Veikliosios medžiagos: Ezetimibas, Simvastatinas
VYTORIN 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg, 10 mg / 80 mg tabletės
Kodėl vartojamas Vytorin? Kam tai?
VYTORIN sudėtyje yra veikliųjų medžiagų ezetimibo ir simvastatino. Be to, VYTORIN padidina „gerojo“ cholesterolio (DTL cholesterolio) kiekį.
VYTORIN veikia dviem būdais, kad sumažintų cholesterolio kiekį. Veiklioji medžiaga ezetimibas sumažina virškinimo trakte absorbuojamą cholesterolį. Veiklioji medžiaga simvastatinas, priklausantis „statinų“ klasei, slopina organizme sintezuojamo cholesterolio gamybą. Cholesterolis yra viena iš daugelio kraujotakos medžiagų.
Bendrąjį cholesterolį daugiausia sudaro MTL cholesterolis ir DTL cholesterolis. MTL cholesterolis dažnai vadinamas „bloguoju“, nes jis gali kauptis arterijų sienelėse ir formuoti apnašas. Laikui bėgant šis apnašų kaupimasis gali susiaurinti arterijas. Šis susiaurėjimas gali sulėtinti arba užblokuoti kraujotaką gyvybiškai svarbiuose organuose, tokiuose kaip širdis ir smegenys. Šis kraujotakos sutrikimas gali sukelti širdies priepuolį ar insultą.
DTL cholesterolis dažnai vadinamas „geru“, nes padeda išvengti blogojo cholesterolio kaupimosi arterijose ir apsaugo nuo širdies ligų.
Trigliceridai yra dar viena riebalų forma kraujyje, kuri gali padidinti širdies ligų riziką.
VYTORIN vartojamas pacientams, kurie negali kontroliuoti cholesterolio kiekio vien laikydamiesi dietos. Vartodami šį vaistą, vis tiek turite laikytis cholesterolio kiekį mažinančios dietos.
VYTORIN vartojamas kaip dietos priedas cholesterolio kiekiui mažinti, jei turite:
- padidėjęs cholesterolio kiekis kraujyje (pirminė hipercholesterolemija) [šeiminė ir ne šeimyninė heterozigotinė] arba padidėjęs riebalų kiekis kraujyje (mišri hiperlipidemija):
- kurie nėra gerai kontroliuojami vien statinu;
- kuriems gydėtės statinais ir ezetimibu atskiromis tabletėmis;
- paveldima liga (homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija), dėl kurios padidėja cholesterolio kiekis kraujyje. Gali būti, kad esate gydomas ir kitais būdais.
VYTORIN nepadeda jums numesti svorio.
Kontraindikacijos Kada Vytorin vartoti negalima
VYTORIN vartoti negalima:
- jeigu yra alergija (padidėjęs jautrumas) ezetimibui, simvastatinui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje. Pakuotės turinys ir kita informacija);
- šiuo metu turite kepenų sutrikimų;
- esate nėščia arba maitinate krūtimi;
- vartojate vaistus su viena ar daugiau iš šių veikliųjų medžiagų: itrakonazolas, ketokonazolas, posakonazolas arba vorikonazolas (vartojami grybelinėms infekcijoms gydyti); ? eritromicino, klaritromicino ar telitromicino (vartojamų infekcijoms gydyti); ? ŽIV proteazės inhibitoriai, tokie kaip indinaviras, nelfinaviras, ritonaviras ir sakvinaviras (ŽIV proteazės inhibitoriai vartojami ŽIV infekcijoms gydyti); ? bocepreviras arba telapreviras (vartojami hepatito C viruso infekcijoms gydyti); nefazodonas (vartojamas depresijai gydyti); arba kobicistatas; arba gemfibrozilis (vartojamas cholesterolio kiekiui mažinti); ciklosporinas (dažnai vartojamas organų persodinimui); ? danazolas (žmogaus sukurtas hormonas, vartojamas endometriozei gydyti-tai būklė, kai gimdos gleivinė auga už gimdos ribų).
- vartojate arba per pastarąsias 7 dienas vartojote arba gavote vaistą, vadinamą fuzido rūgštimi (vartojama bakterinei infekcijai gydyti).
Nevartokite daugiau kaip 10 mg / 40 mg VYTORIN, jei vartojate lomitapidą (juo gydoma sunki ir reta genetinė cholesterolio būklė).
Klauskite gydytojo patarimo, jei nesate tikri, ar vartojamas vaistas yra vienas iš aukščiau išvardytų.
Atsargumo priemonės Vartojant prieš vartojant Vytorin
Pasakykite gydytojui
- visos jūsų sveikatos būklės, įskaitant alergiją;
- jeigu vartojate daug alkoholio arba kada nors sirgote kepenų liga. Tokiu atveju VYTORIN jums gali netikti;
- jeigu jums bus atlikta operacija. Jums gali tekti trumpam nutraukti VYTORIN vartojimą;
- jeigu esate azijietis, nes jums gali būti tinkama kitokia dozė.
Prieš pradėdamas vartoti VYTORIN ir jei vartojant VYTORIN atsiranda kepenų sutrikimo simptomų, gydytojas turi atlikti kraujo tyrimą. Ši analizė atliekama siekiant sužinoti, ar kepenys veikia tinkamai.
- Pradėjęs gydymą VYTORIN, gydytojas taip pat gali paskirti kraujo tyrimus kepenų funkcijai patikrinti.
Kol esate gydomas šiuo vaistu, gydytojas atidžiai patikrins, ar nesergate cukriniu diabetu, ar nekyla pavojus susirgti diabetu. Jums yra rizika susirgti diabetu, jei turite aukštą cukraus ir riebalų kiekį kraujyje, jei turite antsvorio ir aukštą kraujospūdį.
Pasakykite gydytojui, jei sergate sunkia plaučių liga.
Reikia vengti vartoti VYTORIN kartu su fibratais (kai kuriais cholesterolio kiekį mažinančiais vaistais), nes VYTORIN vartojimas su fibratais nebuvo tirtas.
Nedelsdami kreipkitės į gydytoją, jei dėl nenustatytų priežasčių skauda raumenis, jaučiate raumenų jautrumą ir raumenų silpnumą, nes raumenų problemos retai gali būti sunkios ir sukelti raumenų audinio pažeidimą, sukeliantį inkstų pažeidimą ir labai retai mirtį. Raumenų sužalojimo rizika yra didesnė vartojant didesnes VYTORIN dozes, ypač 10 mg / 80 mg dozę.
