Veikliosios medžiagos: Sunitinibas
SUTENT 12,5 mg kietos kapsulės
SUTENT 25 mg kietos kapsulės
SUTENT 37,5 mg kietos kapsulės
SUTENT 50 mg kietos kapsulės
Indikacijos Kodėl vartojamas Sutent? Kam tai?
Sutent sudėtyje yra veikliosios medžiagos sunitinibo, kuris yra baltymų kinazės inhibitorius. Jis vartojamas vėžiui gydyti, užkertant kelią tam tikros baltymų grupės, kuri, kaip žinoma, dalyvauja vėžinių ląstelių augimui ir plitimui, aktyvumui.
Sutent Jums skirs tik gydytojas, turintis vaistų nuo vėžio vartojimo patirties.
Sutent vartojamas suaugusiesiems, sergantiems šių rūšių vėžiu:
- Virškinimo trakto stromos vėžys (GIST), skrandžio ir žarnyno vėžio rūšis, kai imatinibas (kitas vaistas nuo vėžio) nebeveikia arba jo nebegalima vartoti.
- Metastazavęs inkstų vėžys (MRCC), inkstų vėžio rūšis, išplitusi į kitas kūno dalis.
- Kasos neuroendokrininiai navikai (pNET) (kasos hormonus gaminančių ląstelių navikai), kurie progresuoja arba yra nepašalinami
. Jei nesate tikri, kaip Sutent veikia arba kodėl šis vaistas skirtas Jums, kreipkitės į gydytoją.
Kontraindikacijos Kada Sutent vartoti negalima
Sutent vartoti negalima:
- Jeigu yra alergija sunitinibui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje).
Atsargumo priemonės Ką reikia žinoti prieš vartojant Sutent
Prieš pradėdami vartoti Sutent, pasakykite gydytojui:
- Jei turite aukštą kraujospūdį. Sutent gali pakelti kraujospūdį. Gydydamas Sutent, gydytojas gali patikrinti kraujospūdį ir prireikus vartoti vaistus kraujospūdžiui mažinti.
- Jeigu sergate ar sirgote kraujo sutrikimais, kraujavimo sutrikimais ar mėlynėmis. Gydymas Sutent gali sukelti didesnę kraujavimo riziką, tam tikrų kraujo ląstelių, kurių trūkumas sukelia anemiją arba gali pakenkti kraujo krešėjimui, skaičiaus pokyčius. Kraujavimo rizika gali būti didesnė, jei vartojate varfariną arba acenokumarolį - vaistus, kurie skystina kraują, kad išvengtumėte kraujo krešulių.Pasakykite savo gydytojui, jei vartojant Sutent atsiranda kraujavimas.
- Jei turite širdies problemų. Sutent gali sukelti širdies problemų. Pasakykite gydytojui, jei jaučiatės labai pavargę, dusulys ar patinsta pėdos ir kulkšnys.
- Jei pasireiškia nenormalūs širdies ritmo pokyčiai. Sutent gali sukelti širdies ritmo pokyčius. Kol esate gydomas Sutent, gydytojas gali atlikti elektrokardiogramą, kad įvertintų šių pokyčių mastą.Pasakykite savo gydytojui, jei vartojant Sutent svaigsta galva, alpstate ar sutrinka širdies plakimas.
- Jei neseniai patyrėte venų ir (arba) arterijų (kraujagyslių tipų) kraujo krešulių problemų, įskaitant insultą, širdies priepuolį, emboliją ar trombozę. Nedelsdami kreipkitės į gydytoją, jei gydymo Sutent metu jaučiate tokius simptomus kaip spaudimas krūtinėje ar skausmas, rankų, nugaros, kaklo ar žandikaulio skausmas, dusulys, vienos kūno pusės tirpimas ar silpnumas, drebulys vaikščiojant, skausmas. arba galvos svaigimas.
- Jei turite problemų su skydliauke. Sutent gali sukelti skydliaukės problemų. Pasakykite savo gydytojui, jei vartodami Sutent lengviau pavargsite, paprastai jaučiatės šaltesni nei kiti žmonės arba jūsų balsas susilpnėja. Prieš vartojant Sutent ir reguliariai vartojant vaistą, reikia patikrinti skydliaukės funkciją. Jei skydliaukė negamina pakankamai skydliaukės hormono, gali tekti vartoti pakaitinį skydliaukės hormoną.
- Jei turite ar turėjote problemų su kasa ar tulžies pūsle. Pasakykite savo gydytojui, jei pasireiškia bet kuris iš šių požymių ir simptomų: skrandžio (viršutinės pilvo dalies) skausmas, pykinimas, vėmimas ir karščiavimas, kuriuos gali sukelti kasos ar tulžies pūslės uždegimas.
- Jeigu sergate ar kada nors sirgote kepenų ligomis. Pasakykite savo gydytojui, jei gydymo Sutent metu pasireiškė bet kuris iš šių kepenų sutrikimo požymių ir simptomų: niežulys, odos arba akių pageltimas, tamsus šlapimas ir skausmas ar diskomfortas viršutinėje dešinėje skrandžio srityje. atlikti klinikinius tyrimus ir patikrinti kepenų funkciją prieš gydymą Sutent ir gydymo metu.
- Jei sergate ar sirgote inkstų ligomis. Gydytojas stebės inkstų funkciją.
- Jei jums bus atlikta operacija arba neseniai atlikta operacija. Sutent gali paveikti jūsų žaizdų gijimą. Paprastai, jei jums bus atlikta operacija, turėsite nutraukti Sutent vartojimą. Gydytojas nuspręs, kada vėl pradėti gydymą Sutent.
- Prieš pradedant gydymą Sutent, patartina pasitikrinti dantis.
- jeigu skauda ar jautė burnos, dantų ir (arba) žandikaulio skausmą, burnos patinimą ar opą, žandikaulio tirpimą ar sunkumo jausmą ar dantų atsipalaidavimą, nedelsdami pasakykite gydytojui ir odontologui.
- jei jums taikomas invazinis dantų gydymas arba dantų chirurgija, pasakykite gydytojui, kad gydotės Sutent, ypač jei taip pat vartojate į veną arba anksčiau vartojote bisfosfonatų. Bisfosfonatai yra vaistai, naudojami kaulų komplikacijų prevencijai, kurie galėjo būti paskirti dėl kitos medicininės problemos.
- Jei turite ar kada nors turėjote odos ir poodinio audinio sutrikimų. Gydant šiuo vaistu, gali pasireikšti „gangreninė piodermija“ (skausminga odos išopėjimas) arba „nekrozinis fascitas“ (greitai plintanti „odos / minkštųjų audinių infekcija, kuri gali būti mirtina). Gydymo nutraukimas. Sunkios odos reakcijos (Stevens-Johnson) sindromas, toksinė epidermio nekrolizė, daugiaformė eritema), vartojant sunitinibą, iš pradžių ant kamieno atsirado rausvos taikinio formos dėmės arba apskritos dėmės, dažnai su pūslelėmis centre. Reakcija gali progresuoti iki plačiai paplitusių pūslių ar odos lupimosi ir gali būti mirtina. Jei atsiranda bėrimas ar bet kuris iš šių odos simptomų, nedelsdami kreipkitės į gydytoją.
- Jeigu yra ar buvo traukulių. Kuo greičiau pasakykite gydytojui, jei turite aukštą kraujospūdį, galvos skausmą, regėjimo praradimą.
- Jei sergate cukriniu diabetu. Pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, reikia reguliariai tikrinti cukraus kiekį kraujyje, ar reikia keisti vaistų nuo diabeto dozę, kad sumažėtų cukraus kiekio kraujyje rizika.
Vaikai ir paaugliai
Sutent neskiriamas jaunesniems nei 18 metų pacientams. Sutent poveikis vaikams ir paaugliams netirtas.
Sąveika Kokie vaistai ar maistas gali keisti Sutent poveikį
Jeigu vartojate arba neseniai vartojote kitų vaistų, įskaitant įsigytus be recepto ir be recepto, pasakykite gydytojui arba vaistininkui.
Kai kurie vaistai gali pakeisti Sutent koncentraciją organizme. Pasakykite gydytojui, jei vartojate vaistų, kurių sudėtyje yra šių veikliųjų medžiagų:
- ketokonazolas, itrakonazolas - vartojami grybelinėms infekcijoms gydyti
- eritromicinas, klaritromicinas, rifampicinas - vartojami infekcijoms gydyti
- ritonaviro - vartojamo AIDS gydymui
- deksametazonas - kortikosteroidas, vartojamas kelioms ligoms
- fenitoinas, karbamazepinas, fenobarbitalis - vartojami epilepsijai ir kitoms neurologinėms ligoms gydyti
- vaistažolių preparatai, kuriuose yra jonažolės (Hypericum perforatum) - vartojami depresijai ir nerimui gydyti
Sutent su maistu ir gėrimais
Gydant Sutent, reikia vengti gerti greipfrutų sulčių.
Įspėjimai Svarbu žinoti, kad:
Nėštumas ir žindymo laikotarpis
Jeigu esate nėščia arba įtariate, kad esate nėščia, pasakykite gydytojui.
Sutent negalima vartoti nėštumo metu, nebent tai yra absoliučiai būtina. Gydytojas aptars su jumis galimą Sutent gydymo riziką nėštumo metu.
Jei įmanoma pastoti, gydymo Sutent metu turite naudoti patikimą kontracepcijos metodą.
Jeigu žindote kūdikį, pasakykite gydytojui. Gydant Sutent, žindyti negalima.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Jei jaučiatės apsvaigęs ar neįprastai pavargęs, vairuodami ar valdydami mechanizmus būkite ypač atsargūs.
Dozė, vartojimo būdas ir laikas Kaip vartoti Sutent: Dozavimas
Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas.
Jei abejojate, pasitarkite su gydytoju. Gydytojas paskirs jums tinkamą dozę, atsižvelgdamas į vėžio tipą, kurį reikia gydyti. Jei esate gydomas nuo GIST ar MRCC, įprasta dozė yra 50 mg vieną kartą per parą, kurią reikia gerti 28 dienas (4 savaites), po to 14 dienų (2 savaitės) poilsio (be vaistų), 6 savaičių ciklais. Jei gydomas pNET, įprasta dozė yra 37,5 mg vieną kartą per parą be pertraukos. Gydytojas nustatys reikiamą dozę ir kada nutraukti Sutent vartojimą. Sutent galima vartoti valgant arba nevalgius.
Perdozavimas Ką daryti pavartojus per didelę Sutent dozę
Pavartojus per didelę Sutent dozę
Jei atsitiktinai išgėrėte per daug kapsulių, nedelsdami kreipkitės į gydytoją. Gali prireikti medicininės pagalbos
Pamiršus pavartoti Sutent
Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą dozę.
Šalutinis poveikis Koks yra Sutent šalutinis poveikis
Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
Nedelsdami kreipkitės į gydytoją, jei pasireiškė kuris nors iš šių sunkių šalutinių poveikių (taip pat žr. Ką reikia žinoti prieš vartojant Sutent):
Širdies problemos. Pasakykite gydytojui, jei jaučiatės labai pavargę, dusulys ar patinsta pėdos ir kulkšnys. Tai gali būti širdies sutrikimų simptomai, tokie kaip širdies nepakankamumas ir širdies raumenų sutrikimai (kardiomiopatija).
Plaučių ar kvėpavimo sutrikimai. Pasakykite savo gydytojui, jei jaučiate kosulį, krūtinės skausmą, staiga atsiradusį dusulį ar kosint kraują. Tai gali būti plaučių embolijos, atsirandančios kraujo krešuliams keliaujant į plaučius, simptomai.
Inkstų problemos. Pasakykite gydytojui, jei pastebėjote „šlapinimosi dažnio pasikeitimą ar nebuvimą, o tai gali būti inkstų nepakankamumo simptomai“.
Kraujavimas. Nedelsdami pasakykite gydytojui, jei vartojant Sutent atsiranda bet kuris iš šių simptomų arba atsiranda rimtų kraujavimo problemų: patinsta, skauda skrandį (pilvą); vėmimas su krauju; tamsios, lipnios išmatos; galvos skausmas ar psichinės būklės pokyčiai, kraujo ar skreplių kosulys krauju iš plaučių ar kvėpavimo takų.
Naviko sunaikinimas, sukeliantis žarnyno perforaciją.Pasakykite gydytojui, jei turite stiprų žarnyno skausmą, karščiavimą, pykinimą, vėmimą, kraują išmatose ar pasikeitusius žarnyno įpročius.
Kitas šalutinis poveikis, kuris gali pasireikšti vartojant Sutent, yra:
Labai dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti daugiau kaip 1 iš 10 žmonių)
- Trombocitų, raudonųjų kraujo kūnelių ir (arba) baltųjų kraujo ląstelių (pvz., Neutrofilų) skaičiaus sumažėjimas.
- Dusulys
- Aukštas kraujo spaudimas.
- Per didelis nuovargis, jėgų praradimas.
- Patinimas, kurį sukelia skystis po oda ir aplink akis, gilus alerginis bėrimas.
- Burnos skausmas / dirginimas, skausmas / uždegimas / burnos džiūvimas, skonio sutrikimai, skrandžio sutrikimas, pykinimas, vėmimas, viduriavimas, vidurių užkietėjimas, pilvo skausmas / patinimas, apetito praradimas / sumažėjimas.
- Sumažėjęs skydliaukės aktyvumas (hipotirozė).
