mažinti)
- eritromicino, klaritromicino, telitromicino arba fuzido rūgšties (vartojamų bakterinėms infekcijoms gydyti). Vartodami šį vaistą, nevartokite fuzido rūgšties. Taip pat žr. Šio lapelio 4 dalį.
- ŽIV proteazės inhibitoriai, tokie kaip indinaviras, nelfinaviras, ritonaviras ir sakvinaviras (jais gydoma AIDS)
- bocepreviras arba telapreviras (vartojami hepatito C viruso infekcijoms gydyti)
- nefazodonas (vartojamas depresijai gydyti)
- vaistų, kurių veiklioji medžiaga yra kobicistatas
- amiodaronas (vartojamas nereguliariam širdies plakimui gydyti)
- verapamilis, diltiazemas arba amlodipinas (vartojami aukštam kraujospūdžiui, krūtinės skausmui, susijusiam su širdies liga ar kitomis širdies ligomis, gydyti)
- lomitapidas (vartojamas sunkiai ir retai genetinei cholesterolio būklei gydyti
- didelės dozės (1 g ar daugiau per dieną) niacino arba nikotino rūgšties (taip pat vartojamos cholesterolio kiekiui mažinti);
- kolchicino (juo gydoma podagra).
Be aukščiau išvardytų vaistų, pasakykite gydytojui arba vaistininkui, jei vartojate arba neseniai vartojote kitų vaistų, įskaitant įsigytus be recepto. Visų pirma pasakykite gydytojui, jei vartojate kurį nors iš šių vaistų:
- vaistai, kurių veiklioji medžiaga apsaugo nuo kraujo krešulių susidarymo, pvz., varfarinas, fluindionas, fenprokumonas arba acenokumarolis (antikoaguliantai)
- kolestiramino (taip pat vartojamo cholesterolio kiekiui mažinti), nes jis veikia GOLTOR poveikį
- fenofibratas (taip pat naudojamas cholesterolio kiekiui mažinti)
- rifampicino (juo gydoma tuberkuliozė).
Taip pat turėtumėte pasakyti gydytojui, skiriančiam naują vaistą, kad vartojate GOLTOR.
GOLTOR su maistu ir gėrimais
Greipfrutų sultyse yra viena ar daugiau medžiagų, kurios keičia kai kurių vaistų, įskaitant GOLTOR, metabolizmą. Reikėtų vengti vartoti greipfrutų sulčių, nes tai gali padidinti raumenų problemų riziką.
Įspėjimai Svarbu žinoti, kad:
Nėštumas ir žindymo laikotarpis
Nenaudokite GOLTOR, jei esate nėščia, ketinate pastoti arba įtariate nėštumą. Jei pastojote vartodama GOLTOR, nedelsdami nutraukite jo vartojimą ir kreipkitės į gydytoją. Žindymo laikotarpiu GOLTOR vartoti negalima, nes nežinoma, ar vaisto patenka į motinos pieną.
Prieš vartodami bet kokį vaistą, pasitarkite su gydytoju arba vaistininku.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Tikimasi, kad GOLTOR netrukdys jūsų gebėjimui vairuoti ar valdyti mechanizmus.Tačiau reikia nepamiršti, kad kai kuriems žmonėms pavartojus GOLTOR svaigo galva.
GOLTOR sudėtyje yra laktozės
GOLTOR tabletėse yra cukraus, laktozės. Jei gydytojas Jums yra sakęs, kad netoleruojate kokių nors angliavandenių, kreipkitės į jį prieš pradėdami vartoti šį vaistą.
Dozavimas ir vartojimo metodas Kaip vartoti Goltor: Dozavimas
Gydytojas, atsižvelgdamas į dabartinį gydymą ir jūsų rizikos pobūdį, nustatys, kuri tabletės dozė jums tinka.
Tabletės nėra sulaužytos ir jų negalima padalyti.
Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas arba vaistininkas. Jei abejojate, pasitarkite su gydytoju arba vaistininku.
- Prieš pradėdami vartoti GOLTOR, turite laikytis dietos, kad sumažintumėte cholesterolio kiekį.
- Gydymo GOLTOR metu ir toliau turite laikytis šios dietos, kad sumažintumėte cholesterolio kiekį.
Suaugusiesiems: dozė yra 1 GOLTOR tabletė per burną vieną kartą per parą.
Vartojimas paaugliams (nuo 10 iki 17 metų): dozė yra 1 GOLTOR tabletė per burną vieną kartą per parą (negalima viršyti didžiausios 10 mg / 40 mg dozės vieną kartą per parą).
10 mg / 80 mg GOLTOR dozę rekomenduojama vartoti tik suaugusiems pacientams, kurių cholesterolio kiekis yra labai didelis ir kuriems yra didelė širdies ligų rizika ir kurie nepasiekė idealaus cholesterolio kiekio mažiausiomis dozėmis.
Gerkite GOLTOR vakare. Galite vartoti valgant arba nevalgius.
Jei gydytojas paskyrė GOLTOR kartu su kitu cholesterolio kiekį mažinančiu vaistu, kurio sudėtyje yra veikliosios medžiagos cholestiramino arba bet kurios kitos tulžies rūgštį sekvestruojančios medžiagos, GOLTOR vartokite mažiausiai 2 valandas prieš arba 4 valandas po tulžies rūgšties sekvestravimo priemonės.
Pamiršus pavartoti GOLTOR
- Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą tabletę, tiesiog išgerkite įprastą GOLTOR dozę kitą dieną įprastu laiku.
Nustojus vartoti GOLTOR
- pasitarkite su gydytoju arba vaistininku, nes cholesterolis gali vėl pakilti. Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
Perdozavimas Ką daryti pavartojus per didelę Goltor dozę
Pavartojus per didelę GOLTOR dozę, reikia kreiptis į gydytoją arba vaistininką.
Šalutinis poveikis Koks yra Goltor šalutinis poveikis
GOLTOR, kaip ir visi kiti vaistai, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms (žr. 2 skyrių. Kas žinotina prieš vartojant GOLTOR).
Buvo pranešta apie tokį dažną šalutinį poveikį (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 žmonių):
- skauda raumenis
- padidėjęs kepenų (transaminazių) ir (arba) raumenų (CK) funkcijos laboratorinių tyrimų rodiklis
Buvo pranešta apie šiuos retus šalutinius poveikius (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 100 žmonių):
- padidėjęs kraujo tyrimas, susijęs su kepenų funkcija; padidėjęs šlapimo rūgšties kiekis kraujyje; padidėjęs kraujo krešėjimo laikas; baltymų buvimas šlapime; sumažėjęs kūno svoris
- galvos svaigimas galvos skausmas; dilgčiojimo pojūtis
- pilvo skausmas; nevirškinimas; vidurių pūtimas; pykinimas; Jis atsitraukė; pilvo pūtimas; viduriavimas; sausa burna; pilvo skausmas
- bėrimas; niežulys; dilgėlinė
- sąnarių skausmas; raumenų skausmas; jautrumas; silpnumas ar spazmai; kaklo skausmas; rankų ar kojų skausmas; nugaros skausmas • neįprastas nuovargis ar silpnumas; jaučiuosi pavargęs; krūtinės skausmas; patinimas, ypač rankų ir kojų
- miego sutrikimas; sunku užmigti
Be to, žmonėms, vartojantiems GOLTOR arba vaistus, kurių sudėtyje yra veikliosios medžiagos ezetimibo ar simvastatino, pasireiškė toks šalutinis poveikis:
- mažas raudonųjų kraujo kūnelių skaičius (anemija); sumažėjęs kraujo ląstelių skaičius, dėl kurio gali atsirasti kraujosruvų / kraujavimas (trombocitopenija)
- rankų ir kojų jutimo ar silpnumo praradimas; bloga atmintis; atminties praradimas; sumišimas
- kvėpavimo sutrikimai, įskaitant nuolatinį kosulį ir (arba) dusulį ar karščiavimą
- vidurių užkietėjimas
- kasos uždegimas, dažnai lydimas stipraus pilvo skausmo
- kepenų uždegimas, pasireiškiantis šiais simptomais: odos ir akių pageltimas; niežulys; tamsus šlapimas arba šviesios išmatos; jaučiate nuovargį ar silpnumą; apetito praradimas; kepenų nepakankamumas; tulžies pūslės akmenys ar tulžies pūslės uždegimas (kuris gali sukelti pilvo skausmą, pykinimą ir vėmimą)
- Plaukų slinkimas; padidėjęs raudonas bėrimas, kartais su taikinio formos pažeidimais (daugiaformė eritema)
- padidėjusio jautrumo reakcija, kuriai būdingos kai kurios iš šių charakteristikų: padidėjęs jautrumas (alerginės reakcijos, įskaitant veido, lūpų, liežuvio ir (arba) gerklės patinimą, dėl kurio gali pasunkėti kvėpavimas ar rijimas ir kurį reikia nedelsiant gydyti, skausmas ar sąnarių uždegimas, kraujo uždegimas kraujagyslės, nenormalios kraujosruvos, bėrimas ir patinimas, dilgėlinė, odos jautrumas saulei, karščiavimas, paraudimas, dusulys ir pykinimas, į vilkligę panašūs simptomai (įskaitant bėrimą, odos problemas) sąnariai ir poveikis baltiesiems kraujo kūneliams).
- raumenų skausmas; jautrumas; raumenų silpnumas ar mėšlungis; raumenų sužalojimai; sausgyslių problemos, kurias kartais komplikuoja sausgyslių plyšimas.
- sumažėjęs apetitas
- karščio bangos; aukštas kraujo spaudimas
- skaudėti
- erekcijos disfunkcija
- depresija
- kai kurių kraujo tyrimų verčių, susijusių su kepenų funkcija, pokyčiai
Kitas galimas šalutinis poveikis, apie kurį pranešta vartojant kai kuriuos statinus:
- miego sutrikimai, įskaitant košmarus
- seksualiniai sunkumai
- diabetas. Tai labiau tikėtina, jei turite aukštą cukraus ir riebalų kiekį kraujyje, turite antsvorio ir turite aukštą kraujospūdį. Gydymo šiuo vaistu metu gydytojas jus stebės.
- raumenų skausmas, jautrumas ar silpnumas, kuris yra pastovus ir kuris gali neišnykti nutraukus GOLTOR vartojimą (dažnis nežinomas).
Nedelsdami kreipkitės į gydytoją, jei dėl nenustatytų priežasčių skauda raumenis, jaučiate raumenų jautrumą ir raumenų silpnumą, nes raumenų problemos retai gali būti sunkios ir sukelti raumenų audinio pažeidimą, sukeliantį inkstų pažeidimą ir labai retai mirtį.
Pranešimas apie šalutinį poveikį
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai naudodamiesi nacionaline pranešimo sistema: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili Pranešdami apie šalutinį poveikį galite padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.
Galiojimo laikas ir išlaikymas
Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
Ant dėžutės po „Tinka iki“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima.
Nelaikykite GOLTOR tablečių aukštesnėje kaip 30 ° C temperatūroje.
Lizdinės plokštelės: Laikyti gamintojo pakuotėje, kad vaistas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.
Buteliukai: buteliukus laikyti sandariai uždarytus, kad vaistas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.
Nemeskite vaistų į kanalizaciją ar buitines atliekas. Paklauskite vaistininko, kaip išmesti nebenaudojamus vaistus. Tai padės apsaugoti aplinką.
Kita informacija
Ką daro GOLTOR
Veikliosios GOLTOR medžiagos yra ezetimibas ir simvastatinas.
Kiekvienoje tabletėje yra 10 mg ezetimibo ir 10 mg, 20 mg, 40 mg arba 80 mg simvastatino.
Pagalbinės medžiagos yra: butilintas hidroksianizolas, citrinos rūgšties monohidratas, natrio kroskarmeliozė, hipromeliozė, laktozės monohidratas, magnio stearatas, mikrokristalinė celiuliozė, propilo galatas.
GOLTOR išvaizdos ir pakuotės turinio aprašymas
GOLTOR yra baltos arba beveik baltos kapsulės formos tabletės, kurių vienoje pusėje yra kodas „311“, „312“, „313“ arba „315“. Tabletės nėra sulaužytos ir jų negalima padalyti.
GOLTOR tiekiamas pakuotėmis po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, sudėtinė pakuotė, kurioje yra 98 (2 pakuotės po 49), 100 arba 300 tablečių.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
Šaltinio pakuotės lapelis: AIFA (Italijos vaistų agentūra). Turinys paskelbtas 2016 m. Sausio mėn. Pateikta informacija gali būti neatnaujinta.
Norint pasiekti naujausią versiją, patartina apsilankyti AIFA (Italijos vaistų agentūra) svetainėje. Atsisakymas ir naudinga informacija.
01.0 VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
GOLTOR TABLETĖS
02.0 KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Kiekvienoje tabletėje yra 10 mg ezetimibo ir 10, 20, 40 arba 80 mg simvastatino.
Pagalbinė (-os) medžiaga (-os):
Kiekvienoje 10 mg / 10 mg tabletėje yra 58,2 mg laktozės monohidrato.
Kiekvienoje 10 mg / 20 mg tabletėje yra 126,5 mg laktozės monohidrato.
Kiekvienoje 10 mg / 40 mg tabletėje yra 262,9 mg laktozės monohidrato.
Kiekvienoje 10 mg / 80 mg tabletėje yra 535,8 mg laktozės monohidrato.