Kai kuriems pacientams raumenų sužalojimo rizika taip pat yra didesnė. Pasakykite savo gydytojui, jei jums tinka bet kuris iš šių teiginių:
- turite inkstų sutrikimų
- turi problemų su skydliauke
- yra 65 ar vyresnis
- yra moteris
- kada nors turėjote raumenų problemų vartodami cholesterolio kiekį mažinančius vaistus, vadinamus „statinais“ (pvz., simvastatiną, atorvastatiną ir rozuvastatiną) arba fibratus (tokius kaip gemfibrozilis ir bezafibratas)
- Jūs ar jūsų artimiausia šeima sergate paveldima raumenų liga.
Be to, pasakykite gydytojui arba vaistininkui, jei turite nuolatinį raumenų silpnumą. Norint diagnozuoti ir gydyti šią būklę, gali prireikti papildomų tyrimų ir vaistų.
Vaikai ir paaugliai
Vaikams iki 10 metų VYTORIN vartoti nerekomenduojama
Sąveika Kokie vaistai ar maisto produktai gali pakeisti Vytorin poveikį
Kiti vaistai ir VYTORIN
Pasakykite gydytojui, jei vartojate, neseniai vartojote ar galite vartoti kitų vaistų su bet kuria iš šių veikliųjų medžiagų. VYTORIN vartojimas su bet kuriuo iš šių vaistų gali padidinti raumenų sutrikimų riziką (kai kurie iš jų jau buvo paminėti aukščiau skyriuje „VYTORIN vartoti negalima“, jei):
- ciklosporino (dažnai vartojamas pacientams, kuriems persodinamas organas);
- danazolas (žmogaus sukurtas hormonas, vartojamas endometriozei gydyti-tai būklė, kai gimdos gleivinė auga už gimdos ribų);
- vaistai, kurių sudėtyje yra veikliosios medžiagos, tokios kaip itrakonazolas, ketokonazolas, flukonazolas, posakonazolas ar vorikonazolas (vartojami grybelinėms infekcijoms gydyti);
- fibratai, kurių sudėtyje yra veikliųjų medžiagų, tokių kaip gemfibrozilis ir bezafibratas (vartojami cholesterolio kiekiui mažinti);
- eritromicinas, klaritromicinas, telitromicinas arba fuzido rūgštis (vaistai bakterinėms infekcijoms gydyti). Vartodami šį vaistą, nevartokite fuzido rūgšties. Taip pat žr. Šio lapelio 4 dalį.
- ŽIV proteazės inhibitoriai, tokie kaip indinaviras, nelfinaviras, ritonaviras ir sakvinaviras (vartojami AIDS gydymui);
- bocepreviras arba telapreviras (vartojami hepatito C viruso infekcijoms gydyti);
- nefazodonas (vartojamas depresijai gydyti);
- vaistai, kurių veiklioji medžiaga yra kobicistatas;
- amiodaronas (vartojamas nereguliariam širdies plakimui gydyti);
- verapamilis, diltiazemas arba amlodipinas (vartojami aukštam kraujospūdžiui, krūtinės skausmui, susijusiam su širdies liga ar kitomis širdies ligomis, gydyti);
- lomitapidas (vartojamas sunkiai ir retai genetinei cholesterolio būklei gydyti);
- didelės dozės (1 g ar daugiau per dieną) niacino ar nikotino rūgšties (taip pat naudojamos cholesterolio kiekiui mažinti);
- kolchicino (juo gydoma podagra).
Be aukščiau išvardytų vaistų, pasakykite gydytojui arba vaistininkui, jei vartojate arba neseniai vartojote kitų vaistų, įskaitant įsigytus be recepto. Visų pirma pasakykite gydytojui, jei vartojate kurį nors iš šių vaistų:
- vaistai su veikliąja medžiaga, neleidžiančia susidaryti kraujo krešuliams, pvz., varfarinas, fluindionas, fenprokumonas arba acenokumarolis (antikoaguliantai);
- kolestiramino (taip pat vartojamo cholesterolio kiekiui mažinti), nes jis veikia VYTORIN poveikį;
- fenofibratas (taip pat naudojamas cholesterolio kiekiui mažinti);
- rifampicino (juo gydoma tuberkuliozė).
Taip pat turėtumėte pasakyti gydytojui, skiriančiam naują vaistą, kad vartojate VYTORIN.
VYTORIN vartojimas su maistu ir gėrimais
Greipfrutų sultyse yra viena ar daugiau medžiagų, kurios keičia kai kurių vaistų, įskaitant VYTORIN, metabolizmą. Reikėtų vengti vartoti greipfrutų sulčių, nes tai gali padidinti raumenų problemų riziką.
Įspėjimai Svarbu žinoti, kad:
Nėštumas ir žindymo laikotarpis
Nenaudokite VYTORIN, jei esate nėščia, ketinate pastoti arba įtariate nėštumą. Jei pastojote vartodama VYTORIN, nedelsdami nutraukite jo vartojimą ir kreipkitės į gydytoją. Žindymo laikotarpiu VYTORIN vartoti negalima, nes nežinoma, ar vaisto patenka į motinos pieną.
Prieš vartodami bet kokį vaistą, pasitarkite su gydytoju arba vaistininku.
Vartoti vaikams
Vaikams iki 10 metų VYTORIN vartoti nerekomenduojama.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Tikimasi, kad VYTORIN neturės įtakos jūsų gebėjimui vairuoti ar valdyti mechanizmus. Tačiau reikia nepamiršti, kad kai kuriems žmonėms pavartojus VYTORIN atsirado galvos svaigimas.
VYTORIN sudėtyje yra laktozės
VYTORIN tabletėse yra cukraus, laktozės. Jei gydytojas Jums yra sakęs, kad netoleruojate kokių nors angliavandenių, kreipkitės į jį prieš pradėdami vartoti šį vaistą.
Dozavimas ir vartojimo metodas Kaip vartoti Vytorin: Dozavimas
Gydytojas, atsižvelgdamas į dabartinį gydymą ir jūsų rizikos pobūdį, nustatys, kuri tabletės dozė jums tinka.
Tabletės nėra sulaužytos ir jų negalima padalyti.
Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas arba vaistininkas. Jei abejojate, pasitarkite su gydytoju arba vaistininku.
- Prieš pradėdami vartoti VYTORIN, turite laikytis dietos, kad sumažintumėte cholesterolio kiekį.
- Gydymo VYTORIN metu ir toliau turite laikytis šios dietos, kad sumažintumėte cholesterolio kiekį.
Suaugusiesiems: dozė yra 1 VYTORIN tabletė per burną vieną kartą per parą.
Vartojimas paaugliams (nuo 10 iki 17 metų): dozė yra 1 VYTORIN tabletė per burną vieną kartą per parą (negalima viršyti didžiausios 10 mg / 40 mg dozės vieną kartą per parą).
VYTORIN 10 mg / 80 mg dozę rekomenduojama vartoti tik suaugusiems pacientams, kurių cholesterolio kiekis yra labai didelis ir kuriems yra didelė širdies ligų rizika ir kurie nepasiekė idealaus cholesterolio kiekio mažiausiomis dozėmis.