- Galvos svaigimas
- Galvos skausmas.
- Kraujavimas iš nosies.
- Nugaros, sąnarių skausmai.
- Skausmas rankose ir kojose.
- Odos pageltimas / odos spalvos pasikeitimas, per didelė odos pigmentacija, plaukų spalvos pasikeitimas, delnų ir pėdų bėrimas, bėrimas, sausa oda.
- Kosulys.
- Karščiavimas.
- Sunku užmigti.
Dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti nuo 1 iki 10 žmonių iš 100)
- Krešulių susidarymas kraujagyslėse.
- Nepakankamas širdies raumens aprūpinimas krauju dėl vainikinių arterijų užsikimšimo ar susiaurėjimo.
- Krūtinės skausmas.
- Sumažėjęs širdies pumpuojamas kraujo kiekis.
- Skysčių susilaikymas taip pat aplink plaučius.
- Infekcijos.
- Sumažėjęs cukraus kiekis kraujyje. Jei jaučiate mažo cukraus kiekio kraujyje požymius ir simptomus: kuo greičiau pasakykite gydytojui, jei jaučiate nuovargį, širdies plakimą, prakaitavimą, alkį ir sąmonės netekimą.
- Baltymų netekimas šlapime, kuris kartais sukelia patinimą.
- Gripo sindromas.
- Nenormalūs kraujo tyrimai, įskaitant kepenų ir kasos fermentų kiekį.
- Didelis šlapimo rūgšties kiekis kraujyje.
- Hemorojus, tiesiosios žarnos skausmas, kraujavimas iš dantenų, pasunkėjęs rijimas arba negalėjimas nuryti.
- Deginimo ar skausmo pojūtis liežuvyje, virškinamojo trakto gleivinės uždegimas, dujų perteklius skrandyje ar žarnyne.
- Svorio metimas.
- Skeleto ir raumenų skausmas (raumenų ir kaulų skausmas), raumenų silpnumas, raumenų nuovargis, raumenų skausmas, raumenų spazmai.
- Nosies sausumas, nosies užgulimas.
- Per didelis ašarojimas.
- Odos jautrumo pokyčiai, sausa oda, niežulys, lupimasis ir odos uždegimas, pūslės, spuogai, nagų spalvos pasikeitimas, plaukų slinkimas.
- Nenormalūs pojūčiai galūnėse.
- Pernelyg sumažėjęs / padidėjęs jautrumas, ypač liečiant.
- Deginimas skrandyje.
- Dehidratacija.
- Veido paraudimas.
- Šlapimo spalvos pasikeitimas.
- Depresija.
- Šaltkrėtis.
Nedažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti nuo 1 iki 10 žmonių iš 1000)
- Minkštųjų audinių infekcijos, įskaitant anogenitalinę sritį, gali būti pavojingos gyvybei. Nedelsdami kreipkitės į gydytoją, jei aplink odos žaizdą atsiranda infekcijos simptomų, įskaitant karščiavimą, skausmą, paraudimą, patinimą ar pūlių ar kraujo nutekėjimą.
- Insultas.
- Širdies priepuolis, atsiradęs dėl sutrikusio ar sumažėjusio širdies aprūpinimo krauju.
- Širdies elektrinio aktyvumo pokyčiai arba pakitęs širdies ritmas.
- Skystis aplink širdį (perikardo efuzija).
- Kepenų nepakankamumas.
- Skrandžio (pilvo) skausmas, kurį sukelia „kasos uždegimas.
- Naviko sunaikinimas, sukeliantis žarnyno perforaciją.
- Tulžies pūslės uždegimas (patinimas ir paraudimas) su akmenimis arba be jų.
- Nenormalus ryšio kanalas tarp dviejų kūno ertmių arba su oda.
- Burnos, dantų ir (arba) žandikaulio skausmas, burnos patinimas ar sudirginimas, žandikaulio tirpimas ar sunkumo jausmas arba dantų atsipalaidavimas. Tai gali būti žandikaulio / žandikaulio kaulo sužalojimo (osteonekrozės) požymiai ir simptomai. Nedelsdami pasakykite gydytojui ir odontologui, jei pasireiškė bet kuris iš šių požymių ir simptomų.
- Pernelyg didelė skydliaukės hormonų gamyba, dėl kurios padidėja medžiagų apykaita. Problemos su žaizdų gijimu po operacijos.
- Raumenų fermento (kreatino fosfokinazės) padidėjimas kraujyje.
- Netinkama ir per didelė reakcija į alergenus.
Retas šalutinis poveikis (gali pasireikšti nuo 1 iki 10 žmonių iš 10 000)
- Sunkios odos ir (arba) gleivinės reakcijos (Stivenso-Džonsono sindromas, toksinė epidermio nekrolizė, daugiaformė eritema).
- Naviko lizės sindromas (TLS) - TLS apima medžiagų apykaitos komplikacijų, kurios gali atsirasti gydant vėžį, rinkinį. Jie atsiranda dėl paveiktų vėžio ląstelių skilimo produktų ir gali būti: pykinimas, dusulys, nereguliarus širdies plakimas, raumenų mėšlungis, traukuliai, drumstas šlapimas ir nuovargis, susiję su nenormaliais laboratorinių tyrimų rezultatais (didelis kalio, šlapimo rūgšties ir fosforo rūgšties kiekis) ir mažas kalcio kiekis kraujyje), dėl kurio gali pakisti inkstų funkcija ir pasireikšti ūminis inkstų nepakankamumas.
- Nenormalus raumenų suskaidymas, galintis sukelti inkstų sutrikimus (rabdomiolizė).
- Smegenų funkcijos sutrikimas, dėl kurio gali atsirasti įvairių simptomų, tokių kaip galvos skausmas, sumišimas, traukuliai ir regėjimo praradimas (galinis grįžtamojo leukoencefalopatijos sindromas).
- Skausmingas odos išopėjimas (gangreninė piodermija).
- Kepenų uždegimas (hepatitas).
- Skydliaukės uždegimas.
Pranešimas apie šalutinį poveikį
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema. Pranešdami apie šalutinį poveikį galite padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.
Galiojimo laikas ir išlaikymas
- Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
- Ant dėžutės ir etiketės po „Tinka iki“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės mėnesio dienos.
- Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.
- Pastebėję, kad pakuotė yra pažeista arba pastebėti pažeidimo požymiai, šio vaisto vartoti negalima.
Nemeskite vaistų į kanalizaciją ar buitines atliekas. Paklauskite vaistininko, kaip išmesti nebenaudojamus vaistus. Tai padės apsaugoti aplinką.
Sutent sudėtis
Sutent 12,5 mg kietos kapsulės
Veiklioji medžiaga yra sunitinibas. Kiekvienoje kapsulėje yra sunitinibo malato, atitinkančio 12,5 mg sunitinibo.
Pagalbinės medžiagos yra:
- Kapsulės turinys: manitolis (E421), natrio kroskarmeliozė, povidonas (K-25) ir magnio stearatas.
- Kapsulės apvalkalas: želatina, raudonasis geležies oksidas (E172) ir titano dioksidas (E171).
- Rašalas: šelakas, propilenglikolis, natrio hidroksidas, povidonas ir titano dioksidas (E171).
Sutent 25 mg kietos kapsulės
Veiklioji medžiaga yra sunitinibas. Kiekvienoje kapsulėje yra sunitinibo malato, atitinkančio 25 mg sunitinibo.
Pagalbinės medžiagos yra:
- Kapsulės turinys: manitolis (E421), natrio kroskarmeliozė, povidonas (K-25) ir magnio stearatas.
- Kapsulės apvalkalas: želatina, titano dioksidas (E171), geltonasis geležies oksidas (E172), raudonasis geležies oksidas (E172), juodasis geležies oksidas (E172).
- Rašalas: šelakas, propilenglikolis, natrio hidroksidas, povidonas ir titano dioksidas (E171)
Sutent 37,5 mg kietos kapsulės
Veiklioji medžiaga yra sunitinibas. Kiekvienoje kapsulėje yra sunitinibo malato, atitinkančio 37,5 mg sunitinibo.
Pagalbinės medžiagos yra:
- Kapsulės turinys: manitolis (E421), natrio kroskarmeliozė, povidonas (K-25) ir magnio stearatas.
- Kapsulės apvalkalas: želatina, titano dioksidas (E171), geltonasis geležies oksidas (E172).
- Rašalas: šelakas, propilenglikolis, kalio hidroksidas, juodasis geležies oksidas (E172).
Sutent 50 mg kietos kapsulės
Veiklioji medžiaga yra sunitinibas. Kiekvienoje kapsulėje yra sunitinibo malato, atitinkančio 50 mg sunitinibo.
Pagalbinės medžiagos yra:
- Kapsulės turinys: manitolis (E421), natrio kroskarmeliozė, povidonas (K-25) ir magnio stearatas.
- Kapsulės apvalkalas: želatina, titano dioksidas (E171), geltonasis geležies oksidas (E172), raudonasis geležies oksidas (E172) ir juodasis geležies oksidas (E172).
- Rašalas: šelakas, propilenglikolis, natrio hidroksidas, povidonas ir titano dioksidas (E171).
Sutent išvaizda ir pakuotės turinys
Sutent 12,5 mg tiekiamos kietos želatinos kapsulės su oranžiniu dangteliu ir korpusu, su dangteliu baltu rašalu „Pfizer“, o ant korpuso-„STN 12,5 mg“, kuriame yra spalvotų granulių.
Sutent 25 mg tiekiamos kietos želatinos kapsulės su karamelės spalvos dangteliu ir oranžinės spalvos korpusu, su dangteliu baltu rašalu „Pfizer“, o ant korpuso-„STN 25 mg“, kuriame yra spalvotų granulių.
Sutent 37,5 mg tiekiamos kietos želatinos kapsulės su geltonu dangteliu ir korpusu, su dangteliu juodu rašalu „Pfizer“, o ant korpuso-„STN 37,5 mg“, kuriame yra spalvotų granulių.
Sutent 50 mg tiekiamos kietos želatinos kapsulės su karamelės spalvos dangteliu ir korpusu, su dangteliu baltu rašalu „Pfizer“, o ant korpuso-„STN 50 mg“, kuriose yra geltonai oranžinių granulių. Jis tiekiamas buteliuose po 30 kapsulių ir perforuotose vienadozėse lizdinėse plokštelėse, kuriose yra 28 x 1 kapsulės.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
Šaltinio pakuotės lapelis: AIFA (Italijos vaistų agentūra). Turinys paskelbtas 2016 m. Sausio mėn. Pateikta informacija gali būti neatnaujinta.
Norint pasiekti naujausią versiją, patartina apsilankyti AIFA (Italijos vaistų agentūra) svetainėje. Atsisakymas ir naudinga informacija.
01.0 VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
SUTENT 12,5 MG KIETOS KAPSULĖS
02.0 KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Kiekvienoje kapsulėje yra sunitinibo malato, atitinkančio 12,5 mg sunitinibo.
Išsamų pagalbinių medžiagų sąrašą žr. 6.1 skyriuje.
03.0 FARMACINĖ FORMA
Kieta kapsulė.
Želatinos kapsulės su oranžiniu dangteliu ir korpusu, ant dangtelio pažymėtos baltu rašalu „Pfizer“, ant korpuso-„STN 12,5 mg“ ir yra geltonai oranžinių granulių.
04.0 KLINIKINĖ INFORMACIJA
04.1 Terapinės indikacijos
Strominis virškinimo trakto navikas (GIST)
SUTENT skirtas suaugusiųjų nekompensuojamam ir (arba) metastazavusiam virškinimo trakto stromos vėžiui (GIST) gydyti, kai gydymas imatinibu nepavyko dėl atsparumo ar netoleravimo.
Metastazavusi inkstų ląstelių karcinoma (MRCC)
SUTENT skirtas suaugusiųjų progresavusiai / metastazavusiai inkstų ląstelių karcinomai (MRCC) gydyti.
Kasos neuroendokrininiai navikai (pNET)
SUTENT skirtas suaugusiųjų progresuojančiai ligai gydyti gerai diferencijuotiems, nerezektuojamiems ar metastazavusiems kasos neuroendokrininiams navikams (pNET) gydyti.
SUTENT, kaip pirmosios eilės vaisto, patirties yra nedaug (žr. 5.1 skyrių).
04.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Gydymą sunitinibu turi pradėti gydytojas, turintis priešvėžinių vaistų vartojimo patirties.
Dozavimas
GIST ir MRCC atveju rekomenduojama SUTENT dozė yra 50 mg, kurią reikia gerti vieną kartą per parą 4 savaites iš eilės, po to 2 savaičių poilsio (4/2 tvarkaraštis), kad būtų atliktas visas 6 savaičių kursas.
PNET atveju rekomenduojama SUTENT dozė yra 37,5 mg, kurią reikia gerti vieną kartą per parą be suplanuoto poilsio laikotarpio.
Dozės koregavimas
Saugumas ir toleravimas
GIST ir MRCC dozę galima keisti po 12,5 mg, atsižvelgiant į paciento saugumą ir toleravimą. Paros dozė neturi būti didesnė kaip 75 mg, ji neturi būti mažesnė nei 25 mg.
PNET atveju dozavimą galima koreguoti 12,5 mg žingsniais, atsižvelgiant į paciento saugumą ir toleravimą. Didžiausia 3 fazės pNET tyrimo dozė buvo 50 mg per parą.