Išsamų pagalbinių medžiagų sąrašą žr. 6.1 skyriuje.
03.0 FARMACINĖ FORMA
Tablėtė.
Baltos arba beveik baltos kapsulės formos tabletės, kurių vienoje pusėje yra kodas „311“, „312“, „313“ arba „315“.
04.0 KLINIKINĖ INFORMACIJA
04.1 Terapinės indikacijos
Hipercholesterolemija
GOLTOR skiriamas kaip dietos papildas pacientams, sergantiems pirminė hipercholesterolemija (heterozigotinė šeiminė ir ne šeiminė) arba sergantiems mišria hiperlipidemija, kai nurodomas kombinuoto vaisto vartojimas:
• pacientai, kurių būklė nepakankamai kontroliuojama vien statinu;
• pacientai, jau gydomi statinu ir ezetimibu.
GOLTOR sudėtyje yra ezetimibo ir simvastatino. Įrodyta, kad simvastatinas (20-40 mg) mažina širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų dažnį (žr. 5.1 skyrių). Teigiamas ezetimibo poveikis sergamumui širdies ir kraujagyslių ligomis ir mirtingumui dar neįrodytas.
Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija (homozigotinė IF)
GOLTOR skiriamas kaip dietos papildas pacientams, sergantiems homozigotine šeimine hipercholesterolemija. Pacientams taip pat gali būti taikomos kitos terapinės priemonės (pavyzdžiui, mažo tankio lipoproteinų [MTL] aferezė).
04.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Hipercholesterolemija
Pacientas turi laikytis tinkamo mažai riebalų turinčio dietos režimo ir tęsti dietą gydymo GOLTOR metu.
Vaistas turi būti vartojamas per burną. GOLTOR dozių diapazonas yra nuo 10 mg / 10 mg per parą iki 10 mg / 80 mg per parą vakare. Ne visos dozės gali būti visose valstybėse narėse. Įprasta dozė yra 10 mg / 20 mg per parą. mg / 40 mg per parą, vartojama vieną kartą vakare. 10 mg / 80 mg dozė rekomenduojama tik tiems pacientams, kuriems yra sunki hipercholesterolemija ir yra didelė širdies ir kraujagyslių komplikacijų rizika, kurie nepasiekė terapinių tikslų mažesnėmis dozėmis ir kai. tikėtina nauda bus didesnė už galimą riziką (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).
Pradedant gydymą arba keičiant dozę, reikia atsižvelgti į mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-C) kiekį, koronarinės širdies ligos riziką ir paciento reakciją į dabartinę cholesterolio kiekį mažinančią terapiją.
GOLTOR dozė turi būti parenkama individualiai, atsižvelgiant į pripažintą skirtingų GOLTOR dozių veiksmingumą (žr. 5.1 skyrių, 1 lentelė) ir į atsaką į vykstančią cholesterolio kiekį mažinančią terapiją. Jei reikia, dozę reikia koreguoti tam tikrais intervalais. ne mažiau kaip 4 savaites GOLTOR galima vartoti valgio metu arba nevalgius. Tabletės negalima dalinti.
Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija
Rekomenduojama pradinė dozė pacientams, sergantiems homozigotine šeimine hipercholesterolemija, yra GOLTOR 10 mg / 40 mg per parą vakare. 10 mg / 80 mg dozė rekomenduojama tik tada, kai tikimasi, kad nauda bus didesnė už galimą riziką (žr. Aukščiau; 4.3 ir 4.4 skyrius). Šiems pacientams GOLTOR gali būti naudojamas kaip pagalbinė priemonė gydant kitus lipidų kiekį mažinančius vaistus (pvz., MTL aferezė) arba jei tokių gydymo būdų nėra.
Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais
GOLTOR turi būti skiriamas arba likus 2 valandoms iki tulžies rūgšties sekvestracijos, arba ≥ 4 valandoms po jo.
Pacientams, vartojantiems amiodaroną, amlodipiną, verapamilį ar diltiazemą kartu su GOLTOR, GOLTOR dozė neturi viršyti 10 mg / 20 mg per parą (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).
Pacientams, kurie kartu su GOLTOR vartoja lipidų kiekį mažinančias niacino dozes (≥ 1 g per parą), GOLTOR dozė neturi viršyti 10 mg / 20 mg per parą (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).
Vartojimas senyviems žmonėms
Senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).
Vartojimas vaikams ir paaugliams
Gydymas turi būti pradėtas prižiūrint specialistui.
Paaugliai ≥ 10 metų (brendimo laikotarpis: II ir vyresnių Tannerio stadijos berniukų ir mergaičių, kurioms po menstruacijų buvo mažiausiai vieneri metai): Klinikinė patirtis vaikams ir paaugliams (10–17 metų) yra ribota. Įprasta rekomenduojama pradžia dozė yra 10 mg / 10 mg vieną kartą per parą vakare. Rekomenduojama dozė yra 10 mg / 10 mg, bet ne didesnė kaip 10 mg / 40 mg per parą (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).
Vaikai
Naudoti kepenų pažeidimo atveju
Esant lengvam kepenų funkcijos sutrikimui (Child-Pugh balas nuo 5 iki 6), dozės koreguoti nereikia. Gydymo GOLTOR nerekomenduojama pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo (Child-Pugh balas nuo 7 iki 9) arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas. (Child-Pugh balas> 9 ) (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).
Naudokite inkstų pažeidimo atveju
Pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis ≥60 ml / min. / 1,73 m2), dozės keisti nereikia. Pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga ir apskaičiuotam glomerulų filtracijos greičiui 2, rekomenduojama GOLTOR dozė yra 10/20 mg vieną kartą per parą vakare (žr. 4.4, 5.1 ir 5.2 skyrius). Didesnes dozes reikia skirti atsargiai.
04.3 Kontraindikacijos
Padidėjęs jautrumas ezetimibui, simvastatinui arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
Nėštumas ir žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).
Aktyvi kepenų liga arba padidėjusi, nuolatinė ir neapibrėžta transaminazių koncentracija serume.
Kartu vartojami stiprūs CYP3A4 inhibitoriai (agentai, didinantys AUC maždaug 5 kartus ar daugiau) (pvz., Itrakonazolas, ketokonazolas, pozakonazolas, vorikonazolas, eritromicinas, klaritromicinas, telitromicinas, ŽIV proteazės inhibitoriai (pvz., Nelfinaviras), bocepreviras, telapreviras ir nefazodonas) žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).
Kartu vartojamas gemfibrozilis, ciklosporinas ar danazolas (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).
04.4 Specialūs įspėjimai ir tinkamos atsargumo priemonės
Miopatija / rabdomiolizė
Po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų apie miopatijos ir rabdomiolizės atvejus. Daugumai pacientų, kuriems išsivystė rabdomiolizė, jie kartu vartojo ezetimibą ir statiną. Tačiau apie rabdomiolizę pranešta labai retai, vartojant ezetimibą ir monoterapiją. ezetimibo kitiems vaistams, kurie, kaip žinoma, yra susiję su padidėjusia rabdomiolizės rizika.
GOLTOR sudėtyje yra simvastatino. Simvastatinas, kaip ir kiti HMG-CoA reduktazės inhibitoriai, kartais sukelia miopatiją, pasireiškiančią raumenų skausmu, jautrumu ar silpnumu, susijusiu su kreatinkinazės (CK) koncentracijos padidėjimu, viršijančiu 10 kartų viršutinę normos ribą. Miopatija kartais pasireiškia kaip rabdomiolizė su arba be ūminis inkstų nepakankamumas, atsiradęs dėl mioglobinurijos ir labai retai pasibaigęs mirtimi. Miopatijos riziką padidina didelis HMG-CoA reduktazės slopinimo aktyvumas plazmoje.
Kaip ir vartojant kitus HMG-CoA reduktazės inhibitorius, miopatijos / rabdomiolizės rizika priklauso nuo dozės, priklausančios nuo simvastatino. Klinikinių tyrimų duomenų bazėje, kurioje 41 413 pacientai buvo gydomi simvastatinu, 24 747 (maždaug 60%) buvo įtraukti į tyrimus, kurių vidurkis stebint mažiausiai 4 metus, miopatijos dažnis buvo maždaug 0,03%, 0,08% ir 0,61%, vartojant atitinkamai 20, 40 ir 80 mg per parą. Šių tyrimų metu pacientai buvo atidžiai stebimi, o kai kurie sąveikaujantys vaistai neįtraukti.
Klinikinio tyrimo metu, kai pacientai, kuriems buvo miokardo infarktas, buvo gydomi 80 mg simvastatino per parą (vidutinis stebėjimas 6,7 metų), miopatijos dažnis buvo maždaug 1,0%, palyginti su 0,02% atvejų gydoma 20 mg per parą. Maždaug pusė šių miopatijos atvejų pasireiškė pirmaisiais gydymo metais. Miopatijos dažnis kiekvienais vėlesniais gydymo metais buvo maždaug 0,1% (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).
Miopatijos rizika yra didesnė pacientams, gydytiems GOLTOR 10/80 mg, nei naudojant kitus statinų pagrindu pagamintus vaistus, kurių veiksmingumas mažina MTL-C. Todėl 10/80 mg GOLTOR dozę galima vartoti tik pacientams, sergantiems sunkia hipercholesterolemija ir didele širdies ir kraujagyslių komplikacijų rizika, kurie nepasiekė gydymo tikslų mažesnėmis dozėmis ir kai tikimasi, kad nauda viršys galimą riziką. Pacientams, gydomiems GOLTOR 10/80 mg, kuriems reikalingas sąveikaujantis agentas, reikia vartoti mažesnę GOLTOR dozę arba alternatyvų statinų režimą, kurio poveikis vaistams yra mažesnis (žr. Priemonės, skirtos sumažinti miopatijos riziką, kurią sukelia vaistų sąveika ir 4.2, 4.3 ir 4.5 punktai).
Klinikinio tyrimo, kurio metu daugiau kaip 9000 pacientų, sergančių lėtine inkstų liga, atsitiktinės atrankos būdu buvo skiriama 10/20 mg GOLTOR per parą (n = 4650) arba placebą (n = 4620) (stebėjimo mediana 4,9 metų) metu, miopatijos dažnis buvo 0,2% GOLTOR ir 0,1% placebo (žr. 4.8 skyrių).
Klinikinio tyrimo metu, kai pacientai, kuriems buvo didelė širdies ir kraujagyslių ligų rizika, buvo gydomi 40 mg simvastatino per parą (stebėjimo mediana-3,9 metų), miopatijos dažnis pacientams buvo maždaug 0,05%. Ne kinų (n = 7367) palyginti su 0,24% Kinijos pacientų (n = 5468). Nors vienintelė Azijos populiacija, įvertinta šiame klinikiniame tyrime, buvo kinų, skiriant GOLTOR Azijos pacientams reikia būti atsargiems ir būtinai reikia vartoti mažiausią dozę.
Sumažintas transportavimo baltymų funkcionalumas
Sumažėjusi kepenų transportuojančių baltymų funkcija 521T> C.
Pacientams, turintiems SLCO1B1 geno alelį (c.521T> C), koduojantį mažiau aktyvų OATP1B1 baltymą, padidėja sisteminė simvastatino rūgšties ekspozicija ir didesnė miopatijos rizika. Miopatijos rizika, susijusi su didele simvastatino doze (80 mg), paprastai yra maždaug 1%, neatlikus genetinių tyrimų. Remiantis SEARCH tyrimo rezultatais, homozigotiniai C (taip pat vadinami CC) nešiotojai, gydomi 80 mg, turi 15% miopatijos rizika per vienerius metus, o heterozigotinių C alelio (KT) nešiotojų rizika yra 1,5%. Santykinė rizika yra 0,3% pacientų, kuriems nustatytas labiausiai paplitęs genotipas (TT) (žr. 5.2 skyrių). Prieš skiriant 80 mg simvastatino pavieniams pacientams, reikia vengti didelių alelių buvimo genotipų nustatymo, atsižvelgiant į C alelio buvimą, tačiau reikėtų vengti didelių dozių pacientams, kuriems yra CC genotipas. Tačiau šis genotipų genas neatmeta miopatijos išsivystymo galimybės.
Kreatinkinazės lygio matavimas
CK lygiai neturėtų būti matuojami po sunkaus fizinio krūvio ar esant bet kokiai alternatyviai CK padidėjimo priežasčiai, nes tai gali apsunkinti duomenų aiškinimą. Jei CK koncentracija pradiniame etape yra žymiai padidėjusi (daugiau nei 5 kartus didesnė už viršutinę normos ribą), ji turi būti pakartotinai išmatuota per 5–7 dienas, kad rezultatai būtų patvirtinti.
Prieš gydymą
Visi pacientai, pradedantys gydymą GOLTOR arba didinantys GOLTOR dozę, turi būti informuoti apie miopatijos riziką ir nurodyti nedelsiant pranešti apie bet kokį nepaaiškinamą raumenų skausmą, jautrumą ir silpnumą.
Pacientus, turinčius polinkį į rabdomiolizę, reikia vartoti atsargiai. Norint nustatyti pradinę pamatinę vertę, prieš pradedant gydymą reikia išmatuoti CK lygį šiais atvejais:
• senyvo amžiaus (≥ 65 metų amžiaus)
• moterų seksas
• inkstų pažeidimas
• nekontroliuojama hipotirozė
• paveldimų raumenų sutrikimų asmeninė ar šeimos istorija
• anamnezėje buvo pastebėta toksinio poveikio raumenims epizodų vartojant statiną ar fibratą
• piktnaudžiavimas alkoholiu.