Gerkite VYTORIN vakare. Galite vartoti valgant arba nevalgius.
Jei gydytojas paskyrė VYTORIN kartu su kitu cholesterolio kiekį mažinančiu vaistu, kurio sudėtyje yra veikliosios medžiagos cholestiramino arba bet kurios kitos tulžies rūgštį sekvestruojančios medžiagos, VYTORIN vartokite mažiausiai 2 valandas prieš arba 4 valandas po tulžies rūgšties sekvestravimo priemonės.
Perdozavimas Ką daryti pavartojus per didelę Vytorin dozę
Pavartojus per didelę VYTORIN dozę:
- kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
Pamiršus pavartoti VYTORIN:
- Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą tabletę, tiesiog išgerkite įprastą VYTORIN dozę kitą dieną įprastu laiku.
Nustojus vartoti VYTORIN:
- pasitarkite su gydytoju arba vaistininku, nes cholesterolis gali vėl pakilti.
Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
Šalutinis poveikis Koks yra Vytorin šalutinis poveikis
VYTORIN, kaip ir visi kiti vaistai, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms (žr. 2 skyrių. Kas žinotina prieš vartojant VYTORIN).
Buvo pranešta apie tokį dažną šalutinį poveikį (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 žmonių):
- skauda raumenis
- padidėjęs kepenų (transaminazių) ir (arba) raumenų (CK) funkcijos laboratorinių tyrimų rodiklis
Buvo pranešta apie šiuos retus šalutinius poveikius (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 100 žmonių):
- padidėjęs kraujo tyrimas, susijęs su kepenų funkcija; padidėjęs šlapimo rūgšties kiekis kraujyje; padidėjęs kraujo krešėjimo laikas; baltymų buvimas šlapime; sumažėjęs kūno svoris
- galvos svaigimas galvos skausmas; dilgčiojimo pojūtis
- pilvo skausmas; nevirškinimas; vidurių pūtimas; pykinimas; Jis atsitraukė; pilvo pūtimas; viduriavimas; sausa burna; pilvo skausmas
- bėrimas; niežulys; dilgėlinė
- sąnarių skausmas; raumenų skausmas; jautrumas; silpnumas ar spazmai; kaklo skausmas; rankų ar kojų skausmas; nugaros skausmas
- neįprastas nuovargis ar silpnumas; jaučiuosi pavargęs; krūtinės skausmas; patinimas, ypač rankų ir kojų
- miego sutrikimas; sunku užmigti
Be to, žmonėms, vartojantiems VYTORIN arba vaistus, kurių sudėtyje yra veikliosios medžiagos ezetimibo ar simvastatino, pasireiškė toks šalutinis poveikis:
- mažas raudonųjų kraujo kūnelių skaičius (anemija); sumažėjęs kraujo ląstelių skaičius, dėl kurio gali atsirasti kraujosruvų / kraujavimas (trombocitopenija)
- rankų ir kojų jutimo ar silpnumo praradimas; bloga atmintis; atminties praradimas; sumišimas
- kvėpavimo sutrikimai, įskaitant nuolatinį kosulį ir (arba) dusulį ar karščiavimą
- vidurių užkietėjimas
- kasos uždegimas, dažnai lydimas stipraus pilvo skausmo
- kepenų uždegimas, pasireiškiantis šiais simptomais: odos ir akių pageltimas; niežulys; tamsus šlapimas arba šviesios išmatos; jaučiate nuovargį ar silpnumą; apetito praradimas; kepenų nepakankamumas; tulžies pūslės akmenys ar tulžies pūslės uždegimas (kuris gali sukelti pilvo skausmą, pykinimą ir vėmimą)
- Plaukų slinkimas; padidėjęs raudonas bėrimas, kartais su taikinio formos pažeidimais (daugiaformė eritema)
- padidėjusio jautrumo reakcija, kuriai būdingos kai kurios iš šių savybių: padidėjęs jautrumas (alerginės reakcijos, įskaitant veido, lūpų, liežuvio ir (arba) gerklės patinimą, dėl kurio gali pasunkėti kvėpavimas ar rijimas ir kurį reikia nedelsiant gydyti, skausmas ar sąnarių uždegimas, kraujo uždegimas kraujagyslės, nenormalios kraujosruvos, bėrimas ir patinimas, dilgėlinė, odos jautrumas saulei, karščiavimas, paraudimas, dusulys ir pykinimas, į vilkligę panašūs simptomai (įskaitant odos bėrimą, odos problemas) sąnariai ir poveikis baltiesiems kraujo kūneliams)
- raumenų skausmas; jautrumas; raumenų silpnumas ar mėšlungis; raumenų sužalojimai; sausgyslių problemos, kurias kartais komplikuoja sausgyslių plyšimas
- sumažėjęs apetitas
- karščio bangos; aukštas kraujo spaudimas
- skaudėti
- erekcijos disfunkcija
- depresija
- kai kurių kraujo tyrimų verčių, susijusių su kepenų funkcija, pokyčiai
Kitas galimas šalutinis poveikis, apie kurį pranešta vartojant kai kuriuos statinus:
- miego sutrikimai, įskaitant košmarus
- seksualiniai sunkumai
- diabetas. Tai labiau tikėtina, jei turite aukštą cukraus ir riebalų kiekį kraujyje, turite antsvorio ir turite aukštą kraujospūdį. Gydymo šiuo vaistu metu gydytojas jus stebės.
- raumenų skausmas, jautrumas ar silpnumas, kuris yra pastovus ir kuris gali neišnykti nutraukus VYTORIN vartojimą (dažnis nežinomas).
Nedelsdami kreipkitės į gydytoją, jei dėl nenustatytų priežasčių skauda raumenis, jaučiate raumenų jautrumą ir raumenų silpnumą, nes raumenų problemos retai gali būti sunkios ir sukelti raumenų audinio pažeidimą, sukeliantį inkstų pažeidimą ir labai retai mirtį.
Pranešimas apie šalutinį poveikį
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai naudodamiesi nacionaline pranešimo sistema: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili Pranešdami apie šalutinį poveikį galite padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.
Galiojimo laikas ir išlaikymas
- Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
- Ant dėžutės po „Tinka iki“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima.
- Nelaikykite VYTORIN tablečių aukštesnėje kaip 30 ° C temperatūroje.
Lizdinės plokštelės: Laikyti gamintojo pakuotėje, kad vaistas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.
Buteliukai: buteliukus laikyti sandariai uždarytus, kad vaistas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.
Nemeskite vaistų į kanalizaciją ar buitines atliekas. Paklauskite vaistininko, kaip išmesti nebenaudojamus vaistus. Tai padės apsaugoti aplinką.