Atsižvelgiant į kiekvieno paciento saugumą ir toleravimą, gali tekti sustabdyti kai kurių dozių vartojimą.
CYP3A4 inhibitoriai / induktoriai
Reikia vengti sunitinibo vartoti kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais, tokiais kaip rifampicinas (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Jei tai neįmanoma, gali reikėti didinti sunitinibo dozę 12,5 mg pakopomis (iki 87,5 mg per parą GIST ir MRCC arba 62,5 mg per parą pNET), atsižvelgiant į atidų toleravimą.
Sunitinibo negalima vartoti kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, tokiais kaip ketokonazolas (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Jei tai neįmanoma, gali reikėti sumažinti sunitinibo dozę iki mažiausios 37,5 mg paros dozės GIST ir MRCC atveju arba iki 25 mg per parą, vartojant pNET, atsižvelgiant į atidų toleravimą.
Reikėtų apsvarstyti galimybę pasirinkti alternatyvų kartu vartojamą vaistinį preparatą, kuris nesukelia arba labai mažai gali sukelti arba slopinti CYP3A4.
Specialios populiacijos
Vaikų populiacija
Sunitinibo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems nei 18 metų pacientams nenustatytas.
Duomenų nėra.
Nėra jokių indikacijų konkrečiam sunitinibo vartojimui vaikams nuo gimimo iki 6 metų, gydant nerezekuojamą ir (arba) metastazavusį GIST po to, kai gydymas imatinibu nepavyko dėl atsparumo ar netoleravimo. Nėra jokių indikacijų konkrečiam sunitinibo vartojimui vaikų populiacijoje gydant MRCC ir gydant gerai diferencijuotus, nerezektuojamus ar metastazavusius pNET ligos progresavimo metu.
Sunitinibo vaikams vartoti nerekomenduojama.
Senyvi pacientai (≥ 65 metų)
Maždaug trečdalis į klinikinius tyrimus įtrauktų pacientų, vartojusių sunitinibą, buvo 65 metų ar vyresni. Jaunesniems ir vyresniems asmenims reikšmingų saugumo ir veiksmingumo skirtumų nepastebėta.
Kepenų funkcijos sutrikimas
Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (A ir B stadija pagal Child-Pugh), sunitinibo pradinės dozės koreguoti nereikia. Sunitinibo vartojimas pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (C-Child-Pugh stadija), netirtas, todėl jo vartoti pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, nerekomenduojama (žr. 5.2 skyrių).
Inkstų funkcijos sutrikimas
Pradinės dozės koreguoti nereikia, kai sunitinibo skiriama pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas (vidutinio sunkumo ar sunkus) arba galutinės stadijos inkstų liga (ESRD), kuriems atliekama hemodializė. Vėliau dozę reikia koreguoti atsižvelgiant į kiekvieno paciento saugumą ir toleravimą (žr. 5.2 skyrių).
Vartojimo metodas
SUTENT skirtas vartoti per burną. Jis gali būti vartojamas valgant arba nevalgius.
Jei dozė neišgeriama, papildomos dozės skirti negalima. Kitą dieną pacientas turi išgerti įprastą dozę.
04.3 Kontraindikacijos
Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
04.4 Specialūs įspėjimai ir tinkamos atsargumo priemonės
Reikia vengti vartoti kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais, nes tai gali sumažinti sunitinibo koncentraciją plazmoje (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius).
Reikia vengti vartoti kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, nes tai gali padidinti sunitinibo koncentraciją plazmoje (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius).
Odos ir audinių sutrikimai
Odos spalvos pasikeitimas, kurį gali sukelti veikliosios medžiagos spalva (geltona), yra labai dažna nepageidaujama reakcija, pasireiškianti maždaug 30% pacientų. Pacientus reikia įspėti, kad gydymo sunitinibu metu jie gali pakeisti plaukų spalvą arba taip pat gali atsirasti oda. Kiti galimi dermatologiniai poveikiai gali būti odos sausumas, sustorėjimas ar įtrūkimai, pūslės ar kartais bėrimas ant delnų ar pėdų.
Pirmiau minėtos reakcijos nebuvo kaupiamosios, paprastai buvo grįžtamos ir paprastai nenutraukė gydymo. Buvo pranešta apie gangreninės piodermijos atvejus, kurie paprastai būna grįžtami nutraukus vaisto vartojimą. Buvo pranešta apie sunkias odos reakcijas, įskaitant daugiaformės eritemos atvejus ( EM) ir atvejai, susiję su Stivenso-Džonsono sindromu (SJS) ir toksine epidermio nekrolize (NET), kai kurie iš jų mirtini. Su SJS, NET ar EM požymiais ar simptomais (pvz., Odos bėrimas, dažnai su pūslėmis ar gleivinės pažeidimais) gydymas sunitinibo vartojimą reikia nutraukti. Jei patvirtinama SJS ar NET diagnozė, gydymo atnaujinti negalima. Kai kuriais atvejais, įtarus EM, po reakcijos išnykimo pacientai vėl pradėjo gydyti sunitinibu mažesnėmis toleruojamomis dozėmis; kai kurie iš šių pacientų taip pat kartu gydyti kortikosteroidais ar antiseptikais tamines.
Kraujavimas ir kraujavimas, kurį sukelia navikai
Po vaistinio preparato patekimo į rinką buvo pranešta apie hemoraginius reiškinius, kai kurie baigėsi mirtimi, įskaitant virškinimo trakto, kvėpavimo takų, šlapimo ir smegenų kraujavimą.
Kraujavimo epizodai pasireiškė 18% pacientų, gydytų sunitinibu, palyginti su 17% pacientų, kurie dalyvavo GIST 3 fazės tyrimo placebo grupėje. Pacientams, sergantiems MRCC, kurie anksčiau nebuvo gydomi sunitinibu, 39% atvejų buvo kraujavimas, palyginti su 11% pacientų, gydytų IFN-α. Septyniolika (4,5%) pacientų, vartojusių sunitinibą, palyginti su 5 (1,7%) pacientų, vartojusių IFN-α, pasireiškė 3 ar aukštesnio laipsnio kraujavimo epizodai. Dvidešimt šeši procentai pacientų, vartojusių sunitinibą dėl citokinų atsparių MRCC, pranešė apie kraujavimo epizodus.Kraujavimas, išskyrus kraujavimą iš nosies, pasireiškė 21,7% pacientų, gydytų sunitinibu, palyginti su 9,85% pacientų placebo grupėje 3 fazės pNET tyrimo metu. Įprastas šio įvykio įvertinimas turėtų apimti išsamų kraujo tyrimą ir fizinį tyrimą.
Kraujavimas iš nosies buvo dažniausia nepageidaujama hemoraginė reakcija, apie kurią pranešta maždaug pusei pacientų, sergančių solidiniais navikais, kurie pranešė apie kraujavimo atvejus.
Buvo pranešta apie naviko kraujavimą, kartais susijusį su naviko nekroze; kai kurie iš šių kraujavimo atvejų buvo mirtini.
Klinikinių tyrimų metu "kraujavimas iš naviko pasireiškė maždaug 2% pacientų, sergančių GIST. Šie reiškiniai gali atsirasti staiga ir, plaučių vėžio atveju, gali pasireikšti kaip" sunki ir galimai mirtina "hemoptizė ar kraujavimas iš plaučių.. Klinikinių tyrimų metu buvo pastebėti plaučių kraujavimo atvejai, kai kurie iš jų baigėsi mirtimi, taip pat buvo pranešta apie vaistą patekus į rinką pacientams, gydytiems sunitinibu dėl MRCC, GIST ir plaučių vėžio. SUTENT nepatvirtintas vartoti pacientams, sergantiems plaučių vėžiu.
Pacientus, kurie kartu gydomi antikoaguliantais (pvz., Varfarinu, acenokumaroliu), galima periodiškai tirti atliekant bendrą kraujo tyrimą (trombocitų), krešėjimo faktorius (PT / INR) ir atliekant fizinį tyrimą.
Virškinimo trakto sutrikimai
Viduriavimas, pykinimas / vėmimas, pilvo skausmas, dispepsija ir stomatitas / burnos skausmas buvo dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos virškinimo trakto reakcijos; Taip pat buvo pranešta apie ezofagito atvejus (žr. 4.8 skyrių).
Virškinimo trakto nepageidaujamų reakcijų, kurias reikia gydyti, palaikomoji priežiūra gali apimti vaistus, turinčius vėmimą, viduriavimą mažinančių ar antacidinių savybių.
Sunitinibu gydomiems pacientams, sergantiems piktybine pilvo ertmės liga, pasireiškė sunkių, kartais mirtinų virškinimo trakto komplikacijų, įskaitant virškinimo trakto perforaciją. 3 fazės GIST tyrime mirtinas kraujavimas iš virškinimo trakto pasireiškė 0,98% pacientų, gydytų placebu.
Hipertenzija
Hipertenzija buvo labai dažna nepageidaujama reakcija, apie kurią pranešta klinikinių tyrimų metu. Maždaug 2,7% pacientų, kuriems pasireiškė hipertenzija, sunitinibo dozė buvo sumažinta arba jo vartojimas laikinai sustabdytas. Nė vienam iš šių pacientų sunitinibo vartojimas nebuvo nutrauktas visam laikui. Sunki hipertenzija (> 200 mmHg sistolinė arba 110 mmHg diastolinė) pasireiškė 4,7% pacientų, sergančių solidiniais navikais. MRCC ir anksčiau gydytų pacientų hipertenzijos atvejų buvo pranešta 33, 9% pacientų, vartojusių sunitinibą, palyginti su 3,6% pacientų, vartojusių IFN-α. sunkios hipertenzijos pasireiškė 12% anksčiau negydytų sunitinibo grupės pacientų ir mažiau nei 1% IFN-α grupės pacientų. 3 fazės pNET tyrimo metu buvo pranešta apie hipertenziją 26,5% pacientų, vartojusių sunitinibą, palyginti su 4,9% pacientų placebo grupėje. Sunkios hipertenzijos epizodai pasireiškė pacientams, sergantiems pNET, 10% pacientų, gydytų sunitinibu ir 3% pacientams, gydytiems placebu.Pacientai turi būti tikrinami dėl hipertenzijos ir tinkamai stebimi. Pacientams, sergantiems sunkia nekontroliuojama hipertenzija ir gydant vaistais, rekomenduojama laikinai sustabdyti gydymą. Gydymas gali būti atnaujintas, kai hipertenzija yra tinkamai kontroliuojama.
Hematologiniai sutrikimai
Absoliutus 3 ir 4 laipsnio neutrofilų skaičiaus sumažėjimas buvo pastebėtas atitinkamai 10% ir 1,7% pacientų, dalyvavusių 3 fazės GIST tyrime, ir 16% ir 1,6% į tyrimą įtrauktų pacientų. 3 fazės MRCC ir 13 % ir 2,4% pacientų, įtrauktų į 3 fazės pNET tyrimą. 3 ir 4 laipsnio trombocitų skaičiaus sumažėjimas nustatytas atitinkamai 3,7% ir 0,4% pacientų. Pacientai, įtraukti į 3 fazės GIST tyrimą, 8,2% ir 1,1% pacientų, įtrauktų į 3 fazės MRCC tyrimą, ir 3,7% ir 1,2% pacientų, įtrauktų į 3 fazės pNET tyrimą.
Pirmiau minėti reiškiniai nebuvo kaupiamieji, paprastai buvo grįžtami ir paprastai nenutraukė gydymo. Nė vienas iš šių reiškinių 3 fazės tyrimuose nebuvo mirtinas, tačiau po vaistinio preparato patekimo į rinką buvo pranešta apie retus hematologinius reiškinius. įskaitant kraujavimą, susijusį su trombocitopenija ir neutropeninėmis infekcijomis.
Buvo pastebėta, kad anemija pasireiškia tiek ankstyvuoju, tiek vėlyvu sunitinibo gydymo etapu; pranešta apie 3 ir 4 laipsnius.
Pacientams, vartojantiems sunitinibą, kiekvieno gydymo ciklo pradžioje reikia atlikti bendrą kraujo tyrimą.
Širdies patologijos
Sunitinibu gydomiems pacientams buvo pranešta apie širdies ir kraujagyslių sutrikimus, kai kuriuos iš jų mirtinus, įskaitant širdies nepakankamumą, kardiomiopatiją, miokardo išemiją ir miokardo infarktą. Šie duomenys rodo, kad sunitinibas padidina kardiomiopatijos riziką. Gydantiems pacientams, išskyrus specifinį vaisto poveikį, nenustatyta jokių kitų specifinių sunitinibo sukeltos kardiomiopatijos rizikos veiksnių. Sunitinibą reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra šių reiškinių rizika arba kuriems yra buvę tokių reiškinių.