Pirmiau nurodytais atvejais gydymo rizika turi būti įvertinta atsižvelgiant į galimą naudą, o gydymo atveju rekomenduojama atidžiau stebėti pacientą. Jei gydant fibratu ar statinu pacientas anksčiau patyrė raumenų sutrikimų, gydymą bet kokiu statino turinčiu preparatu (pvz., GOLTOR) reikia pradėti atsargiai. Jei CK koncentracija pradžioje yra žymiai padidėjusi (daugiau nei 5 kartus didesnė už viršutinę normos ribą), gydymo pradėti negalima.
Gydymo metu
Jei gydymo GOLTOR metu pacientas praneša apie raumenų skausmą, silpnumą ar mėšlungį, reikia išmatuoti CK lygį. Esant žymiai padidėjusiam CK lygiui (daugiau nei 5 kartus viršijančiam viršutinę normos ribą), nesant sunkių pratimų, gydymą reikia nutraukti. Jei atsiranda sunkių raumenų simptomų, sukeliančių kasdienį diskomfortą, galima nutraukti gydymą, net jei CK reikšmės išlieka žemiau 5 kartų viršutinės normos ribos. Jei dėl kokių nors kitų priežasčių įtariama miopatija, gydymą reikia nutraukti.
Jei simptomai atslūgsta ir CK lygis normalizuojasi, galima apsvarstyti galimybę vėl pradėti vartoti GOLTOR arba kitą vaistą, kurio sudėtyje yra kito statino, vartojant mažiausią dozę ir atidžiai stebint.
Pastebėta, kad pacientams, kuriems dozė padidinta iki 80 mg simvastatino, nustatytas dažnesnis miopatijos dažnis (žr. 5.1 skyrių). Rekomenduojama periodiškai matuoti CK kiekį, nes jie gali būti naudingi nustatant subklinikinius miopatijos atvejus. Tačiau nėra aišku, kad toks stebėjimas užkirs kelią miopatijai.
GOLTOR terapija turi būti laikinai nutraukta likus kelioms dienoms iki planinės chirurginės operacijos ir jei išsivysto kokia nors didelė medicininė ar chirurginė būklė.
Priemonės, skirtos sumažinti miopatijos riziką, kurią sukelia sąveika su vaistais (taip pat žr. 4.5 skyrių)
Miopatijos ir rabdomiolizės rizika žymiai padidėja, kai GOLTOR vartojamas kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (tokiais kaip itrakonazolas, ketokonazolas, pozakonazolas, vorikonazolas, eritromicinas, klaritromicinas, telitromicinas, ŽIV proteazės inhibitoriai (pvz., Nelfiras)). ), kaip ir ciklosporino, danazolo ir gemfibrozilo atveju. Šių vaistinių preparatų vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).
Kadangi GOLTOR sudėtyje yra simvastatino, miopatijos ir rabdomiolizės rizika taip pat padidėja kartu vartojant kitų fibratų, niacino, vartojamo lipidų kiekį mažinančiomis dozėmis (≥ 1 g per parą), arba kartu vartojant amiodaroną, amlodipiną, verapamilį. arba diltiazemą su kai kuriomis GOLTOR dozėmis (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius). Miopatijos, įskaitant rabdomiolizę, rizika gali padidėti, kai GOLTOR skiriama kartu su fuzido rūgštimi (žr. 4.5 skyrių).
Taigi, kalbant apie CYP3A4 inhibitorius, GOLTOR kartu su itrakonazolu, ketokonazolu, pozakonazolu, vorikonazolu, ŽIV proteazės inhibitoriais (pvz., Nelfinaviru), bocepreviru, telapreviru, eritromicinu, klaritromicinu, kontra telfitromicinu (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius). Jei nepavyksta išvengti gydymo stipriais CYP3A4 inhibitoriais (agentais, kurie AUC padidina maždaug 5 kartus ar daugiau), gydymo GOLTOR metu reikia nutraukti (ir apsvarstyti kito statino vartojimą). kiti silpnesni CYP3A4 inhibitoriai: flukonazolas, verapamilis, diltiazemas (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius). Reikia vengti kartu vartoti greipfrutų sulčių ir GOLTOR.
Simvastatino negalima vartoti kartu su fuzido rūgštimi. Gauta pranešimų apie rabdomiolizę (įskaitant kai kurias mirtis) pacientams, vartojantiems šį derinį (žr. 4.5 skyrių). Pacientams, kuriems sisteminis fuzido rūgšties vartojimas yra būtinas, gydymą statinais reikia nutraukti gydymo fuzido rūgštimi metu.Pacientams reikia patarti nedelsiant kreiptis į gydytoją, jei atsiranda raumenų silpnumo, skausmo ar jautrumo simptomų.
Gydymą statinais galima atnaujinti praėjus septynioms dienoms po paskutinės fuzido rūgšties dozės. Išimtinėmis aplinkybėmis, kai reikalingas ilgalaikis sisteminis fuzido rūgšties vartojimas, pvz., Sunkioms infekcijoms gydyti, reikia tik kartu vartoti GOLTOR ir fuzido rūgštį. kiekvienu konkrečiu atveju, griežtai prižiūrint gydytojui.
Reikėtų vengti vartoti GOLTOR, vartojant didesnes kaip 10 mg / 20 mg paros dozes, ir niacino, vartojant lipidus mažinančias dozes (≥ 1 g per parą), nebent tikėtina, kad klinikinė nauda nusvers didesnę miopatijos riziką (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius). ).
Reti miopatijos / rabdomiolizės atvejai buvo susiję su tuo pačiu metu vartojamu HMG-CoA reduktazės inhibitoriumi ir lipidus modifikuojančiomis niacino (nikotino rūgšties) dozėmis (≥ 1 g per parą), kurios abi gali sukelti miopatiją.
Klinikinio tyrimo (stebėjimo mediana-3,9 metų) metu, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems yra didelė širdies ir kraujagyslių ligų rizika ir gerai kontroliuojamas MTL-C kiekis, vartojant 40 mg simvastatino per parą kartu su 10 mg ezetimibo arba be jo, papildomos naudos nebuvo. kardiovaskuliniai rezultatai, pridedant lipidą modifikuojančių niacino (nikotino rūgšties) dozių (≥ 1 g per parą). Todėl gydytojai, svarstantys galimybę derinti gydymą su simvastatinu ir lipidus modifikuojančiu niacinu (nikotino rūgštimi) (≥ 1 g per parą) arba niacinu -preparatai, kurių sudėtyje yra, turėtų atidžiai pasverti galimą naudą ir riziką bei atidžiai stebėti pacientus, ar nėra raumenų skausmo, jautrumo ar silpnumo požymių ar simptomų, ypač pirmaisiais gydymo mėnesiais ir kai padidinamos vieno ar kito vaisto dozės.
Be to, šiame tyrime miopatijos dažnis buvo maždaug 0,24% Kinijos pacientų, gydytų 40 mg simvastatino arba ezetimibo / simvastatino 10/40 mg, palyginti su 1,24% kinų pacientų, gydytų simvastatinu. 40 mg arba ezetimibo / simvastatino 10/40 mg kartu su nikotino rūgštimi / laropiprantu 2000 mg / 40 mg modifikuoto atpalaidavimo. Nors vienintelė Azijos populiacija, įvertinta šiame klinikiniame tyrime, buvo kinų, kadangi miopatijos dažnis kinų pacientams yra didesnis nei ne kinų, tačiau kartu vartojant GOLTOR ir niacino (nikotino rūgšties) dozes, gali pasikeisti lipidų profilis ( ≥ 1 g per parą) nerekomenduojama Azijos pacientams.
Acipimox yra struktūriškai susijęs su niacinu. Nors acipimox nebuvo tirtas, su raumenimis susijusio toksinio poveikio rizika gali būti panaši į niacino.
Reikia vengti kartu vartoti didesnės kaip 10 mg / 20 mg GOLTOR ir amiodarono, amlodipino, verapamilio ar diltiazemo (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius).
Pacientams, vartojantiems kitų vaistinių preparatų, kurie, kaip žinoma, vidutiniškai slopina CYP3A4 terapinėmis dozėmis, vartojant kartu su GOLTOR, ypač vartojant didesnes GOLTOR dozes, gali padidėti miopatijos rizika. Jei GOLTOR vartojamas kartu su vidutinio sunkumo CYP3A4 inhibitoriumi (preparatais, kurie AUC padidina maždaug 2–5 kartus), gali tekti koreguoti dozę. Kai kuriems vidutinio sunkumo CYP3A4 inhibitoriams, pvz., Diltiazemui, rekomenduojama maksimali 10/20 mg GOLTOR dozė (žr. 4.2 skyrių).
GOLTOR, vartojamo kartu su fibratais, saugumas ir veiksmingumas netirtas. Kartu vartojant simvastatiną ir fibratus (ypač gemfibrozilą), padidėja miopatijos rizika. Todėl kartu vartoti GOLTOR ir gemfibrozilą draudžiama (žr. 4.3 skyrių). nerekomenduojama vartoti kartu su kitais fibratais (žr. 4.5 skyrių).
Kepenų fermentai
Kontroliuojamų kombinuotų dozių tyrimų, kuriuose pacientai buvo gydomi ezetimibu ir simvastatinu, metu buvo stebimas nuoseklus transaminazių aktyvumo padidėjimas (≥ 3 kartus viršijantis viršutinę normos ribą [VNR]) (žr. 4.8 skyrių).
Kontroliuojamame klinikiniame tyrime, kuriame daugiau kaip 9000 pacientų, sergančių lėtine inkstų liga, atsitiktinės atrankos būdu buvo skiriama 10/20 mg GOLTOR per parą (n = 4650) arba placebas (n = 4620) (vidutinis stebėjimo laikotarpis 4,9 metų). iš eilės padidėjęs transaminazių kiekis (> 3 kartus viršija viršutinę ribą) buvo 0,7% GOLTOR ir 0,6% placebo (žr. 4.8 skyrių).
Prieš pradedant gydymą GOLTOR ir vėliau, kai yra klinikinių indikacijų, rekomenduojama atlikti kepenų funkcijos tyrimus. Pacientai, titruojantys 10 mg / 80 mg dozę, turi būti papildomai ištirti prieš titruojant, praėjus 3 mėnesiams po titravimo iki 10 mg / 80 mg dozės ir periodiškai po to (pvz., Kas šešis mėnesius) pirmaisiais gydymo metais. Ypatingas dėmesys turėtų būti skiriamas pacientams, kuriems padidėja transaminazių kiekis serume, ir šiems pacientams reikia nedelsiant pakartoti kraujo tyrimus ir vėliau juos atlikti dažniau. Jei transaminazių kiekis rodo progresavimą, ypač jei jis padidėja iki 3 kartų viršija viršutinę ribą ir yra nuolatinis, gydymą vaistais reikia nutraukti. Atminkite, kad ALT gali atsirasti iš raumenų, todėl ALT ir CK padidėjimas gali rodyti miopatiją (žr Miopatija / rabdomiolizė).
Po pateikimo į rinką gauta retų pranešimų apie mirtiną ir nemirtiną kepenų nepakankamumą pacientams, vartojantiems statinus, įskaitant simvastatiną. Jei gydymo GOLTOR metu pasireiškia sunkus kepenų pažeidimas su klinikiniais simptomais ir (arba) hiperbilirubinemija ar gelta, nedelsdami nutraukite gydymą. Jei nerandama alternatyvi etiologija, nepradėkite gydymo GOLTOR.
GOLTOR reikia atsargiai vartoti pacientams, vartojantiems didelį alkoholio kiekį.
Kepenų nepakankamumas
Kadangi nežinomas padidėjusios ezetimibo ekspozicijos poveikis pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, GOLTOR nerekomenduojama (žr. 5.2 skyrių).
Cukrinis diabetas
Kai kurie įrodymai rodo, kad statinai, kaip klasės poveikis, padidina gliukozės kiekį kraujyje ir kai kuriems pacientams, kuriems yra didelė diabeto išsivystymo rizika, gali sukelti hiperglikemijos lygį, todėl tinkamas gydymas nuo diabeto.
Tačiau šią riziką nusveria sumažėjusi kraujagyslių rizika vartojant statinus, todėl ji neturėtų būti priežastis nutraukti gydymą statinais.
Rizikos grupės pacientai (gliukozės kiekis nevalgius 5,6–6,9 mmol / l, KMI> 30 kg / m2, padidėjęs trigliceridų kiekis, hipertenzija) turi būti stebimi tiek klinikiniu, tiek biocheminiu būdu pagal nacionalines gaires.
Vaikai (nuo 10 iki 17 metų)
Ezetimibo, vartojamo kartu su simvastatinu, saugumas ir veiksmingumas 10–17 metų pacientams, sergantiems heterozigotine šeimine hipercholesterolemija, buvo vertinamas kontroliuojamame klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo paaugliai berniukai (II laipsnio ar aukštesnė Tannerio stadija) ir mergaitės. mažiausiai metus.
Šiame ribotai kontroliuojamame tyrime paprastai nebuvo jokio poveikio paauglių berniukų ar mergaičių lytiniam augimui ar brendimui arba jokio poveikio merginų menstruacinio ciklo trukmei. Tačiau ezetimibo poveikis> 33 savaičių gydymo laikotarpiui lytiniam augimui ir brendimui netirtas (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).