Sudėtis ir farmacinė forma
VYTORIN sudėtis
Veikliosios VYTORIN medžiagos yra ezetimibas ir simvastatinas. Kiekvienoje tabletėje yra 10 mg ezetimibo ir 10 mg, 20 mg, 40 mg arba 80 mg simvastatino.
Pagalbinės medžiagos yra: butilintas hidroksianizolas, citrinos rūgšties monohidratas, natrio kroskarmeliozė, hipromeliozė, laktozės monohidratas, magnio stearatas, mikrokristalinė celiuliozė, propilo galatas.
VYTORIN išvaizda ir kiekis pakuotėje
VYTORIN yra baltos arba beveik baltos kapsulės formos tabletės, kurių vienoje pusėje yra kodas „311“, „312“, „313“ arba „315“. Tabletės nėra sulaužytos ir jų negalima padalyti.
VYTORIN tiekiamas pakuotėmis po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, kartoninėje pakuotėje yra 98 (2 pakuotės po 49), 100 arba 300 tablečių.
Šaltinio pakuotės lapelis: AIFA (Italijos vaistų agentūra). Turinys paskelbtas 2016 m. Sausio mėn. Pateikta informacija gali būti neatnaujinta.
Norint pasiekti naujausią versiją, patartina apsilankyti AIFA (Italijos vaistų agentūra) svetainėje. Atsisakymas ir naudinga informacija.
01.0 VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
VYTORIN TABLETĖS
02.0 KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Kiekvienoje tabletėje yra 10 mg ezetimibo ir 10, 20, 40 arba 80 mg simvastatino.
Pagalbinė (-os) medžiaga (-os):
Kiekvienoje 10 mg / 10 mg tabletėje yra 58,2 mg laktozės monohidrato.
Kiekvienoje 10 mg / 20 mg tabletėje yra 126,5 mg laktozės monohidrato.
Kiekvienoje 10 mg / 40 mg tabletėje yra 262,9 mg laktozės monohidrato.
Kiekvienoje 10 mg / 80 mg tabletėje yra 535,8 mg laktozės monohidrato.
Išsamų pagalbinių medžiagų sąrašą žr. 6.1 skyriuje.
03.0 FARMACINĖ FORMA
Tablėtė.
Baltos arba beveik baltos kapsulės formos tabletės, kurių vienoje pusėje yra kodas „311“, „312“, „313“ arba „315“.
04.0 KLINIKINĖ INFORMACIJA
04.1 Terapinės indikacijos
Hipercholesterolemija
VYTORIN skirtas papildyti dietą pacientams, kuriems yra pirminė hipercholesterolemija (heterozigotinė šeiminė ir ne šeiminė) arba serganti mišria hiperlipidemija, kai nurodomas kombinuoto vaisto vartojimas:
• pacientai, kurių būklė nepakankamai kontroliuojama vien statinu;
• pacientai, jau gydomi statinu ir ezetimibu.
VYTORIN sudėtyje yra ezetimibo ir simvastatino. Įrodyta, kad simvastatinas (20-40 mg) mažina širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų dažnį (žr. 5.1 skyrių). Teigiamas ezetimibo poveikis sergamumui širdies ir kraujagyslių ligomis ir mirtingumui dar neįrodytas.
Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija (homozigotinė IF)
VYTORIN skiriamas kaip dietos papildas pacientams, sergantiems homozigotine šeimine hipercholesterolemija. Pacientams taip pat gali būti taikomos kitos terapinės priemonės (pavyzdžiui, mažo tankio lipoproteinų [MTL] aferezė).
04.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Hipercholesterolemija
Gydymo VYTORIN metu pacientas turi laikytis tinkamo dietos su mažu riebalų kiekiu ir tęsti dietą.
Vaistas turi būti vartojamas per burną. VYTORIN dozių diapazonas yra nuo 10 mg / 10 mg per parą iki 10 mg / 80 mg per parą vakare. Ne visos dozės gali būti visose valstybėse narėse. Įprasta dozė yra 10 mg / 20 mg per parą. mg / 40 mg per parą, vartojama vieną kartą vakare. 10 mg / 80 mg dozė rekomenduojama tik pacientams, sergantiems sunkia hipercholesterolemija ir didele širdies ir kraujagyslių komplikacijų rizika, kurie nepasiekė terapinių tikslų mažesnėmis dozėmis ir kai nauda turėtų viršyti galimą riziką (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).
Pradedant gydymą arba keičiant dozę, reikia atsižvelgti į mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-C) kiekį, koronarinės širdies ligos riziką ir paciento reakciją į dabartinę cholesterolio kiekį mažinančią terapiją.
VYTORIN dozė turi būti parenkama individualiai, atsižvelgiant į pripažintą skirtingų stiprumų VYTORIN veiksmingumą (žr. 5.1 skyrių, 1 lentelę) ir atsaką į vykstantį gydymą cholesterolio kiekį mažinančiu preparatu. Dozė, jei reikia, turi būti koreguojama. mažiau nei 4 savaitės VYTORIN galima vartoti valgio metu arba nevalgius. Tabletės negalima dalinti.
Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija
Rekomenduojama pradinė dozė pacientams, sergantiems homozigotine šeimine hipercholesterolemija, yra VYTORIN 10 mg / 40 mg per parą vakare. 10 mg / 80 mg dozė rekomenduojama tik tada, kai tikimasi, kad nauda bus didesnė už galimą riziką (žr. Aukščiau; 4.3 ir 4.4 skyrius). Šiems pacientams VYTORIN gali būti naudojamas kaip pagalbinė priemonė kitoms lipidų kiekį mažinančioms procedūroms (pvz., MTL aferezei) arba jei tokių gydymo būdų nėra.
Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais
VYTORIN turi būti vartojamas likus 2 valandoms iki arba praėjus 4 valandoms po tulžies rūgšties sekvestravimo medžiagos.
Pacientams, vartojantiems amiodaroną, amlodipiną, verapamilį ar diltiazemą kartu su VYTORIN, VYTORIN dozė neturi viršyti 10 mg / 20 mg per parą (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).
Pacientams, kurie kartu su VYTORIN vartoja lipidų kiekį mažinančias niacino dozes (≥ 1 g per parą), VYTORIN dozė neturi viršyti 10 mg / 20 mg per parą (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).
Vartojimas senyviems žmonėms
Senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).
Vartojimas vaikams ir paaugliams
Gydymas turi būti pradėtas prižiūrint specialistui.
Paaugliai ≥ 10 metų (brendimo laikotarpis: berniukai II ir aukštesnės pakopos Tannerio stadijoje ir mergaitės, kurioms po menstruacijų buvo mažiausiai vieneri metai): Klinikinė patirtis vaikams ir paaugliams (10–17 metų) yra ribota. Įprasta rekomenduojama pradžia dozė yra 10 mg / 10 mg vieną kartą per parą vakare. Rekomenduojama dozė yra 10 mg / 10 mg, bet ne didesnė kaip 10 mg / 40 mg per parą (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).