Klinikinių tyrimų metu kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos (LVEF) sumažėjimas ≥ 20% ir mažesnis už apatinę normos ribą pasireiškė maždaug 2% sunitinibu gydytų GIST pacientų, 4% pacientų, sergančių MRCC, kuriems atsparūs citokinai, gydomi sunitinibu, ir 2% % placebą vartojusių GIST pacientų. Atrodo, kad šis LVEF sumažėjimas nėra progresuojantis ir dažnai pagerėja tęsiant gydymą. Tyrime, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys MRCC ir kurie anksčiau nebuvo gydomi, 27% sunitinibu gydytų pacientų ir 15% IFN-α gydytų pacientų KSIF reikšmė buvo mažesnė už apatinę normos ribą. Dviem pacientams (
Pacientams, sergantiems GIST, „širdies nepakankamumo“, „stazinio širdies nepakankamumo“ ar „kairiojo skilvelio nepakankamumo“ epizodai buvo pastebėti 1,2% pacientų, gydytų sunitinibu, ir 1% pacientų, gydytų placebu. pagal GIST (n = 312) su gydymu susijusios mirtinos širdies reakcijos pasireiškė 1% pacientų abiejose tiriamosiose grupėse (sunitinibo ir placebo grupėje). 2 fazės tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys citokinams atspariu MRCC, metu 0,9 % pacientų pranešė apie su gydymu susijusį mirtiną miokardo infarktą, o 3 fazės-MRCC sergančių ir anksčiau negydytų pacientų-0,6 % IFN-α grupės ir 0% sunitinibo grupės pacientų pranešė apie mirtinus širdies reiškinius. 3 fazės pNET tyrimo metu vienas pacientas (1%), vartojęs sunitinibą, sirgo mirtinu širdies nepakankamumu, susijusiu su gydymu. Galimas ryšys tarp tirozinkinazės receptorių (RTK) slopinimo ir širdies funkcijos yra neaiškus.
Pacientai, kuriems per 12 mėnesių iki sunitinibo vartojimo pasireiškė širdies sutrikimai, pvz., Miokardo infarktas (įskaitant sunkią / nestabilią krūtinės anginą), vainikinių arterijų / periferinės šuntavimo operacijos, simptominis širdies nepakankamumas, smegenų kraujotakos sutrikimas arba trumpalaikis išemijos priepuolis ar plaučių embolija, nebuvo įtraukti į klinikinius tyrimus. bandymai su sunitinibu. Nežinoma, ar pacientams, sergantiems tokiomis ligomis, gali padidėti su vaistais susijusio kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimo rizika.
Reikia atidžiai stebėti stazinio širdies nepakankamumo klinikinius požymius ir simptomus, ypač pacientams, sergantiems širdies rizikos veiksniais ir (arba) sirgusiems vainikinių arterijų liga.
Gydytojams patariama įvertinti šią riziką ir galimą vaisto naudą. Gydant sunitinibu, šiuos pacientus reikia atidžiai stebėti dėl klinikinių stazinio širdies nepakankamumo požymių ir simptomų. Kai pacientas gydomas sunitinibu, taip pat reikia atsižvelgti į pradinį ir periodinį kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos įvertinimą. Pacientams, kuriems nėra širdies rizikos veiksnių, vis tiek reikia apsvarstyti skilvelių išstūmimo frakcijos pradinį įvertinimą.
Atsiradus klinikiniams širdies nepakankamumo požymiams, rekomenduojama nutraukti gydymą sunitinibu. Pacientams, kuriems nėra stazinio širdies nepakankamumo klinikinių požymių, tačiau sumažėjus 20–50%, sunitinibo vartojimą reikia nutraukti ir (arba) sumažinti jo dozę. nuo pradinio lygio.
QT intervalo pailgėjimas
Ikiklinikinių tyrimų duomenys (in vitro Ir in vivo), vartojant didesnes nei žmonėms rekomenduojamas dozes, rodo, kad sunitinibas gali slopinti širdies repolarizacijos procesus (pvz., pailginti QT intervalą).
QTc intervalo pailgėjimas iki daugiau kaip 500 ms pasireiškė 0,5% greičiu, o pokyčiai nuo pradinio - daugiau kaip 60 ms - 1,1% 450 pacientų, sergančių solidiniais navikais; abu šie parametrai pripažįstami kaip potencialiai reikšmingi variantai. Nustatyta, kad sunitinibo koncentracija, kuri atitinka maždaug du kartus didesnę terapinę koncentraciją, pailgina QTcF intervalą (pataisyta pagal Frederikos formulę).
QT intervalo pailgėjimas buvo tiriamas tyrime, kuriame dalyvavo 24 pacientai, 20-87 metų amžiaus, turintys pažengusių piktybinių navikų. Šio tyrimo rezultatai parodė, kad sunitinibas turėjo įtakos QTc intervalui (apibrėžiamas kaip vidutinis pokytis, koreguotas pagal placebą> 10 ms, viršutinė 90% PI riba> 15 ms) esant terapinei koncentracijai (3 diena), naudojant 24 valandų pradinį korekcijos metodą, ir esant didesnei nei terapinė koncentracija (9 diena), naudojant abu korekcijos metodus pradžioje. Nė vienas pacientas nepranešė apie QTc vertę> 500 ms. Nors poveikis QTcF intervalui buvo pastebėtas 3 dieną 24 valandas po dozavimo (t. Y. Esant numatomai terapinei koncentracijai plazmoje po rekomenduojamos pradinės 50 mg dozės), taikant 24 valandų pradinį korekcijos metodą, klinikinė šios išvados reikšmė neaiški .
Naudojant išsamius nuoseklius EKG įvertinimus, atitinkančius terapines ekspozicijas arba ekspozicijas, viršijančias terapines, nė vienam iš vertinamoje ar ITT populiacijoje esančių pacientų nepastebėta „sunkaus“ QTc intervalo pailgėjimo (todėl lygus ar didesnis
CTCAE 3.0 versijos 3 laipsnis).
Esant terapinei koncentracijai plazmoje, vidutinis didžiausias QTcF intervalo pokytis (pataisytas pagal Frederikos formulę), lyginant su pradiniu, buvo 9,6 ms (90% PI 15,1 ms). Esant terapinei koncentracijai, atitinkančiai maždaug du kartus didesnę terapinę koncentraciją, didžiausias QTcF intervalo pokytis nuo pradinio lygio buvo 15,4 ms (90% PI 22,4 ms).
Moksifloksacino (400 mg), naudojamo kaip teigiama kontrolė, vidutinis didžiausias QTcF intervalo pokytis, palyginti su pradiniu, buvo 5,6 ms. Nė vienas asmuo nepranešė apie didesnį nei 2 laipsnio poveikį QTc intervalui (CTCAE 3.0 versija).
Dėl QT intervalo pailgėjimo gali padidėti skilvelių aritmijų, įskaitant Torsade de Pointes, rizika.
Sunitinibą reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems anksčiau buvo pailgėjęs QT intervalas, pacientams, gydomiems antiaritminiais vaistais arba vaistiniais preparatais, kurie gali pailginti QT intervalą, arba pacientams, kuriems jau yra atitinkama širdies liga, bradikardija ar sutrikimai.Sunitinibą kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais reikia riboti, nes gali padidėti sunitinibo koncentracija plazmoje (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius).
Venų tromboembolijos reiškiniai
Klinikinių tyrimų metu, įskaitant GIST ir MRCC tyrimus, su gydymu susijusių venų tromboembolijos atvejų buvo pastebėta maždaug 1,0% sunitinibu gydytų pacientų, sergančių solidiniais navikais.
3 fazės GIST tyrimo metu septyni pacientai (3%), vartoję sunitinibo, ir nė vienas pacientas iš placebo grupės patyrė venų tromboembolijos reiškinių; penki iš septynių pacientų sirgo 3 laipsnio giliųjų venų tromboze (DVT), o du - 1 ar 2 laipsnio giliųjų venų tromboze.
Trylika pacientų (3%), gydytų sunitinibu 3 fazės MRCC tyrimo metu ir niekada nebuvo gydomi, o keturi pacientai (2%) iš dviejų citokinų atsparių MRCC tyrimų pranešė apie venų tromboemboliją. Devyni iš šių pacientų turėjo venų tromboembolijos reiškinių. embolija, viena - 2 laipsnio, o aštuonių - 4 laipsnio. Aštuoni iš šių pacientų sirgo DVT, vienas - 1 laipsnio, du - 2 laipsnio, keturi - 3 laipsnio, o vienas - 4 laipsnio. MRCC tyrime pacientui, kuriam buvo atsparus citokinams, dozė buvo nutraukta.
Šeši (2%) iš anksčiau negydytų MRCC sergančių pacientų, vartojusių IFN-α, pranešė apie venų tromboembolinius reiškinius, vienas pacientas (plaučių embolija, 4 laipsnio).
3 fazės pNET tyrimo metu buvo pranešta apie venų tromboembolijos atvejus 1 (1,2%) sunitinibo grupės ir 5 (6,1%) placebo grupės pacientams. Du iš šių placebu gydytų tiriamųjų pranešė apie DVT, vienas 2 ir 3 laipsnio.
Pagrindiniuose GIST, MRCC ir pNET tyrimuose nebuvo pastebėta jokių mirtinų atvejų. Pasibaigus vaisto pateikimo į rinką etapui, buvo mirtinų atvejų (žr. Kvėpavimo takų reiškinius ir 4.8 skyrių).
Arterijų tromboembolijos reiškiniai
Sunitinibu gydomiems pacientams buvo pranešta apie arterinės tromboembolijos (ATE) atvejus, kartais mirtinus. Dažniausi įvykiai buvo smegenų kraujotakos sutrikimas, laikinas išemijos priepuolis ir smegenų išemija. Rizikos veiksniai, susiję su arterijų tromboembolijos reiškiniais, be jau buvusio piktybinio naviko ir 65 metų ar vyresnio amžiaus, buvo hipertenzija, cukrinis diabetas ir ankstesnis tromboembolinis reiškinys.
Kvėpavimo reiškiniai
Pacientai, kuriems buvo plaučių embolija per pastaruosius 12 mėnesių, nebuvo įtraukti į klinikinius sunitinibo tyrimus.
Pacientams, gydomiems sunitinibu pagrindiniuose 3 fazės tyrimuose, plaučių reiškiniai (dusulys, pleuros išsiskyrimas, plaučių embolija ar plaučių edema) buvo pastebėti maždaug 17,8% pacientų, sergančių GIST, maždaug 26,7% pacientų, sergančių MRCC, ir 12% pacientų, sergančių pNET.
Maždaug 22,2% pacientų, sergančių solidiniais navikais, įskaitant GIST ir MRCC, klinikinių tyrimų metu gydė sunitinibu, pranešė apie plaučių reiškinius.
Plaučių embolijos atvejai buvo pastebėti maždaug 3,1% pacientų, sergančių GIST, ir maždaug 1,2% pacientų, sergančių MRCC, gydytų sunitinibu 3 fazės tyrimuose (žr. 4.4 skyrių. - Venų tromboembolijos reiškiniai). 3 fazės tyrimo sunitinibu gydytų pacientų.Retai atvejai, kurių baigtis buvo mirtina, buvo stebimi vaistui patekus į rinką (žr. 4.8 skyrių).
Skydliaukės funkcijos sutrikimas
Rekomenduojama įvertinti visų pacientų skydliaukės funkciją ir išmatuoti pradines laboratorines vertes. Pacientus, kuriems yra hipotirozė ar hipertiroidizmas, prieš pradedant gydymą sunitinibu reikia gydyti pagal įprastą klinikinę praktiką. Gydant sunitinibu, kas 3 mėnesius reikia reguliariai tikrinti skydliaukės funkciją. Be to, gydymo metu visi pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl galimų skydliaukės funkcijos sutrikimo požymių ir simptomų, o pacientams, kuriems atsiranda bet kokių skydliaukės funkcijos sutrikimo požymių ir (arba) simptomų, reikia atlikti laboratorinius skydliaukės funkcijos tyrimus, kaip tikėtasi. Pacientus, kuriems pasireiškia skydliaukės funkcijos sutrikimas, reikia gydyti pagal standartinę klinikinę praktiką.
Pastebėta, kad gydymo sunitinibu pradžioje arba pabaigoje atsiranda hipotirozė.
Dviejuose MRCC tyrimuose, kuriuose dalyvavo citokinų atsparūs pacientai, buvo pastebėta, kad hipotirozė buvo nepageidaujama reakcija 7 pacientams (4%), vartojusiems sunitinibo; 61 pacientui (16%), vartojusiam sunitinibą, ir trims pacientams (
Be to, buvo pranešta apie TSH padidėjimą 4 pacientams (2%), gydytiems nuo citokinų atsparios MRCC. Apskritai 7% MRCC populiacijos pranešė apie klinikinius ar laboratorinius su gydymu susijusios hipotirozės požymius. Įgyta hipotirozė pastebėta 6,2% GIST tyrimo pacientų, vartojusių sunitinibą, palyginti su 1% placebo grupėje. 3 fazės pNET tyrimo metu pranešta apie hipotirozę 6 pacientams (7,2%), vartojusiems sunitinibą, ir vienam pacientui (1,2%), vartojusiems placebą.