Ezetimibo, vartojamo kartu su didesnėmis nei 40 mg simvastatino paros dozėmis, saugumas ir veiksmingumas nebuvo tirtas 10–17 metų vaikams.
Ezetimibo poveikis jaunesniems nei 10 metų pacientams ar mergaitėms iki mėnesinių nebuvo tirtas (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).
Ilgalaikis gydymas ezetimibu jaunesniems nei 17 metų pacientams, siekiant sumažinti suaugusiųjų sergamumą ir mirtingumą, nebuvo veiksmingas.
Ryšiai
Ezetimibo, vartojamo kartu su fibratais, saugumas ir veiksmingumas nenustatytas (žr. Aukščiau ir 4.3 ir 4.5 skyrius).
Antikoaguliantai
Jei GOLTOR pridedama prie varfarino, kito kumarino grupės antikoagulianto ar fluindiono, reikia tinkamai stebėti tarptautinį normalizuotą santykį (žr. 4.5 skyrių).
Intersticinė plaučių liga
Buvo pranešta apie intersticinės plaučių ligos atvejus vartojant kai kuriuos statinus, įskaitant simvastatiną, ypač ilgai gydant (žr. 4.8 skyrių). Simptomai gali būti dusulys, neproduktyvus kosulys ir bendros sveikatos pablogėjimas (nuovargis, svorio kritimas ir karščiavimas). Jei įtariama, kad pacientui atsirado intersticinė plaučių liga, gydymą GOLTOR reikia nutraukti.
Pagalbinės medžiagos
Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas-galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.
04.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitos sąveikos formos
Farmakodinaminė sąveika
Sąveika su vaistiniais preparatais, mažinančiais lipidus, kurie gali sukelti miopatiją
Miopatijos, įskaitant rabdomiolizę, rizika padidėja vartojant simvastatiną kartu su fibratais. Be to, „farmakokinetinė simvastatino sąveika su gemfibroziliu padidina simvastatino koncentraciją plazmoje“ (žr. Farmakokinetinė sąveika ir 4.3 ir 4.4 skyrius). Reti miopatijos / rabdomiolizės atvejai buvo susiję su simvastatino ir lipidą modifikuojančių niacino dozių (≥ 1 g per parą) vartojimu (žr. 4.4 skyrių).
Fibratai gali padidinti cholesterolio išsiskyrimą su tulžimi ir sukelti cholelitiazę.Klinikinio tyrimo su šunimis metu ezetimibas padidino tulžies pūslės tulžies cholesterolio kiekį (žr. 5.3 skyrių). Nors šių ikiklinikinių duomenų reikšmė žmonėms nežinoma, GOLTOR vartoti kartu su fibratais nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).
Farmakokinetinė sąveika
Rekomendacijos dėl sąveikaujančių agentų yra apibendrintos šioje lentelėje (išsamesnė informacija pateikta tekste; taip pat žr. 4.2, 4.3 ir 4.4 skyrius).
Kitų vaistinių preparatų poveikis GOLTOR
GOLTORAS
Niacinas: Tyrime, kuriame dalyvavo 15 sveikų suaugusiųjų, kartu vartojant GOLTOR (10 mg / 20 mg per parą 7 dienas), šiek tiek padidėjo vidutinės niacino (22 %) ir nikotino rūgšties (19 %) AUC vertės. kaip NIASPAN pailginto atpalaidavimo tabletės (1 000 mg 2 dienas ir 2 000 mg 5 dienas po mažo riebumo pusryčių). Tame pačiame tyrime kartu vartojant NIASPAN, šiek tiek padidėjo vidutinės ezetimibo (9%), bendro ezetimibo (26%), simvastatino (20%) ir simvastatino rūgšties (35%) AUC vertės. (Žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).
Su didesnėmis simvastatino dozėmis sąveikos tyrimų neatlikta.
Ezetimibas
Antacidiniai vaistaiKartu vartojant antacidinių preparatų, sumažėjo ezetimibo absorbcijos greitis, tačiau jis neturėjo įtakos ezetimibo biologiniam prieinamumui. Šis absorbcijos greičio sumažėjimas nėra laikomas kliniškai reikšmingu.
Cholestiraminas: kartu vartojant kolestiraminą, bendras ezetimibo (ezetimibas + ezetimibas-gliukuronidas) plotas po kreive (AUC) sumažėjo maždaug 55%. Ši sąveika gali sumažinti tolesnį mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-C) sumažėjimą dėl to, kad į cholestiraminą pridedama GOLTOR (žr. 4.2 skyrių).
Ciklosporinas: Tyrime, kuriame dalyvavo aštuoni pacientai po inkstų persodinimo, kai kreatinino klirensas> 50 ml / min, vartojant stabilias ciklosporino dozes, pavartojus vieną 10 mg ezetimibo dozę, padidėjo 3,4 karto (2,3–7,9 karto) vidutinis viso ezetimibo AUC, lyginant su sveika kontroline populiacija iš kito tyrimo, kuris buvo gydomas vien ezetimibu (n = 17). Kitame tyrime pacientas, persodintas, sergantis sunkiu inkstų nepakankamumu, gydytas ciklosporinu ir keliais kitais vaistiniais preparatais, parodė 12 kartų didesnė „bendra ezetimibo ekspozicija“, lyginant su panašiomis kontrolinėmis grupėmis, gydytomis vien ezetimibu. Dviejų laikotarpių kryžminio tyrimo metu iš dvylikos sveikų tiriamųjų 8 dienas kasdien vartojant 20 mg ezetimibo ir 100 mg vienkartinės ciklosporino dozės 7 dienas vidutiniškai 15% padidėjo ciklosporino AUC (svyruoja nuo vieno 10% sumažėjimas ir 51% padidėjimas), palyginti su vienkartine 100 mg ciklosporino doze. Kontroliuojamų tyrimų, susijusių su tuo pačiu metu vartojamo ezetimibo poveikiu ciklosporino ekspozicijai pacientams, kuriems persodintas inkstas, neatlikta. GOLTOR ir ciklosporino vartoti kartu draudžiama (žr. 4.3 skyrių).
RyšiaiKartu vartojant fenofibratą arba gemfibrozilą, bendra ezetimibo koncentracija padidėjo atitinkamai maždaug 1,5 ir 1,7 karto. Nors šis padidėjimas nelaikomas kliniškai reikšmingu, GOLTOR vartoti kartu su gemfibrozilu draudžiama ir nerekomenduojama su kitais fibratais (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).
Simvastatinas
Simvastatinas yra citochromo P450 3A4 substratas. Stiprūs citochromo P450 3A4 inhibitoriai padidina miopatijos ir rabdomiolizės riziką, padidindami HMG-CoA reduktazės slopinamojo aktyvumo koncentraciją plazmoje gydymo simvastatinu metu. Tokie inhibitoriai yra itrakonazolas, ketokonazolas, posakonazolas, vorikonazolas, eritromicinas, klaritromicinas, telitromicinas, ŽIV proteazės inhibitoriai (pvz., Nelfinaviras), bocepreviras, telapreviras ir nefazodonas. Simvastatino rūgšties (aktyvaus beta-hidroksi rūgšties metabolito) ekspozicijos laikas. Telitromicinas 11 kartų padidino simvastatino rūgšties ekspoziciją.
Draudžiama vartoti kartu su itrakonazolu, ketokonazolu, pozakonazolu, vorikonazolu, ŽIV proteazės inhibitoriais (pvz., Nelfinaviru), bocepreviru, telapreviru, eritromicinu, klaritromicinu, telitromicinu ir nefazodonu, taip pat kartu su gemfibrozilu ir ciklosporu. Jei neišvengiama gydymo stipriais CYP3A4 inhibitoriais (preparatais, kurie AUC padidina maždaug 5 kartus ar daugiau), gydymo GOLTOR metu gydymą reikia nutraukti (ir apsvarstyti kito statino vartojimą) gydymo metu, atsargiai. kartu su kai kuriais kitais silpnesniais CYP3A4 inhibitoriais: flukonazolu, verapamiliu arba diltiazemu (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).
Flukonazolas: Buvo pranešta apie retus rabdomiolizės atvejus, susijusius su simvastatino ir flukonazolo vartojimu kartu. (žr. 4.4 skyrių).
Ciklosporinas: kartu vartojant ciklosporiną ir GOLTOR, padidėja miopatijos / rabdomiolizės rizika; todėl vartoti kartu su ciklosporinu draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Nors mechanizmas nėra visiškai suprantamas, įrodyta, kad ciklosporinas padidina HMG-CoA reduktazės inhibitorių AUC. Simvastatino rūgšties veikiausiai iš dalies lemia slopinimas. CYP3A4 ir (arba) OATP1B1.
Danazolas: miopatijos ir rabdomiolizės rizika padidėja vartojant danazolą kartu su GOLTOR; todėl vartoti kartu su danazolu draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).
Gemfibrozilis: gemfibrozilis padidina simvastatino rūgšties metabolito AUC 1,9 karto, galbūt dėl gliukuronizacijos ir (arba) OATP1B1 slopinimo (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Kartu su gemfibrozilu vartoti draudžiama.
Fuzido rūgštis
Miopatijos, įskaitant rabdomiolizę, rizika gali padidėti kartu vartojant sisteminės fuzido rūgšties ir statinų. Kartu vartojant šį derinį, gali padidėti abiejų preparatų koncentracija plazmoje. Šios sąveikos mechanizmas (ar farmakodinaminis, ar farmakokinetinis, ar abu) vis dar nežinomas. Gauta pranešimų apie rabdomiolizę (įskaitant kai kurias mirtis) pacientams, vartojantiems šį derinį. Jei reikia gydyti fuzido rūgštimi, gydymo Fusidic rūgštimi gydymą GOLTOR reikia nutraukti (žr. 4.4 skyrių).
Amiodaronas: miopatijos ir rabdomiolizės rizika padidėja vartojant amiodaroną kartu su simvastatinu (žr. 4.4 skyrių). Klinikinio tyrimo metu nustatyta miopatija 6% pacientų, gydytų 80 mg simvastatino ir amiodarono. Todėl pacientams, kurie kartu vartoja amiodaroną, GOLTOR dozė neturi viršyti 10 mg / 20 mg per parą.
Kalcio kanalų blokatoriai
• VerapamilisMiopatijos ir rabdomiolizės rizika padidėja, kai verapamilio vartojama kartu su 40 mg arba 80 mg simvastatinu (žr. 4.4 skyrių).
Farmakokinetikos tyrimo metu kartu vartojant simvastatiną ir verapamilį, 2,3 karto padidėjo simvastatino rūgšties ekspozicija, matyt, iš dalies dėl CYP3A4 slopinimo. Todėl pacientams, kurie kartu vartoja verapamilį, GOLTOR dozė neturi viršyti 10 mg / 20 mg per parą.
• Diltiazemas: Miopatijos ir rabdomiolizės rizika padidėja, kai diltiazemas vartojamas kartu su 80 mg simvastatinu (žr. 4.4 skyrių). Farmakokinetikos tyrimo metu kartu vartojant diltiazemą ir simvastatiną, 2,7 karto padidėjo simvastatino rūgšties ekspozicija, galbūt dėl CYP3A4 slopinimo. Todėl pacientams, kurie kartu vartoja diltiazemą, GOLTOR dozė neturi viršyti 10 mg / 20 mg per parą.
• Amlodipinas
Pacientams, kurie kartu vartoja amlodipiną ir simvastatiną, padidėja miopatijos rizika. Farmakokinetikos tyrimo metu kartu vartojamas amlodipinas simvastatino rūgšties ekspoziciją padidino 1,6 karto, todėl pacientams, vartojantiems kartu amlodipino, GOLTOR dozė neturi viršyti 10 mg / 20 mg per parą.
Vidutiniai CYP3A4 inhibitoriai
Pacientams, vartojantiems kitų vaistinių preparatų, kurie, kaip žinoma, vidutiniškai slopina CYP3A4, kai jie vartojami kartu su GOLTOR, ypač vartojant didesnes GOLTOR dozes, gali padidėti miopatijos rizika (žr. 4.4 skyrių).
Transportuojančio baltymo OATP1B1 inhibitoriai
Simvastatino rūgštis yra transportuojančio baltymo OATP1B1 substratas. Kartu vartojant vaistinių preparatų, kurie yra transportuojančio baltymo OATP1B1 inhibitoriai, gali padidėti simvastatino rūgšties koncentracija plazmoje ir padidėti miopatijos rizika (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).
Greipfrutų sultys: greipfrutų sultys slopina citochromo P450 3A4. Kartu vartojant simvastatiną ir didelius kiekius (daugiau nei vieną litrą per dieną) greipfrutų sulčių, simvastatino rūgšties ekspozicija padidėjo 7 kartus. Išgėrus 240 ml greipfrutų sulčių ryte ir simvastatino vakare, padidėjo 1,9 karto, todėl gydymo GOLTOR metu reikia vengti vartoti greipfrutų sulčių.
Kolchicinas: Gauta pranešimų apie miopatiją ir rabdomiolizę pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, kartu vartojant kolchicino ir simvastatino. Rekomenduojama atidžiai stebėti tokius pacientus, vartojančius šį derinį.