Vaikai
Naudoti kepenų pažeidimo atveju
Esant lengvam kepenų funkcijos sutrikimui (5–6 balai pagal Child-Pugh) dozės keisti nereikia. Gydymo VYTORIN nerekomenduojama pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo (Child-Pugh rodiklis 7–9) arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas. (Child-Pugh rodiklis> 9 ) (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).
Naudokite inkstų pažeidimo atveju
Pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis ≥60 ml / min. / 1,73 m2), dozės keisti nereikia. Pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga ir apskaičiuotam glomerulų filtracijos greičiui 2, rekomenduojama VYTORIN dozė yra 10/20 mg vieną kartą per parą vakare (žr. 4.4, 5.1 ir 5.2 skyrius). Didesnes dozes reikia skirti atsargiai.
04.3 Kontraindikacijos
Padidėjęs jautrumas ezetimibui, simvastatinui arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
Nėštumas ir žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).
Aktyvi kepenų liga arba padidėjusi, nuolatinė ir neapibrėžta transaminazių koncentracija serume.
Kartu vartojami stiprūs CYP3A4 inhibitoriai (agentai, didinantys AUC maždaug 5 kartus ar daugiau) (pvz., Itrakonazolas, ketokonazolas, pozakonazolas, vorikonazolas, eritromicinas, klaritromicinas, telitromicinas, ŽIV proteazės inhibitoriai (pvz., Nelfinaviras) bocepreviras, telapreviras ir nefazodonas (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).
Kartu vartojamas gemfibrozilis, ciklosporinas ar danazolas (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).
04.4 Specialūs įspėjimai ir tinkamos atsargumo priemonės
Miopatija / rabdomiolizė
Po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų apie miopatijos ir rabdomiolizės atvejus. Daugumai pacientų, kuriems išsivystė rabdomiolizė, jie kartu vartojo ezetimibą ir statiną. Tačiau apie rabdomiolizę pranešta labai retai, vartojant ezetimibą ir monoterapiją. ezetimibo kitiems vaistams, kurie, kaip žinoma, yra susiję su padidėjusia rabdomiolizės rizika.
VYTORIN sudėtyje yra simvastatino. Simvastatinas, kaip ir kiti HMG-CoA reduktazės inhibitoriai, kartais sukelia miopatiją, pasireiškiančią raumenų skausmu, jautrumu ar silpnumu, susijusiu su kreatinkinazės (CK) koncentracijos padidėjimu, viršijančiu 10 kartų viršutinę normos ribą. Miopatija kartais pasireiškia kaip rabdomiolizė su arba be ūminis inkstų nepakankamumas, atsiradęs dėl mioglobinurijos ir labai retai pasibaigęs mirtimi. Miopatijos riziką padidina didelis HMG-CoA reduktazės slopinimo aktyvumas plazmoje.
Kaip ir vartojant kitus HMG-CoA reduktazės inhibitorius, miopatijos / rabdomiolizės rizika priklauso nuo dozės, priklausančios nuo simvastatino. Klinikinių tyrimų duomenų bazėje, kurioje 41 413 pacientai buvo gydomi simvastatinu, 24 747 (maždaug 60%) buvo įtraukti į tyrimus, kurių vidurkis stebint mažiausiai 4 metus, miopatijos dažnis buvo maždaug 0,03%, 0,08% ir 0,61%, vartojant atitinkamai 20, 40 ir 80 mg per parą. Šių tyrimų metu pacientai buvo atidžiai stebimi, o kai kurie sąveikaujantys vaistai neįtraukti.
Klinikinio tyrimo metu, kai pacientai, kuriems buvo miokardo infarktas, buvo gydomi 80 mg simvastatino per parą (vidutinis stebėjimas 6,7 metų), miopatijos dažnis buvo maždaug 1,0%, palyginti su 0,02% atvejų gydoma 20 mg per parą. Maždaug pusė šių miopatijos atvejų pasireiškė pirmaisiais gydymo metais. Miopatijos dažnis kiekvienais vėlesniais gydymo metais buvo maždaug 0,1% (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).
Miopatijos rizika yra didesnė pacientams, gydomiems VYTORIN 10/80 mg, nei vartojant kitus statinų pagrindu pagamintus vaistus, kurių veiksmingumas mažina MTL-C. Todėl VYTORIN 10/80 mg dozę galima vartoti tik pacientams, sergantiems sunkia hipercholesterolemija ir didele širdies ir kraujagyslių komplikacijų rizika, kurie nepasiekė gydymo tikslų mažesnėmis dozėmis ir kai tikimasi, kad nauda viršys galimą riziką. Pacientams, gydomiems VYTORIN 10/80 mg, kuriems reikia sąveikaujančių preparatų, reikia vartoti mažesnę VYTORIN dozę arba alternatyvų statinų režimą, turintį mažesnę vaistų sąveikos galimybę (žr. Priemonės, skirtos sumažinti miopatijos riziką, kurią sukelia vaistų sąveika ir 4.2, 4.3 ir 4.5 punktai).
Klinikinio tyrimo metu, kuriame daugiau kaip 9000 pacientų, sergančių lėtine inkstų liga, atsitiktinės atrankos būdu buvo skiriama 10/20 mg VYTORIN per parą (n = 4650) arba placebas (n = 4620) (stebėjimo mediana 4,9 metų), miopatijos dažnis buvo 0,2% VYTORIN ir 0,1% placebo (žr. 4.8 skyrių).
Klinikinio tyrimo metu, kai pacientai, kuriems buvo didelė širdies ir kraujagyslių ligų rizika, buvo gydomi 40 mg simvastatino per parą (stebėjimo mediana-3,9 metų), miopatijos dažnis pacientams buvo maždaug 0,05%. Ne kinų (n = 7367) palyginti su 0,24% Kinijos pacientų (n = 5468). Nors vienintelė Azijos populiacija, įvertinta šiame klinikiniame tyrime, buvo kinų, reikia atsargiai skirti VYTORIN Azijos pacientams ir būtinai reikia vartoti mažiausią dozę.
Sumažintas transportavimo baltymų funkcionalumas
Sumažėjusi kepenų transportuojančių baltymų funkcija 521T> C.