Skydliaukės funkcija buvo perspektyviai stebima dviejuose tyrimuose su krūties vėžiu sergančiais pacientais; SUTENT nėra patvirtintas krūties vėžiui gydyti. Vieno tyrimo metu buvo pranešta apie hipotirozę 15 asmenų (13,6%), gydytų sunitinibu, ir 3 tiriamiesiems (2,9%), gydytų standartine terapija. Padidėjęs TSH kiekis kraujyje nustatytas 1 asmeniui. (0,9%), gydytų sunitinibu, ir nė vienam asmeniui. gydoma standartine terapija.Apie hipertiroidizmą nebuvo pranešta nė vienam sunitinibu gydytam tiriamam asmeniui ir apie 1 asmenį (1,0%), kuris buvo gydomas standartiniu būdu. Kitame tyrime apie hipotirozę pranešta iš viso 31 tiriamuoju (13%), gydytų sunitinibu ir 2 tiriamųjų (0,8%), gydytų kapecitabinu. Padidėjęs TSH kiekis kraujyje nustatytas 12 tiriamųjų (5,0%), gydytų sunitinibu, ir nė vieno paciento, gydyto kapecitabinu. Buvo pranešta apie hipertiroidizmą 4 asmenims (1,7%), gydytiems sunitinibu, ir nė vienam asmeniui, gydytam kapecitabinu. TSH sumažėjimas kraujyje nustatytas 3 asmenims (1,3%), gydytiems sunitinibu, ir nė vienam asmeniui, gydytam kapecitabinu. 2 tiriamieji (0,8%), gydomi sunitinibu, ir 1 tiriamasis (0,4%), gydytas kapecitabinu. Buvo pranešta apie T3 padidėjimą 1 tiriamam asmeniui (0,8%), gydytam sunitinibu, ir nė vienam asmeniui, gydytam kapecitabinu.
Klinikinių tyrimų metu ir vaistinio preparato rinkodaros etapuose nedažnai buvo pranešta apie hipertiroidizmo atvejus, kai kuriuos - hipotirozė ir tiroidito atvejai.
Pankreatitas
Pacientams, sergantiems keliais solidiniais navikais, vartojantiems sunitinibo, padidėjo serumo lipazės ir amilazės aktyvumas. Asmenų, sergančių įvairaus tipo navikais, serumo lipazės aktyvumo padidėjimas buvo laikinas ir paprastai nebuvo susijęs su pankreatito požymiais ir simptomais.
Pankreatitas pastebėtas nedažnai (
Buvo pranešta apie sunkius kasos reiškinius, kai kurie iš jų baigėsi mirtimi.
Pasireiškus pankreatito simptomams, gydymą sunitinibu reikia nutraukti ir pacientams suteikti tinkamą palaikomąją priežiūrą. 3 fazės pNET tyrimo metu nebuvo pranešta apie su gydymu susijusį pankreatitą.
Toksinis poveikis kepenims
Sunitinibu gydomiems pacientams buvo pastebėtas toksinis poveikis kepenims. Kepenų funkcijos sutrikimas (kartais mirtinas), kepenų funkcijos sutrikimas (alanino transaminazės [ALT], aspartato transaminazės [AST], bilirubino koncentracija). Kepenų nepakankamumo požymiai ar simptomai, gydymą sunitinibu reikia nutraukti ir pacientams suteikti tinkamą palaikomąją medicinos pagalbą.
Kepenų ir tulžies pūslės sutrikimai
Gydymas sunitinibu gali būti susijęs su cholecistitu, įskaitant aliazinį cholecistitą ir enfateminį cholecistitą. Svarbiausių klinikinių tyrimų metu cholecistito dažnis buvo 0,5%.
Buvo pranešta apie cholecistito atvejus po pateikimo į rinką.
Inkstų funkcija
Buvo pranešta apie inkstų funkcijos sutrikimo, inkstų nepakankamumo ir (arba) ūminio inkstų nepakankamumo atvejus, kai kuriais atvejais mirtinus.
Rizikos veiksniai, susiję su inkstų funkcijos sutrikimu / nepakankamumu pacientams, vartojantiems sunitinibą, be jau buvusios inkstų ląstelių karcinomos, buvo: senyvas amžius, cukrinis diabetas, esamas inkstų funkcijos sutrikimas, širdies nepakankamumas, hipertenzija, sepsis, dehidracija / hipovolemija ir rabdomiolizė.
Tolesnio gydymo sunitinibu saugumas pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ar sunkia proteinurija, nebuvo sistemingai įvertintas.
Buvo pranešta apie proteinurijos atvejus ir retus nefrozinio sindromo atvejus. Rekomenduojama atlikti pradinį šlapimo tyrimą ir stebėti, ar pacientai nesukelia ar nepasunkėja proteinurija.
Pacientams, sergantiems nefroziniu sindromu, gydymą sunitinibu reikia nutraukti.
Fistulės
Jei susidaro fistulė, gydymą sunitinibu reikia nutraukti. Informacijos apie ilgalaikį gydymą sunitinibu pacientams, kuriems yra fistulių, yra nedaug.
Žaizdų gijimo proceso pažeidimas
Gydymo sunitinibu metu buvo pranešta apie sutrikusius žaizdų gijimo atvejus. Oficialių klinikinių tyrimų apie sunitinibo poveikį žaizdų gijimui neatlikta. Dėl atsargumo priežasčių rekomenduojama laikinai nutraukti gydymą sunitinibu pacientams, kuriems atliekama didelė operacija. Klinikinė patirtis dėl laiko, reikalingo atnaujinti. Gydymas po didelės operacijos yra ribotas. Todėl sprendimas atnaujinti gydymą sunitinibu po didelės operacijos turi būti pagrįstas klinikiniu pooperacinio pasveikimo sprendimu.
Žandikaulio / žandikaulio osteonekrozė
Buvo pranešta apie žandikaulio osteonekrozės atvejus pacientams, gydytiems SUTENT. Daugeliu atvejų pacientai anksčiau arba kartu buvo gydomi intraveniniais bisfosfonatais, o tai yra žandikaulio osteonekrozės rizika, todėl SUTENT ir intraveninius bisfosfonatus reikia vartoti atsargiai arba kartu.
Invazinės dantų intervencijos taip pat buvo nustatytos kaip rizikos veiksnys. Prieš pradedant gydymą SUTENT, reikia apsvarstyti dantų apžiūrą ir tinkamą profilaktinę dantų priežiūrą. Jei įmanoma, reikėtų vengti invazinių dantų intervencijų pacientams, kurie anksčiau vartojo arba vartoja bisfosfonatų į veną (žr. 4.8 skyrių).
Padidėjęs jautrumas / angioedema
Jei atsiranda edema dėl padidėjusio jautrumo reakcijos, gydymą sunitinibu reikia nutraukti ir skirti standartinį gydymą.
Nervų sistemos sutrikimai
Skonio sutrikimai
Klinikinių tyrimų metu apie 28% pacientų, vartojusių sunitinibą, buvo pranešta apie disgeuziją.
Traukuliai
Klinikinių tyrimų metu su sunitinibu ir vaistui patekus į rinką, buvo pastebėti traukulių atvejai tiriamiesiems, kuriems buvo arba nebuvo radiologinių smegenų metastazių požymių. Be to, buvo gauta nedaug pranešimų (galvos skausmas, sumažėjęs budrumas, sutrikusi psichinė funkcija ir regėjimo praradimas, įskaitant žievės aklumą, turėtų būti kontroliuojami gydant, įskaitant hipertenzijos kontrolę. Rekomenduojama laikinai sustabdyti sunitinibo vartojimą; atveju, gydymą galima atnaujinti gydančio gydytojo nuožiūra.
Naviko lizės sindromas (TLS)
Klinikinių tyrimų metu retai buvo pastebėti naviko lizės sindromo (TLS) atvejai, kai kurie iš jų baigėsi mirtimi, ir apie juos pranešta po vaistinio preparato patekimo į rinką pacientams, gydytiems sunitinibu. TLS rizikos veiksniai yra didelė naviko našta, esamas lėtinis inkstų nepakankamumas, oligurija, dehidratacija, hipotenzija ir rūgštus šlapimas. Šiuos pacientus reikia atidžiai stebėti ir gydyti, kaip nurodyta klinikoje; šiems pacientams reikia apsvarstyti profilaktinę hidrataciją.
Infekcijos
Buvo pranešta apie sunkių infekcijų atvejus su neutropenija arba be jos, įskaitant kai kuriuos mirtinus atvejus.
Infekcijos, dažniausiai pasireiškiančios gydant sunitinibu, yra vėžiu sergantiems pacientams būdingos infekcijos, tokios kaip kvėpavimo takų, šlapimo takų, odos ir sepsis.
Buvo pranešta apie retus, kartais mirtinus, nekrozuojančio fascito, įskaitant tarpvietės, atvejus. Pacientams, kuriems pasireiškia nekrozinis fascitas, gydymą sunitinibu reikia nutraukti ir nedelsiant pradėti tinkamą gydymą.
Hipoglikemija
Gauta pranešimų apie sumažėjusį gliukozės kiekį kraujyje gydymo sunitinibu metu. Kai kurie iš jų yra kliniškai simptomiški ir dėl sąmonės netekimo juos reikia hospitalizuoti. Simptominės hipoglikemijos atveju gydymą sunitinibu reikia laikinai nutraukti. Cukriniu diabetu sergantiems pacientams reikia reguliariai tikrinti gliukozės kiekį kraujyje, siekiant įvertinti, ar reikia koreguoti vaistų nuo diabeto dozę, kad sumažėtų hipoglikemijos rizika.
04.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitos sąveikos formos
Sąveikos tyrimai buvo atlikti tik suaugusiems.
Vaistai, kurie gali padidinti sunitinibo koncentracijos plazmoje
Sveikiems savanoriams pavartojus vieną sunitinibo dozę kartu su ketokonazolu, stipriu CYP3A4 inhibitoriumi, kombinuoto [sunitinibo + pirminio metabolito] Cmax ir AUC0-∞ padidėjo atitinkamai 49% ir 51%.
Sunitinibo vartojimas kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., Ritonaviru) , itrakonazolas, eritromicinas, klaritromicinas, greipfrutų sultys) gali padidinti sunitinibo koncentraciją.
Todėl reikėtų vengti derinio su CYP3A4 inhibitoriais arba apsvarstyti alternatyvų vaistinį preparatą, kuris CYP3A4 slopinti negali arba turi minimalų potencialą.
Jei tai neįmanoma, gali tekti sumažinti SUTENT dozę iki mažiausiai 37,5 mg per parą GIST ir MRCC arba iki 25 mg per parą, kai gydoma pNET, atsižvelgiant į atidų toleravimą (žr. 4.2 skyrių).
Vaistai, kurie gali sumažinti sunitinibo koncentracijos plazmoje
Sveikiems savanoriams, skyrus vieną sunitinibo ir CYP3A4 induktoriaus rifampicino dozę, kartu [sunitinibo + pirminio metabolito] Cmax ir AUC0-∞ sumažėjo atitinkamai 23% ir 46%.
Sunitinibo vartojimas kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais (pvz., Deksametazonu, fenitoinu, karbamazepinu, rifampicinu, fenobarbitaliu ar vaistažolių preparatais, kurių sudėtyje yra jonažolės /Hypericum perforatum) gali sumažinti sunitinibo koncentraciją. Todėl reikėtų vengti sąsajos su CYP3A4 induktoriais arba apsvarstyti alternatyvų vaistinį preparatą, kuris nesukelia arba labai mažai gali sukelti CYP3A4. Jei tai neįmanoma, SUTENT dozę galima didinti 12, 5 mg (iki iki 87,5 mg per parą GIST ir MRCC arba 62,5 mg per parą pNET), remiantis atidžiu toleravimo stebėjimu (žr. 4.2 skyrių).
04.6 Nėštumas ir žindymo laikotarpis
Nėštumas
Sunitinibą vartojančių nėščių moterų tyrimų neatlikta. Tyrimai su gyvūnais parodė toksinį poveikį reprodukcijai, įskaitant vaisiaus apsigimimus (žr. 5.3 skyrių).
SUTENT negalima vartoti nėštumo metu arba moterims, kurios nenaudoja veiksmingos kontracepcijos, nebent galima nauda pateisina galimą pavojų vaisiui. Jei SUTENT vartojamas nėštumo metu arba gydymo SUTENT metu pacientė pastoja, pacientą reikia informuoti apie galimą pavojų vaisiui.
Vaisingoms moterims rekomenduojama patarti naudoti veiksmingą kontracepciją ir vengti nėštumo gydant SUTENT.
Maitinimo laikas
Sunitinibas ir (arba) jo metabolitai išsiskiria į žiurkių pieną. Nežinoma, ar sunitinibas ar jo pagrindinis aktyvus metabolitas išsiskiria į motinos pieną. Kadangi veikliosios medžiagos paprastai patenka į motinos pieną ir atsižvelgiant į galimas rimtas nepageidaujamas reakcijas žindomiems kūdikiams, gydymo SUTENT metu moterys neturėtų žindyti.
Vaisingumas
Ikiklinikiniai duomenys rodo, kad gydymas sunitinibu gali sutrikdyti vyrų ir moterų vaisingumą (žr. 5.3 skyrių).
04.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Pacientus reikia informuoti apie galimą galvos svaigimą gydymo sunitinibu metu.
04.8 Nepageidaujamas poveikis
Saugos profilio santrauka
Sunkiausios su sunitinibu susijusios nepageidaujamos reakcijos, kai kurios mirtinos, yra inkstų nepakankamumas, širdies nepakankamumas, plaučių embolija, virškinimo trakto perforacija ir kraujavimai (pvz., Kvėpavimo takų, virškinimo trakto, su navikais susiję, šlapimo ir smegenų kraujavimai).
Dažniausios bet kokio laipsnio nepageidaujamos reakcijos (apie kurias pranešė pacientai, atliekantys pagrindinius klinikinius RCC, GIST ir pNET tyrimus) buvo apetito sumažėjimas, skonio sutrikimai, hipertenzija, nuovargis, virškinimo trakto sutrikimai (pvz., Viduriavimas, pykinimas, stomatitas, dispepsija ir vėmimas), odos spalvos pasikeitimas ir delnų-padų eritrodizestezijos sindromas. Šie simptomai gali sumažėti tęsiant gydymą. Gydymo metu gali atsirasti hipotirozė.Kraujiniai sutrikimai (pvz., Neutropenija, trombocitopenija ir anemija) buvo viena iš dažniausiai pasitaikančių nepageidaujamų reakcijų į vaistą.