RifampicinasKadangi rifampicinas yra stiprus CYP3A4 induktorius, pacientams, kurie ilgai vartoja rifampiciną (pvz., Gydomi tuberkulioze), gali sumažėti simvastatino veiksmingumas. Farmakokinetikos tyrime su sveikais savanoriais, kartu vartojant rifampiciną, simvastatino rūgšties plotas po koncentracijos kreive plazmoje (AUC) sumažėjo 93%.
NiacinasPastebėta miopatijos / rabdomiolizės atvejų, kai simvastatinas buvo vartojamas kartu su lipidus modifikuojančiomis niacino dozėmis (≥ 1 g per parą) (žr. 4.4 skyrių).
GOLTOR poveikis kitų vaistinių preparatų farmakokinetikai
Ezetimibas
Ikiklinikinių tyrimų metu nustatyta, kad ezetimibas nesukelia citochromo P450 fermentų, dalyvaujančių vaistų metabolizme. Kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos tarp ezetimibo ir vaistų, kuriuos metabolizuoja citochromai P450 1A2, 2D6. 2C8, 2C9 ir 3A4 arba N-, nepastebėta. acetiltransferazė.
Antikoaguliantai: Tyrime, kuriame dalyvavo dvylikos sveikų suaugusių vyrų, kartu vartojamas ezetimibas (10 mg vieną kartą per parą) neturėjo reikšmingo poveikio varfarino biologiniam prieinamumui ir protrombino laikui. Tačiau po pateikimo į rinką gauta pranešimų apie padidėjusį tarptautinį normalizuotą santykį pacientams, kurie į varfariną ar fluindioną buvo pridėję ezetimibo. Jei prie varfarino ar kito kumarino grupės antikoagulianto arba fluindiono pridedama GOLTOR, INR reikia tinkamai stebėti ( žr. 4.4 skyrių).
Simvastatinas
Simvastatinas neslopina citochromo P450 3A4. Todėl nesitikima, kad simvastatinas veikia medžiagų, metabolizuojamų per citochromą P450 3A4, koncentraciją plazmoje.
Geriamieji antikoaguliantai: dviejuose klinikiniuose tyrimuose, viename-sveikiems savanoriams, o kitame-pacientams, sergantiems hipercholesterolemija, simvastatinas 20-40 mg per parą vidutiniškai sustiprino kumarino grupės antikoaguliantų poveikį; protrombino laikas, nurodytas kaip tarptautinis normalizuotas santykis (INR), padidėjo nuo pradinio 1,7 iki 1,8 ir nuo pradinio 2,6 iki 3,4 atitinkamai savanoriams ir tiriamiesiems. Buvo pranešta apie labai retus aukšto INR atvejus. Pacientams, gydomiems kumarino grupės antikoaguliantais, prieš pradedant gydymą GOLTOR reikia nustatyti protrombino laiką ir pakankamai dažnai ankstyvosiose gydymo stadijose, siekiant užtikrinti, kad reikšmingi protrombino laiko pokyčiai nepasikeistų. Užfiksavus stabilų protrombino laiką, protrombino laiką galima stebėti tokiais intervalais, kurie paprastai rekomenduojami pacientams, vartojantiems kumarino grupės antikoaguliantų. Jei pakeičiama GOLTOR dozė arba nutraukiamas vartojimas, tą pačią procedūrą reikia pakartoti. Gydymas simvastatinu nesiejamas su kraujavimu ar protrombino laiko pokyčiais pacientams, kurie nėra gydomi antikoaguliantais.
04.6 Nėštumas ir žindymo laikotarpis
Nėštumas
Aterosklerozė yra lėtinis procesas, todėl reguliariai nutraukus lipidų kiekį mažinančių vaistų vartojimą nėštumo metu turi būti nedidelis poveikis ilgalaikei rizikai, susijusiai su pirminė hipercholesterolemija.
GOLTORAS
Nėštumo metu GOLTOR draudžiama. Klinikinių duomenų apie GOLTOR vartojimą nėštumo metu nėra.Kombinuoto gydymo su gyvūnais tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).
Simvastatinas
Simvastatino saugumas nėščioms moterims nenustatytas. Kontroliuojamų klinikinių simvastatino tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta. Gauta retų pranešimų apie įgimtus sutrikimus po HMG-CoA reduktazės inhibitorių poveikio gimdoje. Tačiau perspektyviai analizuojant maždaug 200 nėštumų, pirmąjį trimestrą paveiktą simvastatino ar kito artimai susijusio HMG-CoA reduktazės inhibitoriaus, įgimtų anomalijų dažnis buvo panašus į tą, kuris buvo pastebėtas bendroje populiacijoje. Šio nėštumų skaičiaus statistiškai pakako, kad būtų išvengta įgimtų anomalijų padidėjimo 2,5 karto ar daugiau, nei buvo pradiniu atveju.
Nors nėra įrodymų, kad simvastatinu ar kitais artimai susijusiais HMG-CoA reduktazės inhibitoriais gydomų pacientų palikuonių įgimtų anomalijų dažnis skiriasi nuo to, kas būdinga bendrai populiacijai, gydymas motinomis simvastatinu gali sumažinti mevalonato koncentraciją vaisiui, cholesterolio biosintezės pirmtakas. Dėl šios priežasties GOLTOR negalima vartoti nėščioms moterims, norinčioms pastoti ar įtariančioms, kad yra nėščios. Gydymas GOLTOR turi būti sustabdytas nėštumo laikotarpiu arba kol jis nenustatytas. kad moteris nėra nėščia (žr. 4.3 skyrių).
Ezetimibas
Duomenų apie ezetimibo vartojimą nėštumo metu nėra.
Maitinimo laikas
Žindymo laikotarpiu GOLTOR vartoti draudžiama. Tyrimai su žiurkėmis parodė, kad ezetimibas išsiskiria į pieną. Nežinoma, ar aktyvūs GOLTOR komponentai išsiskiria į motinos pieną (žr. 4.3 skyrių).
04.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta, tačiau vairuojant ar valdant mechanizmus reikia nepamiršti, kad buvo pranešta apie galvos svaigimą.
04.8 Nepageidaujamas poveikis
Klinikinių tyrimų metu GOLTOR (arba kartu vartojamo ezetimibo ir simvastatino, lygiaverčio GOLTOR) saugumas buvo įvertintas maždaug 12 000 pacientų.
Nepageidaujamo poveikio dažnis klasifikuojamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas ≥ 1/100,
Toliau išvardytas nepageidaujamas poveikis pastebėtas pacientams, gydytiems GOLTOR (N = 2 404) ir dažniau nei placebas (N = 1, 340).
Toliau išvardytas nepageidaujamas poveikis pastebėtas pacientams, gydytiems GOLTOR (N = 9 595) ir dažniau nei statinai (N = 8883).
Vaikai (nuo 10 iki 17 metų)
Atliekant tyrimą, kuriame dalyvavo paaugliai (10–17 metų), sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija (n = 248), ALT ir (arba) AST padidėjimas (≥ 3 x VNR, iš eilės) buvo pastebėtas 3% (4 pacientų) ezetimibo / simvastatino grupės pacientų, palyginti su 2% (2 pacientai) simvastatino monoterapijos grupės pacientų; CPK reikšmių padidėjimas (≥ 10 X VNR) buvo atitinkamai 2% (2 pacientai) ir 0%. Nebuvo pranešta apie miopatijos atvejus.
Šis tyrimas nebuvo tinkamas retų vaistų nepageidaujamų reakcijų palyginimui.
Pacientai, sergantys lėtine inkstų liga
Širdies ir inkstų apsaugos tyrime (SHARP) (žr. 5.1 skyrių), kuriame dalyvavo daugiau kaip 9000 pacientų, gydytų GOLTOR 10/20 mg per parą (n = 4650) arba placebu (n = 4620), saugumo profiliai buvo panašūs vidutinis stebėjimo laikotarpis yra 4,9 metų. Šiame tyrime buvo užfiksuoti tik rimti nepageidaujami reiškiniai ir nutraukimai dėl bet kokio nepageidaujamo reiškinio. Nutraukimo dažnis dėl nepageidaujamų reiškinių buvo panašus (10,4% GOLTOR gydytų pacientų, 9,8% placebą vartojusių pacientų). Miopatijos / rabdomiolizės dažnis buvo 0,2% pacientų, gydytų GOLTOR, ir 0,1% pacientų, vartojusių placebą. Nuoseklus transaminazių aktyvumo padidėjimas (> 3x VNR) pasireiškė 0,7% pacientų. GOLTOR gydytas ir 0,6% placebą vartojusių pacientų Šiame tyrime nenustatytas statistiškai reikšmingas iš anksto nustatytų nepageidaujamų reiškinių, įskaitant vėžį (9,4% GOLTOR, 9,5% placebo), hepatito, cholecistektomijos ar tulžies akmenų ar pankreatito komplikacijų, dažnis.
Diagnostiniai tyrimai
Kombinuoto dozavimo tyrimų metu kliniškai svarbaus serumo transaminazių kiekio padidėjimo (ALT ir (arba) AST ≥ 3 x VNR, iš eilės) dažnis GOLTOR gydomiems pacientams buvo 1,7%. Šis padidėjimas paprastai buvo besimptomis, nesusijęs su cholestaze ir grįžo baigus gydymą arba gydymo metu (žr. 4.4 skyrių).
Kliniškai reikšmingas CK padidėjimas (≥ 10 x VNR) buvo pastebėtas 0,2% pacientų, gydytų GOLTOR.
Patirtis po rinkodaros
Toliau išvardytas papildomas nepageidaujamas poveikis pasireiškė vartojant vaistą kartu su GOLTOR arba atlikus klinikinius tyrimus arba vartojant vaistą patekus į rinką su vienu iš atskirų komponentų.
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai: trombocitopenija; anemija
Nervų sistemos sutrikimai: periferinė neuropatija; atminties sutrikimas
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai: kosulys; dusulys; intersticinė plaučių liga (žr. 4.4 skyrių)
Virškinimo trakto sutrikimai: vidurių užkietėjimas; pankreatitas; gastritas
Odos ir poodinio audinio sutrikimai: alopecija; daugiaformė eritema; padidėjusio jautrumo reakcijos, įskaitant bėrimą, dilgėlinę, anafilaksiją, angioedemą
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai: raumenų mėšlungis; miopatija * (įskaitant miozitą); rabdomiolizė su ūminiu inkstų nepakankamumu arba be jo (žr. 4.4 skyrių); tendinopatija, kurią kartais komplikuoja plyšimas
* Klinikinio tyrimo metu miopatija dažnai pasireiškė pacientams, gydytiems 80 mg simvastatino per parą, palyginti su pacientais, gydytais 20 mg per parą (atitinkamai 1,0% ir 0,02%) (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai: sumažėjęs apetitas
Kraujagyslių sutrikimai: karščio bangos; hipertenzija
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai: skausmas
Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai: hepatitas / gelta; mirtinas ir nemirtinas kepenų nepakankamumas; cholelitiazė; cholecistitas
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai: erekcijos disfunkcija
Psichikos sutrikimai: depresija, nemiga
Retai buvo pranešta apie akivaizdų padidėjusio jautrumo sindromą, įskaitant kai kuriuos iš šių reiškinių: angioneurozinę edemą, į vilkligę panašų sindromą, reumatinę polimialgiją, dermatomiozitą, vaskulitą, trombocitopeniją, eozinofiliją, padidėjusį eritrocitų nusėdimo greitį, artritą ir artralgiją, dilgėlinę, jautrumą šviesai, karščiavimą, švokštimas ir negalavimas.
Tyrimai: padidėjęs šarminės fosfatazės kiekis; nenormalus kepenų funkcijos tyrimas.
Buvo pranešta apie HbA1c padidėjimą ir gliukozės koncentracijos nevalgius serume padidėjimą vartojant statinus, įskaitant simvastatiną.
Po pateikimo į rinką buvo retų pranešimų apie kognityvinius sutrikimus (pvz., Atminties praradimą, užmaršumą, amneziją, atminties sutrikimą, sumišimą), susijusius su statinų, įskaitant simvastatiną, vartojimu. Šie pranešimai paprastai nebuvo rimti ir buvo grįžtami nutraukus gydymą statinais, su skirtingu simptomų atsiradimo laiku (nuo 1 dienos iki metų) ir simptomų išnykimu (vidutiniškai 3 savaitės).
Buvo pranešta apie šiuos papildomus nepageidaujamus reiškinius vartojant kai kuriuos statinus:
• Miego sutrikimai, įskaitant košmarus
• Seksualinė disfunkcija
• Cukrinis diabetas: dažnis priklausys nuo rizikos veiksnių buvimo ar nebuvimo (gliukozės kiekis kraujyje nevalgius ≥ 5,6 mmol / l, KMI> 30 kg / m2, padidėjęs trigliceridų kiekis, hipertenzija).
04.9 Perdozavimas
GOLTORAS
Perdozavus, reikia taikyti simptomines ir palaikomąsias priemones. Kartu vartojant ezetimibo (1000 mg / kg) ir simvastatino (1000 mg / kg), buvo gerai toleruojamas ūmaus toksiškumo per burną tyrimas su pelėmis ir žiurkėmis. Šiems gyvūnams klinikinių toksiškumo požymių nepastebėta. Įvertinus abiejų rūšių LD50, ezetimibas buvo ≥ 1000 mg / kg / simvastatino ≥ 1000 mg / kg.