Pacientams, turintiems SLCO1B1 geno alelį (c.521T> C), koduojantį mažiau aktyvų OATP1B1 baltymą, padidėja sisteminė simvastatino rūgšties ekspozicija ir didesnė miopatijos rizika. Miopatijos rizika, susijusi su didele simvastatino doze (80 mg), paprastai yra maždaug 1%, neatlikus genetinių tyrimų. Remiantis SEARCH tyrimo rezultatais, homozigotiniai C (taip pat vadinami CC) nešiotojai, gydomi 80 mg, turi 15% rizika susirgti miopatija per vienerius metus, o rizika heterozigotiniams C alelio (KT) nešiotojams yra 1,5%. Santykinė rizika yra 0,3% pacientų, kuriems yra labiausiai paplitęs genotipas (TT) (žr. 5.2 skyrių). turimas, genotipas dėl C alelio buvimo turėtų būti vertinamas kaip naudos ir rizikos vertinimo dalis, prieš skiriant 80 mg simvastatino atskiriems pacientams ir didelių dozių pacientams, kuriems nustatytas CC genotipas. Tačiau šio geno nebuvimas genotipuose neatmeta miopatijos išsivystymo galimybės.
Kreatinkinazės lygio matavimas
CK lygiai neturėtų būti matuojami po sunkaus fizinio krūvio ar esant bet kokiai alternatyviai CK padidėjimo priežasčiai, nes tai gali apsunkinti duomenų aiškinimą. Jei CK koncentracija pradiniame etape yra žymiai padidėjusi (daugiau nei 5 kartus didesnė už viršutinę normos ribą), ji turi būti pakartotinai išmatuota per 5–7 dienas, kad rezultatai būtų patvirtinti.
Prieš gydymą
Visi pacientai, pradedantys gydymą VYTORIN arba didinantys VYTORIN dozę, turi būti informuoti apie miopatijos riziką ir nurodyti nedelsiant pranešti apie bet kokį nepaaiškinamą raumenų skausmą, jautrumą ir silpnumą.
Pacientus, turinčius polinkį į rabdomiolizę, reikia vartoti atsargiai. Norint nustatyti pradinę pamatinę vertę, prieš pradedant gydymą reikia išmatuoti CK lygį šiais atvejais:
• senyvo amžiaus (≥ 65 metų amžiaus)
• moterų seksas
• inkstų pažeidimas
• nekontroliuojama hipotirozė
• paveldimų raumenų sutrikimų asmeninė ar šeimos istorija
• anamnezėje buvo pastebėta toksinio poveikio raumenims epizodų vartojant statiną ar fibratą
• piktnaudžiavimas alkoholiu.
Pirmiau nurodytais atvejais gydymo rizika turi būti įvertinta atsižvelgiant į galimą naudą, o gydymo atveju rekomenduojama atidžiau stebėti pacientą.Jei gydant fibratu ar statinu pacientas anksčiau patyrė raumenų sutrikimų, gydymą bet kokiu preparatu, kurio sudėtyje yra statinų (pvz., VYTORIN), reikia pradėti atsargiai. Jei CK koncentracija pradžioje yra žymiai padidėjusi (daugiau nei 5 kartus didesnė už viršutinę normos ribą), gydymo pradėti negalima.
Gydymo metu
Jei gydymo VYTORIN metu pacientas praneša apie raumenų skausmą, silpnumą ar mėšlungį, reikia išmatuoti CK lygį. Esant žymiai padidėjusiam CK lygiui (daugiau nei 5 kartus viršijančiam viršutinę normos ribą), nesant sunkių pratimų, gydymą reikia nutraukti. Jei atsiranda sunkių raumenų simptomų, sukeliančių kasdienį diskomfortą, galima nutraukti gydymą, net jei CK reikšmės išlieka žemiau 5 kartų viršutinės normos ribos. Jei dėl kokių nors kitų priežasčių įtariama miopatija, gydymą reikia nutraukti.
Labai retai buvo pranešta apie imuninės sistemos sukeltą nekrozinę miopatiją (IMNM) gydymo kai kuriais statinais metu arba po jo. IMNM kliniškai būdingas nuolatinis proksimalinis raumenų silpnumas ir padidėjęs kreatinkinazės kiekis serume, kuris išlieka, nepaisant gydymo statinais nutraukimo (žr. 4.8 skyrių).
Jei simptomai išnyksta ir CK lygis normalizuojasi, galima apsvarstyti galimybę vėl pradėti vartoti VYTORIN arba kitą vaistą, kurio sudėtyje yra kito statino, vartojant mažiausią dozę ir atidžiai stebint.
Pastebėta, kad pacientams, kuriems dozė padidinta iki 80 mg simvastatino, nustatytas dažnesnis miopatijos dažnis (žr. 5.1 skyrių). Rekomenduojama periodiškai matuoti CK kiekį, nes jie gali būti naudingi nustatant subklinikinius miopatijos atvejus. Tačiau nėra aišku, kad toks stebėjimas užkirs kelią miopatijai.
Gydymą VYTORIN reikia laikinai nutraukti likus kelioms dienoms iki planinės planinės operacijos ir jei išsivysto kokia nors didelė medicininė ar chirurginė būklė.
Priemonės, skirtos sumažinti miopatijos riziką, kurią sukelia sąveika su vaistais (taip pat žr. 4.5 skyrių)
Miopatijos ir rabdomiolizės rizika žymiai padidėja, jei VYTORIN vartojamas kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (tokiais kaip itrakonazolas, ketokonazolas, pozakonazolas, eritromicinas, klaritromicinas, telitromicinas, ŽIV proteazės inhibitoriai (pvz., Nelfrevinaviras), bocepirviras) telapreviras, nefaodas ciklosporinas, danazolas ir gemfibrozilis. Šių vaistinių preparatų vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).
Kadangi VYTORIN sudėtyje yra simvastatino, miopatijos ir rabdomiolizės rizika taip pat padidėja kartu vartojant kitų fibratų, niacino, vartojamo lipidų kiekį mažinančiomis dozėmis (≥ 1 g per parą), arba kartu vartojant amiodaroną, amlodipiną, verapamilį. arba diltiazemą su kai kuriomis VYTORIN dozėmis (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius). Miopatijos, įskaitant rabdomiolizę, rizika gali padidėti, kai VYTORIN vartojamas kartu su fuzido rūgštimi (žr. 4.5 skyrių).
Taigi, kalbant apie CYP3A4 inhibitorius, VYTORIN kartu su itrakonazolu, ketokonazolu, pozakonazolu, vorikonazolu, ŽIV proteazės inhibitoriais (pvz., Nelfinaviru), bocepreviru, telapreviru, eritromicinu, kontra-klaritromicinu ir telfromikatu yra nefromicinas. (Žr. 4.5). Jei nepavyksta išvengti gydymo stipriais CYP3A4 inhibitoriais (preparatais, kurie AUC padidina maždaug 5 kartus ar daugiau), gydymo VYTORIN metu reikia nutraukti (ir reikia apsvarstyti kito statino vartojimą). kai kurie kiti silpnesni CYP3A4 inhibitoriai: flukonazolas, verapamilis, diltiazemas (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius). Reikia vengti kartu vartoti greipfrutų sulčių ir VYTORIN.