Mirtini nepageidaujami reiškiniai, išskyrus išvardytus 4.4 skyriuje. arba 4.8 skyriuje ir gali būti susiję su sunitinibu, įskaitant daugelio organų nepakankamumą, išplitusią intravaskulinę krešėjimą, kraujavimą iš pilvaplėvės, antinksčių nepakankamumą, pneumotoraksą, šoką ir staigią mirtį.
Nepageidaujamų reakcijų lentelė
Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešė pacientai, turintys GIST, MRCC ir pNET, 7115 pacientų duomenų rinkinyje ir suskirstyti į kategorijas pagal organų sistemų klases, dažnumą ir sunkumą (NCI-CTCAE). Taip pat pranešama apie klinikinių tyrimų metu nustatytas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato patekimo į rinką. Kiekvienoje dažnio klasėje nepageidaujamas poveikis nurodomas mažėjančio sunkumo tvarka.
Dažnis apibrėžiamas taip: labai dažnas (≥1 / 10), dažnas (≥1 / 100a
1 lentelė. Klinikinių tyrimų metu pastebėtos nepageidaujamos reakcijos
Šie terminai buvo sugrupuoti:
a Nazofaringitas ir burnos pūslelinė
b Bronchitas, apatinių kvėpavimo takų infekcija, pneumonija ir kvėpavimo takų infekcija
c Abscesas, galūnių abscesas, išangės abscesas, dantenų abscesas, kepenų abscesas, kasos abscesas, tarpvietės abscesas, perirectalinis abscesas, tiesiosios žarnos abscesas, poodinis abscesas ir dantų abscesas
d Stemplės kandidozė ir burnos kandidozė
ir celiulitas bei odos infekcija
f Sepsis ir septinis šokas
g Pilvo abscesas, pilvo sepsis, divertikulitas ir osteomielitas
h Sumažėjęs apetitas ir anoreksija
i Disgeuzija, ageuzija ir skonio pokyčiai
j Ūminis koronarinis sindromas, krūtinės angina, nestabili krūtinės angina, vainikinių arterijų okliuzija, miokardo išemija
k Išstūmimo frakcijos sumažinimas / anomalija
l Ūminis miokardo infarktas, miokardo infarktas, tylus miokardo infarktas
m Burnos ir ryklės ir ryklės skausmas
n Stomatitas ir aftinis stomatitas
o Pilvo, apatinės ir viršutinės pilvo dalies skausmai
p Virškinimo trakto ir žarnyno perforacija
q Cholecistitas ir aliazinis cholecistitas
r Geltona oda, odos spalvos pasikeitimas ir pigmentacijos sutrikimai
s Psoriazinis dermatitas, eksfoliacinis bėrimas, bėrimas, eriteminis bėrimas, folikulinis bėrimas, generalizuotas bėrimas, geltonosios dėmės bėrimas, makulopapulinis bėrimas, papulinis išbėrimas ir niežulys
t Odos reakcija ir odos patologija
u Nagų patologija ir nagų spalvos pasikeitimas
v Nuovargis ir astenija
w Veido edema, edema ir periferinė edema
x Amilazė ir padidėjusi amilazė
* Apima mirtinus įvykius
Nustatytų nepageidaujamų reakcijų aprašymas
Infekcijos ir infestacijos: Buvo pranešta apie sunkių infekcijų atvejus (su neutropenija arba be jos), įskaitant mirtinus atvejus. Buvo pranešta apie nekrotizuojančio fascito, kartais mirtino, atvejus, kurie taip pat gali turėti įtakos tarpvietės sričiai (taip pat žr. 4.4 skyrių).
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai: Buvo pranešta apie trombozinės mikroangiopatijos atvejus. Tokiais atvejais rekomenduojama laikinai sustabdyti SUTENT vartojimą; išnykus šiems reiškiniams, gydymą galima atnaujinti gydančio gydytojo nuožiūra.
Imuninės sistemos sutrikimai: Buvo pranešta apie padidėjusio jautrumo reakcijas, įskaitant angioneurozinę edemą.
Nervų sistemos sutrikimai: Buvo pranešta apie kelis atvejus, kai kuriais atvejais mirtinus asmenims, kuriems pasireiškė traukuliai ir radiologiniai grįžtamojo užpakalinės leukoencefalopatijos sindromo (RPLS) požymiai (taip pat žr. 4.4 skyrių).
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai: Buvo pranešta apie didesnį hipoglikeminių reiškinių dažnį pacientams, sergantiems pNET, palyginti su pacientais, sergančiais MRCC ir GIST. Tačiau daugelis klinikinių tyrimų metu pastebėtų nepageidaujamų reiškinių nebuvo laikomi susijusiais su tiriamuoju gydymu.
Kepenų ir tulžies pūslės sutrikimai: Buvo pranešta apie kepenų funkcijos sutrikimą, kuris gali apimti kepenų funkcijos tyrimo sutrikimus, hepatitą ar kepenų nepakankamumą.
Odos ir poodinio audinio sutrikimai: Buvo pranešta apie gangreninės piodermijos atvejus, kurie paprastai būna grįžtami nutraukus gydymą (taip pat žr. 4.4 skyrių).
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai: Buvo pranešta apie miopatijos ir (arba) rabdomiolizės atvejus, kai kuriais atvejais susijusius su ūminiu inkstų nepakankamumu. Pacientai, kuriems pasireiškia raumenų toksiškumo požymiai ar simptomai, turi būti gydomi laikantis standartinės medicinos praktikos.
Buvo pranešta apie fistulių susidarymo atvejus, kartais susijusius su naviko nekroze ir regresija, kai kuriais atvejais - mirtinais.
Buvo pranešta apie žandikaulio osteonekrozės atvejus pacientams, gydytiems SUTENT, iš kurių daugelis pasireiškė pacientams, kurie pripažino žandikaulio osteonekrozės rizikos veiksnius, ypač intraveninių bisfosfonatų ekspoziciją ir (arba) dantų ligas, kurioms reikia invazinių dantų intervencijų (žr. taip pat 4.4 skyrių).
Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas
Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, atsiradusias po vaistinio preparato registravimo, nes tai leidžia nuolat stebėti vaisto naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistų prašoma pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas per nacionalinę pranešimo sistemą. .
04.9 Perdozavimas
Specifinio priešnuodžio sunitinibo perdozavimui nėra, o perdozavus reikia imtis bendrų palaikomųjų priemonių. Jei nurodyta, neabsorbuotą veikliąją medžiagą galima pašalinti vemiant arba plaunant skrandį. Buvo pranešta. Perdozavimo atvejų; kai kuriems šiais atvejais pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos atitiko žinomą sunitinibo saugumo profilį.
05.0 FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
05.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė: priešvėžiniai vaistai, baltymų kinazės inhibitoriai.
ATC kodas: LO1XE04.
Veiksmo mechanizmas
Sunitinibas slopina kelis tirozinkinazės (RTK) receptorius, kurie yra susiję su naviko augimu, naviko neoangiogeneze ir vėžio metastazavimu. Sunitinibas buvo nustatytas kaip trombocitų augimo faktoriaus receptorių (PDGFRα ir PDGFRβ), kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus receptorių (VEGFR1, VEGFR2 ir VEGFR3), kamieninių ląstelių faktoriaus receptorių (KIT), FLT3 tirozinkinazės receptorių (inhibitorius) inhibitorius.Fms tipo tirozinkinazė 3), CSF-1R receptorius (kolonijas stimuliuojančio faktoriaus receptorius (CSF-1R)) ir iš glijos kilusio neutrofinio faktoriaus receptoriaus (RET). Biocheminiuose ir ląstelių tyrimuose pagrindinio metabolito stiprumas yra panašus į sunitinibo.
Klinikinis veiksmingumas ir saugumas
Sunitinibo saugumas ir klinikinis veiksmingumas buvo tiriamas gydant pacientus, kurių GIST buvo atsparus imatinibui (ty tuos pacientus, kuriems liga progresavo gydymo imatinibu metu arba po jo) arba netoleruojančius imatinibo (ty tuos, kurie gydymo metu turėjo reikšmingą toksiškumą). kartu su imatinibu, kuris neleido tęsti gydymo), pacientams, sergantiems MRCC, ir pacientams, kurių pNET neveikia.
Veiksmingumas grindžiamas laiku iki naviko progresavimo ir išgyvenamumo padidėjimu pacientams, sergantiems GIST, išgyvenamumu be progresavimo ir objektyvaus atsako rodikliu anksčiau negydytiems MRCC ir MRCC pacientams, kurie buvo atsparūs gydymui MRCC, atitinkamai, citokinais ir pacientų išgyvenamumu be progresavimo. su pNET.
Virškinimo trakto stromos navikai (GIST)
Pradinis atviras eskalavimo tyrimas buvo atliktas pacientams, sergantiems GIST po imatinibo neveiksmingumo (vidutinė didžiausia paros dozė 800 mg) dėl atsparumo ar netoleravimo. Buvo įtraukti 97 pacientai su skirtingomis dozėmis ir dozavimo režimais; 55 pacientai buvo gydomi 50 mg SUTENT pagal rekomenduojamą 4 savaičių ir dviejų savaičių nutraukimo schemą (4/2 schema).
Šiame tyrime laiko iki progresavimo TTP mediana buvo 34,0 savaitės (95% PI = 22,0–46,0 savaitės).
Atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas 3 fazės sunitinibo tyrimas buvo atliktas pacientams, sergantiems GIST, kurie netoleravo arba progresavo liga gydymo imatinibu metu arba po jo (vidutinė didžiausia paros dozė 800 mg). Šiame tyrime 312 pacientai (2: 1) buvo atsitiktinai parinkti gydyti 50 mg sunitinibo arba placebo per burną vieną kartą per parą pagal 4/2 schemą, kol liga progresuoja arba pasitraukia iš tyrimo dėl kitos priežasties (207 pacientai gavo sunitinibo ir 105 placebo).
Pagrindinis tyrimo veiksmingumo vertinimo kriterijus buvo TTP, apibrėžiamas kaip laikas nuo atsitiktinės atrankos iki pirmojo objektyvaus naviko progresavimo dokumentacijos. Iš anksto nurodytos tarpinės analizės metu TTP mediana su sunitinibu buvo 28,9 savaitės (95% PI = 21,3–34,1 sav.). ), kai įvertino tyrėjas, ir 27,3 savaitės (95% PI = 16,0–32,1 savaitės), kai įvertino Nepriklausomas peržiūros komitetas ir buvo statistiškai pranašesnis už 5,1 savaičių TTP, gautą vartojant placebą (95% PI = 4,4–10,1 savaitės, p
Nepriklausomas peržiūros komitetas. Bendro išgyvenamumo skirtumas statistiškai buvo naudingas sunitinibui [rizikos santykis: 0,491 95% (PI 0,290-0,831)]; placebą vartojusių pacientų mirties rizika buvo 2 kartus didesnė nei sunitinibo grupės pacientų.
Atlikus tarpinę veiksmingumo ir saugumo analizę, nepriklausomos DSMB rekomendacija, tyrimas buvo apakintas, o placebo grupės pacientams buvo pasiūlyta pereiti prie atviro gydymo sunitinibu.
Atvirame tyrimo etape sunitinibu buvo gydomi 255 pacientai, įskaitant 99 pacientus, iš pradžių gydytus placebu.
Pirminės ir antrinės vertinamosios baigties analizė atviro tyrimo etapo metu dar kartą patvirtino tarpinės analizės metu gautus rezultatus, kaip parodyta toliau esančioje lentelėje.
2 lentelė. Efektyvumo baigčių santrauka (ITT populiacija)
Vidutinis bendro išgyvenamumo (OS) skaičius ITT populiacijoje buvo 72,7 savaitės ir 64,9 savaitės (HR 0,876, 95% PI 0,679 - 1,129, p = 0,306), atitinkamai gydant sunitinibą ir placebą. Atliekant šią analizę, placebo grupėje dalyvavo tie pacientai, kurie buvo atsitiktinai atrinkti į placebą, o vėliau perėjo prie atviro gydymo sunitinibu.
Metastazavusi inkstų ląstelių karcinoma (MRCC) anksčiau negydytiems pacientams
Buvo atliktas atsitiktinių imčių daugiacentris tarptautinis 3 fazės tyrimas, kurio metu buvo įvertintas sunitinibo veiksmingumas ir saugumas, palyginti su interferonu IFN-α anksčiau negydytais MRCC sergančiais pacientais. Septyni šimtai penkiasdešimt pacientų buvo atsitiktinai parinkti 1: 1 į gydymo grupę; gydomi sunitinibu kartojami 6 savaičių ciklai. Kiekvienas ciklas susideda iš 4 savaičių, vartojant 50 mg per parą per burną, po to 2 savaites nevartojant vaisto (4/2 schema) arba su IFN-α, vartojamu per burną po 3 mln. vienetų (MV) ) pirmą savaitę, 6 MV antrą savaitę ir nuo trečios savaitės, skiriant 9 MV dozę, gydant 3 dienas iš eilės kiekvieną savaitę.