Ezetimibas
Klinikinių tyrimų metu paprastai buvo gerai toleruojamas 50 mg per parą ezetimibo vartojimas 15 sveikų asmenų iki 14 dienų arba 40 mg per parą 18 pacientų, sergančių pirminė hipercholesterolemija iki 56 dienų. Buvo pranešta apie keletą perdozavimo atvejų; dauguma jų nebuvo susiję su šalutiniu poveikiu. Šalutinis poveikis, apie kurį pranešta, nebuvo rimtas. Gyvūnams žiurkėms ir pelėms pavartojus vienkartinę 5000 mg / kg ezetimibo dozę ir 3000 mg / kg šunims toksiškumo nepastebėta.
Simvastatinas
Buvo pranešta apie keletą perdozavimo atvejų; didžiausia išgerta dozė buvo 3,6 g. Visi pacientai pasveiko be pasekmių.
05.0 FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
05.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė: HMG-CoA reduktazės inhibitoriai kartu su kitais farmakologiniais preparatais, kurie keičia lipidų profilį.
ATC kodas: C10BA02.
GOLTOR (ezetimibas / simvastatinas) yra lipidus mažinantis produktas, kuris selektyviai slopina cholesterolio ir susijusių augalų sterolių absorbciją žarnyne ir slopina endogeninę cholesterolio sintezę.
Veiksmo mechanizmas:
GOLTORAS
Cholesterolio koncentracija plazmoje gaunama absorbcijos žarnyne ir endogeninės sintezės metu. GOLTOR sudėtyje yra ezetimibo ir simvastatino-dviejų lipidų kiekį mažinančių junginių, kurie papildo vienas kitą.GOLTOR sumažina padidėjusį bendrojo cholesterolio (bendrojo C), MTL-C, apolipoproteino B (Apo B), trigliceridų (TG), ne didelio tankio lipoproteinų (C-ne-HDL) cholesterolio kiekį ir padidina cholesterolio kiekį kraujyje tankio lipoproteinų (DTL-C), dvigubai slopindamas cholesterolio absorbciją ir sintezę.
Ezetimibas
Ezetimibas slopina cholesterolio absorbciją žarnyne. Ezetimibas yra geriamasis vaistas ir jo veikimo mechanizmas skiriasi nuo kitų cholesterolio kiekį mažinančių medžiagų klasių (pvz., Statinų, tulžies rūgščių sekvestrantų [dervų], skaidulų rūgšties darinių ir augalų stanolių). Ezetimibo molekulinis tikslas yra sterolių pernešėjas , Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), atsakingas už cholesterolio ir fitosterolių įsisavinimą žarnyne.
Ezetimibas yra plonosios žarnos šepetėlio krašto lygyje ir slopina cholesterolio absorbciją, dėl to sumažėja žarnyno cholesterolio patekimas į kepenis; statinai sumažina cholesterolio sintezę kepenyse ir šie du skirtingi mechanizmai papildomai sumažina cholesterolio kiekį. Dviejų savaičių klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 18 pacientų, sergančių hipercholesterolemija, ezetimibas, palyginti su placebu, slopino cholesterolio absorbciją žarnyne 54%.
Buvo atlikta ikiklinikinių tyrimų serija, siekiant nustatyti ezetimibo selektyvumą slopinant cholesterolio absorbciją. Ezetimibas slopino [14C] -cholesterolio absorbciją, neturėdamas įtakos trigliceridų, riebalų rūgščių, tulžies rūgščių, progesterono, etinilestradiolio absorbcijai, arba riebaluose tirpių vitaminų A ir D.
Simvastatinas
Išgertas simvastatinas, kuris yra neaktyvus laktonas, kepenyse hidrolizuojamas į atitinkamą aktyvią beta-hidroksirūgšties formą, kuri stipriai slopina HMG-CoA reduktazę (3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA reduktazę). Šis fermentas katalizuoja HMG-CoA virsmą mevalonatu-ankstyvą ir ribojantį cholesterolio biosintezės etapą.
Įrodyta, kad simvastatinas mažina normalią ir padidėjusią MTL-C koncentraciją. MTL susidaro iš labai mažo tankio lipoproteinų (VLDL) ir daugiausia katabolizuojamas didelio afiniteto MTL receptorių. C-VLDL) ir indukuoja MTL receptorius, todėl sumažėja gamyba ir padidėja MTL-C katabolizmas. Gydant simvastatinu, apolipoproteino B taip pat labai sumažėja. Simvastatinas taip pat vidutiniškai padidina DTL-C ir sumažina plazmos TG. Dėl šių pokyčių sumažėja bendro cholesterolio / DTL-C ir MTL-C / C-DTL santykis.
KLINIKINIAI TYRIMAI
Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems hipercholesterolemija, GOLTOR reikšmingai sumažino bendrą C, MTL-C, Apo B, TG ir ne HDL-C kiekį ir padidino DTL-C kiekį.
Pirminė hipercholesterolemija
8 savaičių, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo metu 240 pacientų, sergančių hipercholesterolemija, jau gydomi simvastatinu ir kuriems nepavyko pasiekti MTL-C tikslo pagal Nacionalinę cholesterolio ugdymo programą (NCEP) (nuo 2, 6 iki 4,1 mmol) / l [nuo 100 iki 160 mg / dl, atsižvelgiant į pradines charakteristikas] atsitiktinės atrankos būdu buvo skiriama 10 mg ezetimibo arba placebo kartu su anksčiau gydytu simvastatinu. nepasiekė pradinio MTL-C tikslo (~ 80%), žymiai daugiau pacientų, atsitiktinai atrinktų į ezetimibą, skiriamą kartu su simvastatinu, tyrimo pabaigoje pasiekė MTL-C tikslą, palyginti su pacientais, atsitiktinai parinktais placebu, kartu vartojamu su simvastatinu, atitinkamai 76% ir 21,5%.
Atitinkamai sumažėjęs MTL-C kiekis ezetimibo ar placebo, vartojamo kartu su simvastatinu, reikšmingai skyrėsi (atitinkamai 27% ir 3%).
Be to, ezetimibas, vartojamas kartu su gydymu simvastatinu, žymiai sumažino bendrą C, Apo B, TG, palyginti su placebu, vartojamu kartu su simvastatinu.
24 savaičių trukmės dvigubai aklo daugiacentrio tyrimo metu 214 pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu, mažiausiai 3 mėnesius gydė tiazolidindionais (roziglitazonu ir pioglitazonu) ir mažiausiai 6 savaites-20 mg simvastatino, o vidutinis MTL-C-2,4. mmol / l (93 mg / dl), buvo atsitiktinai parinkti 40 mg simvastatino arba kartu vartoti 10 mg / 20 mg GOLTOR lygiaverčių veikliųjų medžiagų. GOLTOR 10 mg / 20 mg buvo žymiai efektyvesnis, nei dvigubai padidinus simvastatino dozę iki 40 mg, toliau mažinant MTL-C (atitinkamai -21% ir 0%), bendrą-C (atitinkamai -14% ir -1%), ApoB (atitinkamai -14% ir -2%) ir C-ne-HDL (atitinkamai -20% ir -2%), palyginti su 20 mg simvastatino sumažėjimu. DTL-C ir TG rezultatai tarp dviejų gydymo grupės reikšmingai nesiskyrė ir rezultatams įtakos neturėjo gydymo tiazolidindionais tipas.
Įvairių stiprumų GOLTOR (nuo 10 mg / 10 mg iki 10 mg / 80 mg per parą) veiksmingumas buvo įrodytas 12 savaičių trukmės dvigubai aklu, placebu kontroliuojamu daugiacentriu tyrimu, apimančiu visas turimas GOLTOR ir visos susijusios simvastatino dozės.
Lyginant pacientus, gydytus visomis GOLTOR dozėmis, su pacientais, gydytais visomis simvastatino dozėmis, GOLTOR reikšmingai sumažino bendrą C, MTL-C ir TG (žr. 1 lentelę), taip pat Apo B (atitinkamai -42% ir -29%) , ne HDL-C (atitinkamai -49% ir -34%) ir C reaktyvus baltymas (atitinkamai -33% ir -9%). GOLTOR poveikis DTL-C buvo panašus į simvastatino poveikį. Tolesnė analizė parodė, kad GOLTOR žymiai padidino DTL-C, palyginti su placebu.
1 lentelė
Atsakymas į GOLTOR pacientams, sergantiems pirminė hipercholesterolemija
(vidutinis pokytis% nuo pradinio, jei nėra gydymo b)
a Trigliceridų atveju - vidutinis% nukrypimas nuo pradinio lygio
b Bazinis - ne gydant lipidus mažinančius vaistus
c Kombinuotos GOLTOR dozės (10 / 10-10 / 80) žymiai sumažino bendrą C, MTL-C ir TG, palyginti su simvastatinu, ir žymiai padidino DTL-C, palyginti su placebu.
Panašiai suplanuoto tyrimo metu visų lipidų parametrų rezultatai paprastai buvo nuoseklūs. Atliekant bendrą šių dviejų tyrimų analizę, lipidų atsakas į GOLTOR buvo panašus pacientams, kurių TG koncentracija buvo didesnė arba mažesnė nei 200 mg / dL.
Daugiacentre, dvigubai akla, kontroliuojamo klinikinio tyrimo (ENHANCE) metu 720 pacientų, sergančių heterozigotine šeimine hipercholesterolemija, atsitiktinės atrankos būdu buvo skiriama 10 mg ezetimibo kartu su 80 mg simvastatino (n = 357) arba 80 mg simvastatino (n = 363). metų. Pagrindinis tyrimo tikslas buvo ištirti kombinuoto gydymo ezetimibo / simvastatino poveikį miego arterijos tunikos intimos ir terpės (IMT) storiui, palyginti su vien tik simvastatinu. Šio žymens poveikis dar neįrodytas. sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis ir mirtingumu.
Remiantis B režimo ultragarso matavimais, pagrindinis rezultatas, visų šešių miego arterijų segmentų vidutinis IMT pokytis, reikšmingai nesiskyrė (p = 0,29). Vartojant 10 mg ezetimibo kartu su 80 mg simvastatino arba 80 mg simvastatino, per dvejus metus trukusio tyrimo metu intima ir medialinės tunikos storis padidėjo atitinkamai 0,0111 mm ir 0,0058 mm (pradinis vidutinis miego arterijų IMT matavimas buvo Atitinkamai 0,68 mm ir 0,69 mm).
10 mg ezetimibo ir 80 mg simvastatino derinys sumažino MTL-C, bendrą-C, Apo B ir TG reikšmingai daugiau nei 80 mg simvastatino. Abiejose gydymo grupėse C-HDL padidėjimas procentais buvo panašus. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta vartojant 10 mg ezetimibo ir 80 mg simvastatino, atitiko žinomą jo saugumo profilį.
GOLTOR sudėtyje yra simvastatino. Dviejų didelių placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu Skandinavijos simvastatino išgyvenimo tyrimas (20-40 mg n = 4444 pacientai) e Širdies apsaugos tyrimas (40 mg; N = 20 536 pacientai), gydymo simvastatinu poveikis buvo įvertintas pacientams, kuriems dėl nuolatinės koronarinės širdies ligos, diabeto, periferinių kraujagyslių ligų, insulto ar kitų smegenų kraujagyslių ligų yra didelė koronarinių įvykių rizika.Įrodyta, kad gydymas simvastatinu sumažina: bendro mirtingumo riziką, nes sumažėja mirčių nuo ŠKL; nemirtino miokardo infarkto ir insulto rizika; ir chirurginės intervencijos su vainikinių ir ne koronarinių revaskuliarizacijos procedūrų poreikis.
Papildomo cholesterolio ir homocisteino mažinimo veiksmingumo tyrimas (SEARCH) įvertino gydymo simvastatinu 80 mg ir 20 mg (stebėjimo mediana 6,7 metų) poveikį dideliems kraujagyslių reiškiniams (MVE; apibrėžiamas kaip mirtina išeminė širdis) liga, nemirtinas miokardo infarktas, vainikinių arterijų revaskuliarizacijos procedūra, nemirtinas ar mirtinas insultas arba periferinės revaskuliarizacijos procedūra) 12 064 pacientams, kuriems buvo miokardo infarktas. Didelio skirtumo tarp MVE atvejų tarp dviejų grupių nebuvo; simvastatinas 20 mg (n = 1 553; 25,7%), palyginti su 80 mg simvastatino (n = 1 477; 24,5%); RR 0,94, 95%PI: nuo 0,88 iki 1, 01. Absoliutus abiejų grupių MTL-C lygio skirtumas tyrimo eiga buvo 0,35 ± 0,01 mmol / l. Abiejų gydymo grupių saugumo charakteristikos buvo panašios, išskyrus „miopatijos dažnį, kuris buvo maždaug 1,0 proc. simvastatino 80 mg, palyginti su 0,02% pacientų, gydytų 20 mg. Maždaug pusė šių miopatijos atvejų pasireiškė pirmaisiais gydymo metais. Miopatijos dažnis kiekvienais vėlesniais gydymo metais buvo maždaug 0,1%.
Įrodyta, kad GOLTOR sumažina pagrindinius širdies ir kraujagyslių reiškinius pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga; tačiau galutinai nenustatytas GOLTOR naudos padidėjimas sergamumui širdies ir kraujagyslių ligomis ir mirtingumui, palyginti su simvastatinu.