Simvastatino negalima vartoti kartu su fuzido rūgštimi. Gauta pranešimų apie rabdomiolizę (įskaitant kai kurias mirtis) pacientams, vartojantiems šį derinį (žr. 4.5 skyrių). Pacientams, kuriems sisteminės fuzido rūgšties vartojimas yra būtinas, gydymą statinais reikia nutraukti gydymo fuzido rūgštimi metu. Pacientams reikia patarti nedelsiant kreiptis į gydytoją, jei atsiranda simptomų: raumenų silpnumas, skausmas ar jautrumas.
Gydymą statinais galima atnaujinti praėjus septynioms dienoms po paskutinės fuzido rūgšties dozės. Išimtinėmis aplinkybėmis, kai reikalingas ilgalaikis sisteminis fuzido rūgšties vartojimas, pvz., Sunkioms infekcijoms gydyti, reikia tik kartu skirti VYTORIN ir fuzido rūgšties. kiekvienu konkrečiu atveju, griežtai prižiūrint gydytojui.
Reikia vengti kartu vartoti VYTORIN, vartojant didesnes kaip 10 mg / 20 mg dozes, ir niacino, vartojant lipidų kiekį mažinančias dozes (≥ 1 g per parą), nebent tikėtina, kad klinikinė nauda bus didesnė už padidėjusią miopatijos riziką (žr. 4.2 skyrių). ir 4.5).
Reti miopatijos / rabdomiolizės atvejai buvo susiję su tuo pačiu metu vartojamu HMG-CoA reduktazės inhibitoriumi ir lipidus modifikuojančiomis niacino (nikotino rūgšties) dozėmis (≥ 1 g per parą), kurios abi gali sukelti miopatiją.
Klinikinio tyrimo (stebėjimo mediana-3,9 metų) metu, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems yra didelė širdies ir kraujagyslių ligų rizika ir gerai kontroliuojamas MTL-C kiekis, vartojant 40 mg simvastatino per parą kartu su 10 mg ezetimibo arba be jo, papildomos naudos nebuvo. kardiovaskuliniai rezultatai, pridedant niacino (nikotino rūgšties) dozių, galinčių pakeisti lipidų profilį (≥ 1 g per parą).
Todėl gydytojai, svarstantys kombinuotą gydymą su simvastatinu ir lipidus modifikuojančiomis niacino (nikotino rūgšties) dozėmis (≥ 1 g per parą) arba produktus, kurių sudėtyje yra niacino, turėtų atidžiai pasverti galimą naudą ir riziką bei atidžiai stebėti pacientus, ar neatsiranda jokių požymių ar simptomų. raumenų skausmas, jautrumas ar silpnumas, ypač pirmaisiais gydymo mėnesiais ir kai padidėja bet kurio vaisto dozė.
Be to, šiame tyrime miopatijos dažnis buvo maždaug 0,24% Kinijos pacientų, gydytų 40 mg simvastatino arba ezetimibo / simvastatino 10/40 mg, palyginti su 1,24% kinų pacientų, gydytų simvastatinu. 40 mg arba ezetimibo / simvastatino 10/40 mg kartu su nikotino rūgštimi / laropiprantu 2000 mg / 40 mg modifikuoto atpalaidavimo. Nors vienintelė Azijos populiacija, įvertinta šiame klinikiniame tyrime, buvo Kinijos, kadangi miopatijos dažnis Kinijos pacientams yra didesnis nei ne Kinijos pacientams, VITORYN vartojimas kartu su niacino (nikotino rūgšties) dozėmis gali pakeisti lipidų profilį (≥ 1 g per parą) nerekomenduojama Azijos pacientams.
Acipimox yra struktūriškai susijęs su niacinu. Nors acipimox nebuvo tirtas, su raumenimis susijusio toksinio poveikio rizika gali būti panaši į niacino.
Reikia vengti kartu vartoti didesnę nei 10 mg / 20 mg VYTORIN dozę ir amiodarono, amlodipino, verapamilio ar diltiazemo (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius).
Pacientams, vartojantiems kitų vaistinių preparatų, kurie, kaip žinoma, vidutiniškai slopina CYP3A4 terapinėmis dozėmis, vartojant kartu su VYTORIN, ypač vartojant didesnes VYTORIN dozes, gali padidėti miopatijos rizika.
Jei VYTORIN vartojamas kartu su vidutiniu CYP3A4 inhibitoriumi (agentais, kurie AUC padidina maždaug 2–5 kartus), gali prireikti koreguoti dozę. Kai kuriems vidutinio sunkumo CYP3A4 inhibitoriams, pvz., Diltiazemui, rekomenduojama maksimali 10/20 mg VYTORIN dozė (žr. 4.2 skyrių).
VYTORIN, vartojamo kartu su fibratais, saugumas ir veiksmingumas netirtas. Kartu vartojant simvastatiną ir fibratus (ypač gemfibrozilą), padidėja miopatijos rizika. Todėl kartu vartoti VYTORIN ir gemfibrozilą draudžiama (žr. 4.3 skyrių). nerekomenduojama vartoti kartu su kitais fibratais (žr. 4.5 skyrių).
Kepenų fermentai
Kontroliuojamų kombinuotų dozių tyrimų, kuriuose pacientai buvo gydomi ezetimibu ir simvastatinu, metu buvo stebimas nuoseklus transaminazių aktyvumo padidėjimas (≥ 3 kartus viršijantis viršutinę normos ribą [VNR]) (žr. 4.8 skyrių).
Kontroliuojamame klinikiniame tyrime, kuriame daugiau kaip 9000 pacientų, sergančių lėtine inkstų liga, atsitiktinės atrankos būdu buvo skiriama VYTORIN 10/20 mg per parą (n = 4650) arba placebas (n = 4620) (vidutinis stebėjimo laikotarpis 4,9 metų), transaminazių koncentracijos padidėjimas iš eilės (> 3 kartus viršija viršutinę normos ribą) buvo 0,7% VYTORIN ir 0,6% placebo (žr. 4.8 skyrių).
Prieš pradedant gydymą VYTORIN ir vėliau, kai yra klinikinių indikacijų, rekomenduojama atlikti kepenų funkcijos tyrimus.Pacientai, titruojantys 10 mg / 80 mg dozę, turi būti papildomai ištirti prieš titruojant, praėjus 3 mėnesiams po titravimo iki 10 mg / 80 mg dozės ir periodiškai po to (pvz., Kas šešis mėnesius) pirmaisiais gydymo metais. Ypatingas dėmesys turėtų būti skiriamas pacientams, kuriems padidėja transaminazių kiekis serume, ir šiems pacientams reikia nedelsiant pakartoti kraujo tyrimus ir vėliau juos atlikti dažniau. Jei transaminazių kiekis rodo progresavimą, ypač jei jis padidėja iki 3 kartų viršija viršutinę ribą ir yra nuolatinis, gydymą vaistais reikia nutraukti. Atminkite, kad ALT gali atsirasti iš raumenų, todėl ALT ir CK padidėjimas gali rodyti miopatiją (žr Miopatija / rabdomiolizė).