Vidutinė gydymo trukmė buvo 11,1 mėnesio (intervalas: 0,4 - 46,1) gydant sunitinibu ir 4,1 mėnesio (intervalas 0,1 - 45,6) gydant IFN -α. Su gydymu susijusių sunkių nepageidaujamų reiškinių (TRSAE) buvo pranešta 23,7% pacientų, vartojusių sunitinibą, ir 6,9% pacientų, vartojusių IFN-α. Tačiau gydymo nutraukimo dažnis dėl nepageidaujamų reiškinių buvo 20% sunitinibo ir 23% IFN-α. Gydymą nutraukė 202 pacientai (54%) sunitinibo grupėje ir 141 pacientas (39%) IFN-α grupėje.
Dozė sumažinta 194 pacientams (52%), gydytiems sunitinibu, ir 98 pacientams (27%), gydytiems IFN-α. Pacientai buvo gydomi iki ligos progresavimo ar tyrimo nutraukimo. Pagrindinis veiksmingumo kriterijus buvo išgyvenamumas be progresavimo (PFS).
Suplanuota tarpinė analizė parodė statistiškai reikšmingą SUTENT pranašumą prieš IFN-α. Šiame tyrime sunitinibo grupės PFS mediana buvo 47,3 savaitės, palyginti su 22,0 savaitėmis IFN-α grupėje; pavojaus santykis buvo 0,415 (95% PI: 0,320-0,539, p-vertė
Gydymas sunitinibu buvo susijęs su ilgesniu išgyvenimu nei gydymas IFN-α. Vidutinis bendras išgyvenamumas sunitinibo grupėje buvo 114,6 savaitės (95% PI: 100,1–142,9 savaitės) ir 94,9 savaitės IFN -α grupėje (95% PI: 77,7–117,0 savaitės). rizikos santykis 0,821 (95% PI: 0,673-1,001; p = 0,0510, remiantis neapibrėžtu log-rank testu).
Toliau pateiktose lentelėse apibendrintas išgyvenimas be ligos progresavimo (PFS) ir bendras išgyvenimas (OS), pastebėtas ketinant gydyti (ITT) populiaciją ir nustatytas radiologiniu laboratoriniu tyrimu.
Veiksmingumo baigčių santrauka (ITT populiacija)
Citokinams atspari metastazavusi inkstų ląstelių karcinoma (MRCC)
Antros fazės tyrimas su SUTENT buvo atliktas pacientams, kurie nebuvo atsparūs ankstesnei citokinų terapijai, gydytiems interleukinu-2 arba IFN-α. Šešiasdešimt trys pacientai gavo pradinę 50 mg sunitinibo dozę vieną kartą per parą 4 savaites iš eilės, o po to-2 savaičių pertrauką, kad būtų baigtas visas 6 savaičių kursas (gydymo schema 4/2). Pagrindinis veiksmingumo kriterijus buvo objektyvaus atsako dažnis (Objektyvus
Atsakymo dažnis (ORR)) pagal RECIST kriterijus (Atsakymų vertinimo kriterijai esant kietiems navikams).
Šiame tyrime objektyvaus atsako dažnis buvo 36,5% (95% PI 24,7% -49,6%), o vidutinis laikas iki progresavimo (TTP) -37,7 savaitės (95% PI 24,0-46,4 savaitės).
Buvo atliktas atviras vienos grupės daugiacentris patvirtinamasis tyrimas, skirtas įvertinti sunitinibo veiksmingumą ir saugumą pacientams, kuriems prieš gydymą citokinais buvo atsparus MRCC. Šimtas šeši pacientai gavo bent vieną 50 mg sunitinibo dozę. 4/2 schemos sistemą.
Pagrindinis šio tyrimo veiksmingumo rodiklis buvo ORR dažnis. Antrinės baigtys buvo TTP, atsako trukmė (DR) ir bendras išgyvenamumas (OS).
Šiame tyrime ORR buvo 35,8% (95% PI 26,8% -47,5%). DR ir vidutinė OS dar nebuvo pasiektos.
Kasos neuroendokrininiai navikai (pNET)
Atviras daugiacentris 2 fazės palaikomasis tyrimas įvertino monoterapijos sunitinibu veiksmingumą ir saugumą vartojant 50 mg paros dozes pagal 4/2 schemą [4 gydymo savaitės, 2 savaitės pertrauka] pacientams, kurių pNET neveikia. 66 grupėje. pacientų, sergančių kasos salelių ląstelių vėžiu, pirminis atsakas buvo 17%.
Buvo atliktas pagrindinis 3 fazės daugiacentris, tarptautinis, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas sunitinibo monoterapijos tyrimas pacientams, sergantiems neveikiančiu pNET.
Pacientai, kuriems per pastaruosius 12 mėnesių turėjo būti dokumentuota RECIST pagrįsta ligos progresija, atsitiktine tvarka (1: 1) buvo gauti 37,5 mg sunitinibo vieną kartą per parą be numatyto nutraukimo laikotarpio (n = 86) arba placebo (n = 85). .
Pirminė vertinamoji baigtis buvo sunitinibą vartojusių pacientų išgyvenamumo be progresavimo (PFS) įvertinimas, palyginti su tais, kurie vartojo placebą. Kitos baigtys buvo OS, ORR dažnis, PRO paciento pateikti rezultatai.) Ir saugumas.
Demografinių charakteristikų požiūriu sunitinibu ir placebu gydytų pacientų grupės buvo panašios. Be to, 49% sunitinibu gydytų pacientų ir 52% pacientų, vartojusių placebą, sirgo neveikiančiais navikais ir 92% abiejų rankų pacientų metastazių kepenyse. Tyrimas leido naudoti somatostatino analogus. 66% pacientų, gydytų sunitinibu, ir 72% pacientų, vartojusių placebą, anksčiau buvo gydomi sistemine terapija. Be to, 24% sunitinibo grupės pacientų ir 22% placebą vartojusių pacientų grupei buvo gauti somatostatino analogai. Tyrėjai įvertino kliniškai reikšmingą sunitinibo PFS pranašumą, palyginti su placebu. PFS mediana sunitinibo grupėje buvo 11,4 mėnesio, palyginti su 5, 5 mėnesiais placebo grupėje [pavojaus santykis: 0,418 (95% PI 0,263) , 0,662), p-vertė = 0,0001]; panašūs rezultatai buvo gauti, kai įvertinus naviko atsaką, pagrįstą RECIST taikymu tyrėjų atliktiems naviko matavimams, buvo nustatyta ligos progresavimas, kaip parodyta 3 lentelėje. rizikos santykis visuose pogrupiuose, kurie buvo įvertinti pagal pradines charakteristikas, įskaitant sunitinibo naudą, įskaitant analizę pagal ankstesnio sisteminio gydymo skaičių. Iš viso 29 pacientai iš sunitinibo grupės ir 24 iš placebo grupės anksčiau negavo sisteminio gydymo; šiems pacientamsrizikos santykis PFS buvo 0,365 (95% PI 0,156, 0,857), p = 0,0156.
Panašiai, tarp 57 pacientų, sergančių sunitinibo grupe (įskaitant 28, kuriems buvo taikomas 1 sisteminis gydymas, ir 29, kuriems buvo taikomas 2 ar daugiau sisteminių gydymo būdų), ir 61 pacientui, gydytam placebu (įskaitant 25, kuriems buvo taikomas 1 sisteminis gydymas, ir 36, kuriems buvo taikomas 2 ar daugiau sisteminių gydymo būdų). ) l "rizikos santykis PFS buvo 0,456 (95% PI 0,264, 0,787), p = 0,0036.
PFS jautrumo analizė buvo atlikta, kai PFS buvo pagrįsta tyrėjo naviko matavimais ir kai visi tiriamieji, cenzūruojami dėl kitų priežasčių nei tyrimo nutraukimas, buvo laikomi PFS įvykiais. Ši analizė pateikė konservatyvų gydymo sunitinibu poveikio įvertinimą ir patvirtino pirminę analizę, parodančią „rizikos santykis 0,507 (95% PI 0,350, 0,733), p = 0,000193. Pagrindinis kasos NET tyrimas buvo nutrauktas anksčiau laiko, remiantis nepriklausomo vaistų vertinimo komiteto rekomendacija, o pirminė vertinamoji baigtis buvo pagrįsta tyrėjo vertinimu: abi sąlygos galėjo turėti įtakos gydymo poveikio įvertinimui.
Siekiant atmesti šališkumą tyrėjų vertinant PFS, buvo atlikta nepriklausoma, apakinta centrinė diagnostinio vaizdo peržiūra; ši apžvalga patvirtino tyrėjų vertinimą, kaip parodyta 3 lentelėje.
3 lentelė. 3 fazės pNET tyrimo veiksmingumo rezultatai
PI = pasitikėjimo intervalas, HR = pavojaus santykis, NA = netaikoma, NR = nepasiekta
dvipusis log-rank nestruktūrinis testas
b Fisherio tikslus testas
Atliekant analizę, bendras išgyvenamumas nebuvo subrendęs. Sunitinibo grupėje mirė 9, o placebo grupėje - 21. Statistiškai reikšmingas skirtumas buvo pastebėtas objektyvaus sunitinibo atsako lyginant su placebu.
Ligos progresavimo atvejais pacientai buvo informuoti apie jiems skirtą gydymą, o pacientams, vartojusiems placebą, buvo pasiūlyta galimybė dalyvauti kitame atvirame sunitinibo pratęsimo tyrime. Kadangi tyrimas buvo baigtas anksti, likusieji pacientai buvo informuoti apie jiems skirtą gydymą ir jiems buvo pasiūlyta galimybė pradėti atvirą pratęsimo tyrimą su sunitinibu. Iš viso 59 pacientai iš placebo grupės buvo gydomi sunitinibu. pratęsimo.
Europos vėžio tyrimų ir gydymo organizacijos (EORTC QLQ-C30) klausimyno dėl gyvenimo kokybės rezultatai parodė, kad bendra su sveikata susijusi gyvenimo kokybė ir penkios funkcinės sritys (fizinė, vaidmens, pažinimo, emocinė ir sunitinibą vartojusiems pacientams, palyginti su placebą vartojusiais pacientais, buvo nedaug simptominio šalutinio poveikio.
Vaikų populiacija
Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti SUTENT tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių, skirtų GIST gydymui, rezultatus (informaciją apie naudojimą vaikams žr. 4.2 skyriuje).
Europos vaistų agentūra atsisakė įpareigojimo pateikti SUTENT tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais rezultatus, skirtus inkstų ir inkstų dubens karcinomoms gydyti (išskyrus nefroblastomą, nefroblastomatozę, skaidrią sarkomą, mezoblastinę nefromą, inkstų medulę). karcinoma ir rabdoidinis inkstų navikas) (informacijos apie vartojimą vaikams žr. 4.2 skyriuje).
Europos vaistų agentūra atsisakė įpareigojimo pateikti SUTENT tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais, gydant gastroenteropankreatinius neuroendokrininius navikus (išskyrus neuroblastomą, neuroganglioblastomą, feochromocitomą), rezultatus (informaciją apie naudojimą vaikams žr. 4.2 skyriuje) ).
05.2 "Farmakokinetinės savybės
Sunitinibo farmakokinetika buvo įvertinta 135 sveikiems savanoriams ir 266 pacientams, sergantiems solidiniais navikais. Farmakokinetika buvo panaši visose tirtų pacientų, sergančių solidiniu naviku, populiacijose ir sveikų savanorių.
Laikantis 25–100 mg dozių, plotas po kreive (AUC) ir Cmax didėja proporcingai dozei. Kartotinai vartojant kasdien, sunitinibas kaupiasi 3-4 kartus, o pagrindinis aktyvus metabolitas-7-10 kartų. Pusiausvyros sunitinibo ir jo pagrindinio aktyvaus metabolito koncentracija pasiekiama per 10–14 dienų. Iki 14 dienos bendra sunitinibo ir jo pagrindinio aktyvaus metabolito koncentracija plazmoje yra 62,9–101 ng / ml ir atspindi numatytą tikslinę koncentraciją, pagrįstą ikiklinikiniais duomenimis, slopinančiais receptorių fosforilinimą. in vitro ir sumažina naviko sąstingį / augimą in vivo.
Pagrindinis aktyvus metabolitas sudaro 23–37% visos vaistinio preparato ekspozicijos.Paprastų sunitinibo ar pagrindinio aktyvaus metabolito farmakokinetikos pokyčių nepastebėta kartojant vieną kartą per parą arba kartojant kursus, kai taikomos dozės.
Absorbcija
Išgėrus sunitinibo, didžiausia koncentracija (Cmax) paprastai stebima per 6-12 valandų (Tmax) nuo vaisto vartojimo.
Maistas neturi įtakos sunitinibo biologiniam prieinamumui.
Paskirstymas
Sunitinibo ir jo pagrindinio aktyvaus metabolito prisijungimas prie žmogaus plazmos baltymų atliekant bandymus į in vitro jie buvo atitinkamai 95% ir 90%, be jokios akivaizdžios priklausomybės nuo koncentracijos.
Tariamas sunitinibo pasiskirstymo tūris (Vd) buvo didelis - 2230 l - ir tai rodo pasiskirstymą audiniuose.