Klinikiniai tyrimai su vaikais (nuo 10 iki 17 metų)
Daugiacentre, dvigubai akla, kontroliuojamo tyrimo metu 142 berniukai (II laipsnio ir aukštesnė Tannerio stadija) ir 106 merginos po menarchės, 10–17 metų amžiaus (vidutinis amžius 14,2 metų), sergančios heterozigotine šeimine hipercholesterolemija (IF heterozigotine) ir pradine MTL-C vertės, svyravusios nuo 4,1 iki 10,4 mmol / l, atsitiktinės atrankos būdu buvo skiriamos 10 mg ezetimibo kartu su simvastatinu (10, 20 arba 40 mg) arba simvastatinu (10, 20 arba 40 mg) 6 savaites, ezetimibu ir 40 mg simvastatinu kitas 27 savaites vartojo kartu arba vien tik 40 mg simvastatino, o vėliau 20 savaičių kartu su ezetimibu ir simvastatinu (10 mg, 20 mg arba 40 mg).
6 savaitę ezetimibas, vartojamas kartu su simvastatinu (visomis dozėmis), žymiai sumažino bendrą C (38% vs 26%), MTL-C (49% vs 34%), Apo B (39% vs 27%) ir ne DTL-C (47%, palyginti su 33%), palyginti su vien tik simvastatinu (visomis dozėmis). Rezultatai buvo panašūs abiejų TG ir DTL-C gydymo grupių atveju (atitinkamai -17% vs -12% ir +7% vs +6% 33 savaitę rezultatai atitiko 6 savaitės rezultatus ir žymiai daugiau pacientų, vartojusių 40 mg ezetimibo ir simvastatino (62%), pasiekė idealų terapinį tikslą pagal NCEP AAP (
Ezetimibo, vartojamo kartu su didesnėmis nei 40 mg simvastatino paros dozėmis, saugumas ir veiksmingumas nebuvo tirtas 10–17 metų vaikams. Efektyvumas nebuvo tirtas jaunesniems nei 17 metų pacientams. Ilgalaikis gydymas ezetimibu mažinant sergamumą ir mirtingumą suaugus.
Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija (homozigotinė IF)
12 savaičių dvigubai aklas atsitiktinių imčių tyrimas buvo atliktas su pacientais, kuriems buvo klinikinė ir (arba) genotipinė homozigotinės IF diagnozė. Buvo išanalizuoti pacientų pogrupio (n = 14), iš pradžių gydytų 40 mg simvastatinu, duomenys. Padidinus simvastatino dozę nuo 40 iki 80 mg (n = 5), MTL-C sumažėjo 13%, palyginti su pradine, palyginti su 40 mg simvastatino. Kartu vartojamas ezetimibas ir simvastatinas, atitinkantis GOLTOR (10 mg / 40 mg ir 10 mg) / 80 mg kartu, n = 9), lyginant su 40 mg simvastatino, sumažino MTL-C 23%. Pacientams, vartojantiems kartu su ezetimibu ir simvastatinu, atitinkančiu GOLTOR (10 mg / 80 mg mg, n = 5) ), palyginti su pradine 40 mg simvastatino doze, MTL-C sumažėjo 29%.
Pagrindinių kraujagyslių reiškinių prevencija sergant lėtine inkstų liga (CKD)
Širdies ir inkstų apsaugos tyrimas (SHARP) buvo daugianacionalinis, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas dvigubai aklas tyrimas, kuriame dalyvavo 9438 pacientai, sergantys lėtine inkstų liga, iš kurių trečdalis iš pradžių buvo dializuojami. Iš viso 4650 pacientų buvo paskirti GOLTOR 10/20, o 4620 - placebu ir buvo stebimi vidutiniškai 4,9 metų. Vidutinis pacientų amžius buvo 62 metai, o 63% - vyrai, 72% - baltaodžiai, 23% - cukriniu diabetu, o dializuojamų pacientų vidutinis apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis (eGFR) buvo 26,5 ml / min. / 1,73 m2. nebuvo įtrauktas lipidų tyrimo kriterijus. Vidutinis pradinis MTL-C kiekis buvo 108 mg / dl. Po vienerių metų, įskaitant pacientus, kurie nebevartojo tiriamojo vaisto, MTL-C sumažėjo 26%, palyginti su placebu, vartojant vien tik 20 mg simvastatino ir 38 % pagal GOLTOR 10/20 mg.
Pagrindinis SHARP protokole nurodytas palyginimas buvo „ketinimas gydyti„ didelių kraujagyslių reiškinių “(MVE; apibrėžiamas kaip nemirtinas miokardo infarktas ar širdies mirtis, insultas ar bet kokia revaskuliarizacijos procedūra) analizė tik tiems pacientams, kurie iš pradžių buvo atsitiktinai parinkti GOLTOR (n = 4 193) arba placebo (n = 4 191) grupėms. Antrinė analizė apėmė tą pačią sudėtinę medžiagą, ištirtą visai atsitiktinės atrankos kohortai (tyrimo pradinis laikotarpis arba 1 metai) iki GOLTOR (n = 4 650) arba placebo (n = 4 620). taip pat šio kompozito komponentai.
Pirminė baigties analizė parodė, kad GOLTOR reikšmingai sumažino didelių kraujagyslių reiškinių riziką (749 pacientai, kuriems pasireiškė placebo grupė, o 639 - GOLTOR grupėje), santykinė rizika sumažėjo 16% (p = 0,001).
Tačiau šio tyrimo planas neleido atskiro vienkomponenčio ezetimibo indėlio į veiksmingumą žymiai sumažinti didelių kraujagyslių reiškinių riziką pacientams, sergantiems ŠKL.
Atskiri visų atsitiktinių imčių pacientų MVE komponentai parodyti 2 lentelėje. GOLTOR reikšmingai sumažino insulto ir bet kokios revaskuliarizacijos riziką, nesant reikšmingų skaitinių skirtumų GOLTOR naudai dėl nemirtino miokardo infarkto ir širdies mirties.
2 lentelė
Pagrindiniai kraujagyslių reiškiniai pagal gydymo grupę visiems atsitiktinių imčių pacientams, sergantiems SHARPa
a Analizė ketinant gydyti visus SHARP pacientus, atsitiktinai parinktus į GOLTOR arba placebą pradžioje arba po 1 metų
b MAE; apibrėžiamas kaip mirtinas miokardo infarktas, koronarinė mirtis, nehemoraginis insultas ar bet kokia revaskuliarizacija
Absoliutus MTL cholesterolio sumažėjimas, pasiektas vartojant GOLTOR, buvo mažesnis tarp pacientų, kurių pradinė MTL-C koncentracija buvo mažesnė (
Aortos stenozė
Simvastatinas ir ezetimibas aortos stenozei gydyti (SEAS) buvo daugiacentris, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas, kurio vidutinė trukmė buvo 4,4 metų. Dopleris nuo 2,5 iki 4,0 m / s. Buvo įtraukti tik pacientai, kuriems gydymas statinais nebuvo būtinas siekiant sumažinti aterosklerozinių širdies ir kraujagyslių ligų riziką. Pacientai buvo atsitiktinai parinkti santykiu 1: 1, kad kartu vartotų placebą arba 10 mg ezetimibo ir 40 mg simvastatino per parą.
Pirminė vertinamoji baigtis buvo didelių širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių (MCE), susidedančių iš širdies ir kraujagyslių mirties, chirurginio aortos vožtuvo pakeitimo (AVR), stazinio širdies nepakankamumo (ŠN) dėl AS progresavimo, nemirtino miokardo infarkto, vainikinių arterijų šuntavimo (CABG), visuma. )), perkutaninė koronarinė intervencija (PKI), hospitalizavimas dėl nestabilios krūtinės anginos ir nehemoraginis insultas Pagrindinės antrinės baigtys buvo sudėtiniai pirminės baigties įvykių kategorijų pogrupiai.
Palyginti su placebu, ezetimibas / simvastatinas 10/40 mg reikšmingai nesumažino MCE rizikos. Pirminis rezultatas pasireiškė 333 pacientams (35,3%) ezetimibo / simvastatino grupėje ir 355 pacientams (38,2%) placebo grupėje (pavojaus santykis ezetimibo / simvastatino grupėje 0,96; pasitikėjimo intervalas 95%, nuo 0,83 iki 1,12; p = 0,59).Aortos vožtuvas buvo pakeistas 267 pacientams (28,3%) ezetimibo / simvastatino grupėje ir 278 pacientams (29,9%) placebo grupėje (pavojaus santykis 1,00; 95%PI, 0, 84-1,18; p = 0,97) . Išeminių širdies ir kraujagyslių sutrikimų ezetimibo / simvastatino grupėje turėjo mažiau pacientų (n = 148) nei placebo grupėje (n = 187) (pavojaus santykis, 0,78; 95% PI, 0,63–0,97; p = 0,02), daugiausia dėl mažesnis skaičius pacientų, kuriems buvo atlikta vainikinių arterijų šuntavimo operacija.
Vėžys dažniau pasireiškė ezetimibo / simvastatino grupėje (105, palyginti su 70, p = 0,01). Šio stebėjimo klinikinė reikšmė yra neaiški, nes didesniame SHARP tyrime bendras bet kokio tipo vėžiu sergančių pacientų skaičius (438 ezetimibo / simvastatino grupėje ir 439 placebo grupėje) nesiskyrė, todėl SEAS rezultatas Tyrimas negalėjo patvirtinti SHARP.
05.2 Farmakokinetinės savybės
Kartu vartojant ezetimibą ir simvastatiną, reikšmingos farmakokinetinės sąveikos nepastebėta.
Absorbcija :
GOLTORAS
GOLTOR yra biologiškai ekvivalentiškas kartu vartojamam ezetimibui ir simvastatinui.
Ezetimibas
Išgertas ezetimibas greitai ir ekstensyviai absorbuojamas kartu su farmakologiškai aktyviu fenoliniu gliukuronidu (ezetimibo gliukuronidu). Vidutinė didžiausia ezetimibo gliukuronido koncentracija plazmoje (Cmax) stebima per 1–2 valandas, o ezetimibo-4–12 valandų. absoliutaus ezetimibo biologinio prieinamumo negalima nustatyti, nes junginys praktiškai netirpsta injekcinėje vandeninėje terpėje.
Kartu vartojamas maistas (riebus arba neriebus maistas) neturėjo įtakos geriamojo ezetimibo 10 mg tablečių biologiniam prieinamumui.
Simvastatinas
Nustatyta, kad aktyvios a -hidroksi rūgšties patekimas į sisteminę kraujotaką po geriamosios simvastatino dozės yra mažesnis nei 5% dozės, ir tai atitinka ekstensyvią pirmojo kepenų ekstrahavimo iš kepenų funkciją. Pagrindiniai žmogaus plazmoje esantys simvastatino metabolitai a -hidroksi rūgštis ir keturi kiti aktyvūs metabolitai.
Vartojant simvastatiną prieš pat standartinį valgį, lyginant su nevalgiu, tiek bendro, tiek aktyvių inhibitorių plazmos profiliai nepasikeitė.
Paskirstymas :
Ezetimibas
Ezetimibas ir ezetimibo gliukuronidas atitinkamai 99,7% ir 88-92% yra susiję su žmogaus plazmos baltymais.
Simvastatinas
Tiek simvastatinas, tiek α -hidroksi rūgštis yra prisijungę prie žmogaus plazmos baltymų (95%).
Vienkartinės ir daugkartinės simvastatino dozės farmakokinetika neparodė vaisto kaupimosi po daugelio dozių. Visuose aukščiau išvardytuose farmakokinetikos tyrimuose didžiausia inhibitorių koncentracija atsirado po 1,3–2,4 val.
Biotransformacija :
Ezetimibas
Ezetimibas daugiausia metabolizuojamas plonojoje žarnoje ir kepenyse gliukuronido konjugacijos būdu (II fazės reakcija), vėliau išsiskiria su tulžimi. Minimalus oksidacinis metabolizmas (I fazės reakcija) buvo pastebėtas visose vertintose rūšyse. Ezetimibas ir ezetimibo gliukuronidas yra pagrindiniai iš vaistinių preparatų gauti plazmoje esantys junginiai, kurie sudaro atitinkamai maždaug 10–20% ir 80–90% viso plazmoje esančio vaisto. Tiek ezetimibas, tiek ezetimibo gliukuronidas lėtai pašalinami iš plazmos. Ezetimibo ir ezetimibo gliukuronido pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 22 valandos.
Simvastatinas
Simvastatinas yra neaktyvus laktonas, kuris greitai hidrolizuojamas in vivo atitinkamoje a -hidroksirūgštyje, stipriai slopinančioje HMG -CoA reduktazę.Hidrolizė vyksta daugiausia kepenyse; hidrolizės greitis žmogaus plazmoje yra labai lėtas.
Žmonėms simvastatinas gerai absorbuojamas ir greitai ekstrahuojamas kepenyse, o ekstrakcija kepenyse priklauso nuo kepenų kraujotakos. Kepenys yra pagrindinė jo veikimo vieta, vėliau lygiavertės medžiagos išsiskiria su tulžimi. Todėl aktyvaus vaisto prieinamumas sisteminėje kraujotakoje yra mažas.
Suleidus į veną α -hidroksirūgšties metabolito, jo vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 1,9 valandos.
Eliminavimas :
Ezetimibas
Išgėrus 14C ezetimibo (20 mg) žmonėms, bendras ezetimibas sudarė maždaug 93% viso plazmos radioaktyvumo. Maždaug 78% ir 11% suleisto radioaktyvumo buvo aptikta atitinkamai išmatose ir šlapime per 10 dienų mėginių surinkimo laikotarpį.