Metabolinė sąveika
Apskaičiuotos Ki vertės in vitro visos tirtos citochromo (CYP) izoformos (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 / 5 ir CYP4A9 / 11) parodė, kad mažai tikėtina, kad sunitinibas ir jo pagrindinis aktyvus metabolitas kliniškai reikšmingu mastu kitų veikliųjų medžiagų, kurias gali metabolizuoti šie fermentai, metabolizmą.
Biotransformacija
Sunitinibą daugiausia metabolizuoja CYP3A4, citochromo P450 izoforma, kuri gamina pagrindinį aktyvų metabolitą desetilsunitinibą, kurį toliau metabolizuoja tas pats izofermentas.
Reikia vengti kartu vartoti sunitinibo ir stiprių CYP3A4 induktorių ar inhibitorių, nes gali pakisti sunitinibo koncentracija plazmoje (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).
Eliminavimas
Daugiausia išsiskiria su išmatomis (61%), o nepakitusios veikliosios medžiagos ir jos metabolitų pašalinama per inkstus - 16% suvartotos dozės. Sunitinibas ir jo pagrindinis aktyvus metabolitas buvo pagrindiniai junginiai, nustatyti plazmoje, šlapime ir išmatose ir sudarė atitinkamai 91,5%, 86,4%ir 73,8%jungtinių mėginių radioaktyvumo. Šlapime ir išmatose buvo nustatyti nedideli metabolitai, tačiau plazmoje jie paprastai neaptinkami. Bendras klirensas per burną (CL / F) buvo 34–62 l / val.
Išgėrus sveikų savanorių, sunitinibo ir jo pagrindinio aktyvaus metabolito desetilo pusinės eliminacijos laikas yra atitinkamai maždaug 40–60 valandų ir 80–110 valandų.
Specialios populiacijos
Kepenų funkcijos sutrikimasSunitinibas ir jo pagrindinis metabolitas daugiausia metabolizuojami kepenyse. Sisteminė ekspozicija po vienkartinės sunitinibo dozės buvo panaši asmenims, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (A ir B stadijos pagal Child-Pugh), palyginti su asmenimis, kurių kepenų funkcija normali. SUTENT poveikis netirtas asmenims, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (C stadija pagal Child-Pugh).
Į vėžio tyrimus neįtraukti pacientai, kurių ALT arba AST> 2,5 x VNR (viršutinė normos riba) arba jei dėl kepenų metastazių šios vertės buvo> 5,0 x VNR.
Inkstų funkcijos sutrikimasPopuliacijos farmakokinetikos analizė parodė, kad kreatinino klirensas per nurodytą intervalą (42-347 ml / min.) Nepakeitė tariamo sunitinibo klirenso (CL / F). Sisteminė ekspozicija po vienos sunitinibo dozės buvo panaši asmenims, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu ( Nors sunitinibo ir jo pagrindinio metabolito ESRD sergantiems pacientams hemodializė nebuvo pašalinta, bendra sisteminė sunitinibo ekspozicija buvo 47% mažesnė, o pagrindinio metabolito - 31%, lyginant su asmenimis, kurių inkstų funkcija normali.
Svoris, našumo būsenaPopuliacijos farmakokinetikos analizės rodo, kad pradinei dozei koreguoti nereikia svorio ir Rytų kooperatinės onkologijos grupės (ECOG) veiklos būklės.
Priklausymo lytisTurimi duomenys rodo, kad patelių akivaizdus sunitinibo klirensas (CL / F) moterims gali būti 30% mažesnis nei vyrų; tačiau šis skirtumas nereikalauja pradinės dozės koregavimo.
05.3 Ikiklinikinių saugumo duomenys
Kartotinių dozių toksiškumo tyrimai su žiurkėmis ir beždžionėmis, trukę iki 9 mėnesių, parodė, kad pagrindinis poveikis tiksliniam organui yra virškinimo trakte (vėmimas ir viduriavimas beždžionėms); antinksčių (žievės perkrova ir (arba) kraujavimas žiurkėms ir beždžionėms, o nekrozė, o vėliau žiurkių fibrozė); kraujas ir limfinė sistema (kaulų čiulpų hipoceliuliarumas ir užkrūčio, blužnies ir limfmazgių limfoidinis išsekimas); egzokrininė kasa (acinarinių ląstelių degranuliacija su vienaląsčių nekroze); seilių liaukos (acinarinė hipertrofija); kauliniai sąnariai (augimo plokštelės sustorėjimas); gimdą (atrofiją) ir kiaušides (sumažėjęs folikulų vystymasis). Visi rezultatai buvo gauti, kai buvo kliniškai reikšmingos sunitinibo ekspozicijos plazmoje. Kiti tyrimuose pastebėti poveikiai: QTc intervalo pailgėjimas, kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos (KSIF) sumažėjimas ir sėklidžių kanalėlių atrofija, padidėjęs mezangialinių ląstelių kiekis inkstuose, kraujavimas iš virškinimo trakto ir burnos gleivinės, taip pat priekinės hipofizės ląstelių hipertrofija. endometriumas) ir kaulų augimo plokštelė (epifizės sustorėjimas arba kremzlės displazija) yra susiję su farmakologiniu sunitinibo poveikiu. Dauguma šių reiškinių buvo grįžtami nutraukus gydymą 2–6 savaitėms.
Genotoksiškumas
Buvo įvertintas sunitinibo genotoksinis potencialas, tn vitro ir in vivo. Sunitinibas neparodė mutageninio poveikio bakterijoms, naudojant žiurkių kepenų metabolinį aktyvavimą. Sunitinibas nesukėlė struktūrinių chromosomų aberacijų žmogaus periferiniuose limfocituose in vitro. Žmogaus periferiniuose limfocituose pastebėta poliploidija (chromosomų skaičiaus aberacijos) į in vitro, tiek esant, tiek nesant metabolinės aktyvacijos. Sunitinibas žiurkių kaulų čiulpuose neparodė klastogeninio poveikio in vivo. Pagrindinis aktyvus metabolitas nebuvo įvertintas dėl galimo genotoksinio poveikio.
Kancerogeniškumas
Vieno mėnesio tyrimo metu buvo nustatyta dozių diapazonas (0, 10, 25, 75 arba 200 mg / kg per parą), kuriame rasH2 transgeninės pelės buvo šeriamos geriamuoju zondu, kasdien ir nuolatos skiriant dozę. pastebėta didžiausia dozė (200 mg / kg per parą) karcinoma ir dvylikapirštės žarnos Brunnerio liaukų hiperplazija.
Buvo atliktas 6 mėnesių tyrimas, siekiant įvertinti kancerogeniškumą rasH2 transgeninėms pelėms, šertoms geriamuoju mėgintuvėliu, skiriant suvartotą dozę per parą (0, 8, 25, 75 [sumažinta iki 50] mg / kg per parą). Vartojant ≥ 25 mg / kg per parą dozes 1 arba 6 mėnesius (≥ 7,3 karto didesnis už AUC, pastebėtą pacientams, vartojantiems rekomenduojamą paros dozę [RDD]), pasireiškė skrandžio ir dvylikapirštės žarnos karcinoma, dažnesnis dažnis. skrandžio gleivinę.
Dvejų metų trukmės tyrime, kurio metu buvo įvertintas kancerogeniškumas žiurkėms (0, 0,33, 1 arba 3 mg / kg per parą), kai sunitinibas buvo skiriamas 28 dienų ciklais, po to 7 dienų laikotarpiais be vartojimo, buvo nustatytas padidėjęs feochromocitoma ir meduliarinė antinksčių hiperplazija žiurkių patinams, kurie daugiau kaip 1 metus vartojo 3 mg / kg per parą dozę (≥ 7,8 karto didesnė už AUC pacientams, sergantiems RDD).Brunnerio liaukos karcinoma pasireiškė dvylikapirštėje žarnoje, kai moterys vartojo ≥ 1 mg / kg per parą, vyrams - 3 mg / kg per parą, o gleivinės ląstelių hiperplazija buvo akivaizdi skrandžio liaukose, vartojant vienodas dozes. per dieną vyrams; šie reiškiniai pasireiškė vartojant atitinkamai 0,9, 7,8 ir 7,8 karto didesnes AUC pacientams, gydomiems RDD. Šių neoplastinių radinių, pastebėtų atliekant pelių (rasH2 transgeninius) ir žiurkių kancerogeniškumo tyrimus, aktualumas sunitinibu gydomiems žmonėms yra neaiškus.
Toksiškumas reprodukcijai ir vystymuisi
Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimų metu poveikio vyrų ir moterų vaisingumui nepastebėta. Tačiau kartotinių dozių toksiškumo tyrimai, atlikti su žiurkėmis ir beždžionėmis, parodė poveikį patelių vaisingumui folikulų atrezijos, geltonkūnio degeneracijos, gimdos endometriumo pokyčių ir gimdos bei kiaušidžių svorio sumažėjimo iki kliniškai reikšmingo lygio. sisteminis poveikis. Poveikis žiurkių patinų vaisingumui buvo pastebėtas sėklidžių kanalėlių atrofijos, sumažėjusio spermatozoidų epididimio ir koloidinio išeikvojimo prostatos ir sėklinių pūslelių pavidalu, kai ekspozicija plazmoje buvo 25 kartus didesnė už sisteminę ekspoziciją žmogaus organizme.
Žiurkėms dėl embriono ir vaisiaus mirtingumo 8 iš 28 nėščių patelių reikšmingai sumažėjo gyvų vaisių skaičius, padaugėjo rezorbcijų, padidėjo nuostolių po implantacijos ir visi palikuonys, kai ekspozicija plazmoje buvo 5,5 karto didesnė už sisteminę ekspoziciją žmonėms . Triušiams nėščios gimdos svoris ir gyvų vaisių skaičius sumažėjo dėl padidėjusio vaisiaus rezorbcijos, nuostolių po implantacijos ir bendrų palikuonių netekimo 4 iš 6 nėščių moterų, kai ekspozicija plazmoje buvo 3 kartus didesnė. žmonėms. Gydant sunitinibu žiurkėms organogenezės metu, pasireiškė poveikis vystymuisi, kai dozė buvo ≥ 5 mg / kg per parą, o tai padidino vaisiaus skeleto apsigimimų dažnumą, daugiausia būdingą uždelstai krūtinės ląstos / juosmens slankstelių osifikacijai ir pasireiškė esant ekspozicijai plazmoje. kartų didesnė už žmogaus sisteminę ekspoziciją. Triušiams vystymosi poveikis pasireiškė padidėjusiu lūpų plyšio dažniu, kai ekspozicija plazmoje buvo maždaug tokia pati, kaip nustatyta klinikoje, ir lūpų ir gomurio plyšio, kai ekspozicija plazmoje buvo 2,7 karto didesnė už žmogaus organizme.
Sunitinibo (0,3; 1,0; 3,0 mg / kg per parą) poveikis prieš ir pogimdyminiam vystymuisi buvo įvertintas tyrime su žiurkių patelėmis. Motinos kūno svorio padidėjimas nėštumo ir žindymo laikotarpiu buvo sumažintas vartojant> 1 mg / kg per parą dozes, tačiau toksinio poveikio reprodukcijai nepastebėta, vartojant 3 mg / kg per parą dozes (apskaičiuota ekspozicija> 2, 3 kartus didesnė už AUC, nustatytą pacientams) Sumažėjęs palikuonių kūno svoris buvo pastebėtas vartojant 3 mg / kg per parą dozes prieš atjunkymą ir po jo. Toksiškumo vystymuisi nepastebėta vartojant 1 mg / kg per parą dozes (ekspozicija maždaug ≥ 0,9 karto didesnė už AUC pastebėtas pacientams, gydomiems RDD).
06.0 FARMACINĖ INFORMACIJA
06.1 Pagalbinės medžiagos
Kapsulės turinys
Manitolis (E421)
Kroskarmeliozės natris
Povidonas (K-25)
Magnio stearatas
Kapsulės apvalkalas
Želė
Raudonasis geležies oksidas (E172)
Titano dioksidas (E171)
Rašalas
Šelakas
Propilenglikolis
Natrio hidroksidas
Povidonas
Titano dioksidas (E171)
06.2 Nesuderinamumas
Nėra svarbus.
06.3 Galiojimo laikas
3 metai.
06.4 Specialios laikymo sąlygos
Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.
06.5 Pirminės pakuotės pobūdis ir pakuotės turinys
Didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukai su polipropileno uždoriu, kuriuose yra 30 kietų kapsulių.
Skaidrios poli (chlorotrifluoretileno) / PVC lizdinės plokštelės su perforuotomis vienetinėmis dozėmis ir aliuminio folija su karščio sandarinimo laku, kuriose yra 28 x 1 kietos kapsulės.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
06.6 Naudojimo ir naudojimo instrukcijos
Jokių specialių nurodymų.
07.0 RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS
Pfizer Ltd
Ramsgate kelias
Sumuštinis, Kent CT13 9NJ
JK
08.0 RINKODAROS TEISĖS NUMERIS
EU/1/06/347/001
037192022
EU/1/06/347/004
09.0 RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO AR PATVIRTINIMO DATA
Registravimo data: 2006 m. Liepos 19 d
Paskutinio atnaujinimo data: 2012 m. Sausio 9 d
10.0 TEKSTO PERŽIŪROS DATA
11.0 RADIJO NARKOTIKŲ VISIŠKAI VIDINIO RADIACIJOS Dozimetrijos duomenys
12.0 RADIJO NARKOTIKAI, KITOS IŠSAMIOS NUOSTATOS PARENGIMO IR KOKYBĖS KONTROLĖS