Simvastatinas
Simvastatino rūgštis aktyviai pernešama į hepatocitus per nešiklį OATP1B1.
Išgėrus simvastatino dozę žmonėms, 13% radioaktyvumo išsiskyrė su šlapimu ir 60% - su išmatomis per 96 valandas. Išmatose esantis kiekis atitinka lygiavertes medžiagas, išsiskiriančias su tulžimi, ir neabsorbuotą vaistą. Į veną sušvirkštus α -hidroksirūgšties metabolito, tik vidutiniškai 0,3% intraveninės dozės išsiskiria su šlapimu kaip inhibitoriai.
Specialios populiacijos:
Vaikams
Ezetimibo absorbcija ir metabolizmas vaikams ir paaugliams (nuo 10 iki 18 metų) bei suaugusiems yra panašūs. Nėra bendro farmakokinetikos skirtumo tarp paauglių ir suaugusiųjų, atsižvelgiant į bendrą ezetimibo kiekį.
Geriatriniai pacientai
Senyviems žmonėms (≥ 65 metų) bendro ezetimibo koncentracija plazmoje yra maždaug dvigubai didesnė nei jaunų (18-45 metų). Pacientų, gydomų ezetimibu, MTL-C sumažėjimas ir saugumo pobūdis yra panašūs (žr. 4.2 skyrių) ).
Kepenų nepakankamumas
Išgėrus vieną 10 mg ezetimibo dozę, vidutinis bendras ezetimibo plotas po kreive (AUC) padidėjo maždaug 1,7 karto pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh rodiklis 5 arba 6), palyginti su sveikais asmenimis. 14 dienų kartotinių dozių (10 mg per parą) tyrime, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems buvo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh rodiklis nuo 7 iki 9), vidutinis viso ezetimibo AUC padidėjo maždaug 4 kartus per dieną 1 ir 14 dieną, lyginant su sveikais asmenimis. Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Kadangi nežinomas padidėjusios ezetimibo ekspozicijos poveikis pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh rodiklis> 9), šiems pacientams ezetimibo vartoti nerekomenduojama (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).
Inkstų nepakankamumas
Ezetimibas
Išgėrus vieną 10 mg ezetimibo dozę pacientams, sergantiems sunkia inkstų liga (n = 8; vidutinis CrCl ≤30 ml / min.), Vidutinis viso ezetimibo AUC padidėjo maždaug 1,5 karto, palyginti su sveikų asmenų. (N = 9), (žr. 4.2 skyrių).
Papildomas šio tyrimo pacientas (po inksto persodinimo ir gydytas daugybe vaistų, įskaitant ciklosporiną), viso ezetimibo ekspoziciją padidino 12 kartų.
Simvastatinas
Atliekant tyrimą su pacientais, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas)
Seksas
Moterų bendro ezetimibo koncentracija plazmoje yra šiek tiek didesnė (maždaug 20%) nei vyrų. Ezetimibu gydomų vyrų ir moterų MTL-C sumažėjimas ir saugumo pobūdis yra panašūs.
SLCO1B1 polimorfizmas
SLCO1B1 geno c.521T> C alelio nešiotojai sumažino OATP1B1 aktyvumą. Pagrindinio aktyvaus metabolito simvastatino rūgšties vidutinė ekspozicija (AUC) yra 120% heterozigotinių C alelio (CT) nešėjų ir 221% homozigotinių nešiotojų (CC), palyginti su pacientais, kurių genotipas (TT) yra labiausiai paplitęs. C alelio dažnis Europos populiacijoje yra 18%. Pacientams, sergantiems SLCO1B1 polimorfizmu, padidėja simvastatino rūgšties ekspozicijos rizika, todėl gali padidėti rabdomiolizės rizika (žr. 4.4 skyrių).
05.3 Ikiklinikinių saugumo duomenys
GOLTORAS
Kartu skiriant ezetimibo ir simvastatino vartojimo tyrimus, pastebėtas toksinis poveikis iš esmės buvo toks, koks paprastai buvo susijęs su statinais. Kai kurie toksiniai poveikiai buvo ryškesni nei tie, kurie pasireiškė gydant vien statinais. Tai siejama su farmakokinetine ir (arba) farmakodinamine sąveika, vartojant kartu. Klinikinių tyrimų metu tokios sąveikos nenustatyta. Miopatijos epizodai žiurkėms pasireiškė tik po to, kai buvo vartojamos kelis kartus didesnės dozės nei terapinė dozė žmonėms (maždaug 20 kartų didesnė už simvastatino AUC ir 1800 kartų didesnė už aktyvaus metabolito AUC).Nebuvo jokių įrodymų, kad kartu vartojamas ezetimibas galėtų paveikti simvastatino miotoksinį potencialą.
Šunims, vartojamiems kartu su ezetimibu ir statinais, esant mažai ekspozicijai (tulžies latakų hiperplazija, pigmentų kaupimasis, mononuklearinių ląstelių infiltracija ir maži hepatocitai). Šie pokyčiai nesikeitė, kai buvo vartojamos ilgos iki 14 mėnesių dozės. Nutraukus ekspoziciją, pastebėtas bendras kepenų tyrimų rezultatų atsigavimas. Šie duomenys sutampa su aprašytais HMG-CoA inhibitoriais arba priskiriami labai mažam cholesterolio kiekiui, pasiektam tiriamiems šunims.
Kartu vartojamas ezetimibas ir simvastatinas žiurkėms teratogeninio poveikio nesukėlė. Nėščioms triušių patelėms nustatytas ribotas skeleto deformacijų skaičius (uodegos slankstelių susiliejimas, sumažėjęs uodegos slankstelių skaičius).
Esė serijoje in vivo Ir in vitro Ezetimibas, vartojamas vienas arba kartu su simvastatinu, neparodė genotoksinio poveikio.
Ezetimibas
Lėtinio toksiškumo su gyvūnais tyrimai su ezetimibu nenustatė toksiškų poveikių tikslinių organų. Šunims, 4 savaites gydytiems ezetimibu (≥ 0,03 mg / kg per parą), cholesterolio koncentracija tulžyje padidėjo 2,5–3,5 karto. Tačiau vienerių metų trukmės tyrime su šunimis, gydomuose dozėmis iki 300 mg / kg per parą, nepastebėta padidėjusio cholelitiazės ar kitų kepenų ir tulžies pūslės reiškinių. Klinikinė šių duomenų reikšmė žmonėms nežinoma. Negalima atmesti, kad dėl terapinio ezetimibo vartojimo gali pasireikšti litogenezė.
Ilgalaikiai ezetimibo kancerogeniškumo testai buvo neigiami.
Ezetimibas neturėjo jokio poveikio žiurkių vaisingumui, žiurkėms ar triušiams teratogeniškumo nenustatyta, taip pat nepasikeitė prenatalinis ar postnatalinis vystymasis. Ezetimibas peržengė placentos barjerą žiurkių patelėms ir nėščioms triušėms, kurioms buvo skiriamos kartotinės 1000 mg dozės. kg / per dieną.
Simvastatinas
Remiantis įprastiniais farmakodinamikos, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo ir kancerogenezės tyrimais su gyvūnais, nėra jokios rizikos pacientui, išskyrus tuos atvejus, kurių tikimasi remiantis farmakologiniu mechanizmu. Vartojant maksimaliai toleruojamas dozes žiurkėms ir triušiams, simvastatinas nesukėlė vaisiaus apsigimimų ir neturėjo įtakos vaisingumui, reprodukcinei funkcijai ar naujagimio vystymuisi.
06.0 FARMACINĖ INFORMACIJA
06.1 Pagalbinės medžiagos
Butilhidroksianizolas
Citrinos rūgšties monohidratas
Kroskarmeliozės natrio druska
Hipromeliozė
Laktozės monohidratas
Magnio stearatas
Mikrokristalinė celiuliozė
Propilo galatas
06.2 Nesuderinamumas
Nėra svarbus.
06.3 Galiojimo laikas
2 metai.
06.4 Specialios laikymo sąlygos
Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 ° C temperatūroje.
Lizdinė plokštelėLaikyti gamintojo pakuotėje, kad vaistas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.
Buteliai: Buteliuką laikyti sandariai uždarytą, kad vaistas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.
06.5 Pirminės pakuotės pobūdis ir pakuotės turinys
GOLTOR 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg ir 10 mg / 40 mg
Baltas didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukas su vaikų neatidaromu polipropileno dangteliu ir sausinančiu silicio geliu, uždarytas specialiu skirtuku, kuriame yra 100 tablečių.
GOLTOR 10 mg / 10 mg
PVC / aliuminio poliamido lizdinė plokštelė, suvirinta prie aliuminio folijos, naudojant vinilo dervą. Tabletes galima ištraukti spaudžiant plastikinę kišenę 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98 pakuotės, kuriose yra 98 (2 dėžutės po 49), 100 arba 300 tablečių.
Vienos dozės lizdinė plokštelė iš PVC / aliuminio poliamido, suvirinta prie aliuminio folijos, naudojant vinilo dervą. Tabletes galima ištraukti spaudžiant plastikinę kišenę. Pakuotėje yra 30, 50, 100 arba 300 tablečių.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Nepermatomos polichlortrifluoretileno / PVC lizdinės plokštelės, uždarytos prie aliuminio folijos, naudojant vinilo dervą. Tabletes galima ištraukti paspaudus plastikinę kišenę.Pakuotėje yra 90 tablečių.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg ir 10 mg / 80 mg
Nepermatomos polichlortrifluoretileno / PVC lizdinės plokštelės, uždarytos prie aliuminio folijos, naudojant vinilo dervą. Tabletes galima išimti spaudžiant plastikinę kišenę.Pakuotėje po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 arba 300 tablečių.
Vienos dozės polichlorotrifluoretileno / PVC lizdinė plokštelė, uždengta aliuminio folija, naudojant vinilo dervą. Tabletes galima ištraukti spaudžiant plastikinę kišenę. Pakuotėje yra 30, 50, 100 arba 300 tablečių.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
06.6 Naudojimo ir naudojimo instrukcijos
Jokių specialių nurodymų.
07.0 RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS
ADDEND PHARMA Srl
Viale Shakespeare, 47 m
00144 Roma
Pardavėjas:
SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Per Pontina km 30 400
00040 Pomezia (RM)
08.0 RINKODAROS TEISĖS NUMERIS
100 tablečių buteliuke po 10 mg / 10 mg AIC n. 036678011
7 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 10 mg AIC n. 036678023
10 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 10 mg AIC n. 036678035
14 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 10 mg AIC n. 036678047
28 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 10 mg AIC n. 036678050
30 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 10 mg AIC n. 036678100
50 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 10 mg AIC n. 036678062
56 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 10 mg AIC n. 036678074
98 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 10 mg AIC n. 036678086
2 x 49 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 10 mg AIC n. 036678643
100 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 10 mg AIC n. 036678098
300 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 10 mg AIC n. 036678112
30 tablečių 10 mg / 10 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036678124
50 tablečių 10 mg / 10 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036678136
100 tablečių 10 mg / 10 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036678148
300 tablečių 10 mg / 10 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036678163
100 tablečių buteliuke po 10 mg / 20 mg AIC n. 036678151
7 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 20 mg AIC n. 036678175
10 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 20 mg AIC n. 036678187
14 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 20 mg AIC n. 036678199
28 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 20 mg AIC n. 036678201
30 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 20 mg AIC n. 036678213
50 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 20 mg AIC n. 036678225
56 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 20 mg AIC n. 036678237
98 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 20 mg AIC n. 036678249
100 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 20 mg AIC n. 036678252
300 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 20 mg AIC n. 036678264
30 tablečių 10 mg / 20 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036678276
50 tablečių 10 mg / 20 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036678288
100 tablečių 10 mg / 20 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036678290
300 tablečių 10 mg / 20 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036678302
100 tablečių buteliuke po 10 mg / 40 mg AIC n. 036678314
7 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 40 mg AIC n. 036678326
10 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 40 mg AIC n. 036678338
14 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 40 mg AIC n. 036678340
28 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 40 mg AIC n. 036678353
30 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 40 mg AIC n. 036678365
50 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 40 mg AIC n. 036678377
56 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 40 mg AIC n. 036678389
98 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 40 mg AIC n. 036678391
100 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 40 mg AIC n. 036678403
300 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 40 mg AIC n. 036678415
30 tablečių 10 mg / 40 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036678427
50 tablečių 10 mg / 40 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036678439
100 tablečių 10 mg / 40 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036678441
300 tablečių 10 mg / 40 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036678454
7 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 80 mg AIC n. 036678466
10 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 80 mg AIC n. 036678478
14 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 80 mg AIC n. 036678480
28 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 80 mg AIC n. 036678492
30 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 80 mg AIC n. 036678504
50 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 80 mg AIC n. 036678516
56 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 80 mg AIC n. 036678528
98 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 80 mg AIC n. 036678530
100 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 80 mg AIC n. 036678542
300 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 80 mg AIC n. 036678555
30 tablečių 10 mg / 80 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036678567
50 tablečių 10 mg / 80 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036678579
100 tablečių 10 mg / 80 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036678581
300 tablečių 10 mg / 80 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036678593
09.0 RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO AR PATVIRTINIMO DATA
Registravimo data: 2005 m. Rugpjūčio mėn
Paskutinio atnaujinimo data: 2010 m. Vasaris
10.0 TEKSTO PERŽIŪROS DATA
2015 m. Kovo mėn