Po pateikimo į rinką gauta retų pranešimų apie mirtiną ir nemirtiną kepenų nepakankamumą pacientams, vartojantiems statinus, įskaitant simvastatiną. Jei gydymo VYTORIN metu pasireiškia sunkus kepenų pažeidimas su klinikiniais simptomais ir (arba) hiperbilirubinemija ar gelta, nedelsdami nutraukite gydymą. Jei nerandama alternatyvi etiologija, nepradėkite gydymo VYTORIN.
Pacientams, vartojantiems didelį alkoholio kiekį, VYTORIN reikia vartoti atsargiai.
Kepenų nepakankamumas
Kadangi nežinomas padidėjusio ezetimibo poveikio poveikis pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, VYTORIN nerekomenduojamas (žr. 5.2 skyrių).
Cukrinis diabetas
Kai kurie įrodymai rodo, kad statinai kaip klasės poveikis padidina gliukozės kiekį kraujyje, o kai kuriems pacientams, kuriems yra didelė diabeto išsivystymo rizika, gali sukelti hiperglikemijos lygį, todėl tinkamas gydymas nuo diabeto.
Tačiau šią riziką nusveria sumažėjusi kraujagyslių rizika vartojant statinus, todėl ji neturėtų būti priežastis nutraukti gydymą statinais.
Rizikos grupės pacientai (gliukozės kiekis nevalgius 5,6–6,9 mmol / l, KMI> 30 kg / m2, padidėjęs trigliceridų kiekis, hipertenzija) turi būti stebimi tiek klinikiniu, tiek biocheminiu būdu pagal nacionalines gaires.
Vaikai (nuo 10 iki 17 metų)
Ezetimibo, vartojamo kartu su simvastatinu, saugumas ir veiksmingumas 10–17 metų pacientams, sergantiems heterozigotine šeimine hipercholesterolemija, buvo vertinamas kontroliuojamame klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo paaugliai berniukai (II laipsnio ar aukštesnė Tannerio stadija) ir mergaitės. mažiausiai metus.
Šiame ribotai kontroliuojamame tyrime paprastai nebuvo jokio poveikio paauglių berniukų ar mergaičių lytiniam augimui ar brendimui arba jokio poveikio merginų menstruacinio ciklo trukmei. Tačiau ezetimibo poveikis> 33 savaičių gydymo laikotarpiui lytiniam augimui ir brendimui netirtas (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).
Ezetimibo, vartojamo kartu su didesnėmis nei 40 mg simvastatino paros dozėmis, saugumas ir veiksmingumas nebuvo tirtas 10–17 metų vaikams.
Ezetimibo poveikis jaunesniems nei 10 metų pacientams ar mergaitėms iki mėnesinių nebuvo tirtas (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).
Ilgalaikis gydymas ezetimibu jaunesniems nei 17 metų pacientams, siekiant sumažinti suaugusiųjų sergamumą ir mirtingumą, nebuvo veiksmingas.
Ryšiai
Ezetimibo, vartojamo kartu su fibratais, saugumas ir veiksmingumas nenustatytas (žr. Aukščiau ir 4.3 ir 4.5 skyrius).
Antikoaguliantai
Jei VYTORIN pridedama prie varfarino, kito kumarino grupės antikoagulianto ar fluindiono, reikia tinkamai stebėti tarptautinį normalizuotą santykį (žr. 4.5 skyrių).
Intersticinė plaučių liga
Buvo pranešta apie intersticinės plaučių ligos atvejus vartojant kai kuriuos statinus, įskaitant simvastatiną, ypač ilgai gydant (žr. 4.8 skyrių). Simptomai gali būti dusulys, neproduktyvus kosulys ir bendros sveikatos pablogėjimas (nuovargis, svorio kritimas ir karščiavimas). Jei įtariama, kad pacientui atsirado intersticinė plaučių liga, gydymą VYTORIN reikia nutraukti.
Pagalbinės medžiagos
Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas-galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.
04.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitos sąveikos formos
Farmakodinaminė sąveika
Sąveika su vaistiniais preparatais, mažinančiais lipidus, kurie gali sukelti miopatiją
Miopatijos, įskaitant rabdomiolizę, rizika padidėja vartojant simvastatiną kartu su fibratais. Be to, „farmakokinetinė simvastatino sąveika su gemfibroziliu padidina simvastatino koncentraciją plazmoje“ (žr. Farmakokinetinė sąveika ir 4.3 ir 4.4 skyrius). Reti miopatijos / rabdomiolizės atvejai buvo susiję su simvastatino ir lipidą modifikuojančių niacino dozių (≥ 1 g per parą) vartojimu (žr. 4.4 skyrių).
Fibratai gali padidinti cholesterolio išsiskyrimą su tulžimi ir sukelti cholelitiazę.Klinikinio tyrimo su šunimis metu ezetimibas padidino tulžies pūslės tulžies cholesterolio kiekį (žr. 5.3 skyrių). Nors šių ikiklinikinių duomenų reikšmė žmonėms nežinoma, VYTORIN vartoti kartu su fibratais nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).
Farmakokinetinė sąveika
Rekomendacijos dėl sąveikaujančių agentų yra apibendrintos šioje lentelėje (išsamesnė informacija pateikta tekste; taip pat žr. 4.2, 4.3 ir 4.4 skyrius).
Kitų vaistinių preparatų poveikis VYTORIN
VYTORINAS
Niacinas: Tyrime, kuriame dalyvavo 15 sveikų suaugusiųjų, kartu vartojant VYTORIN (10 mg / 20 mg per parą 7 dienas), šiek tiek padidėjo vidutinės niacino (22 %) ir nikotino rūgšties (19 %) AUC vertės. kaip NIASPAN pailginto atpalaidavimo tabletės (1 000 mg 2 dienas ir 2 000 mg 5 dienas po mažo riebumo pusryčių). Tame pačiame tyrime kartu vartojant NIASPAN, šiek tiek padidėjo vidutinės ezetimibo (9%), bendro ezetimibo (26%), simvastatino (20%) ir simvastatino rūgšties (35%) AUC vertės (žr. 4.2 ir 4.4).
Su didesnėmis simvastatino dozėmis sąveikos tyrimų neatlikta.
Ezetimibas
Antacidiniai vaistaiKartu vartojant antacidinių preparatų, sumažėjo ezetimibo absorbcijos greitis, tačiau jis neturėjo įtakos ezetimibo biologiniam prieinamumui. Šis absorbcijos greičio sumažėjimas nėra laikomas kliniškai reikšmingu.
Cholestiraminas: kartu vartojant kolestiraminą, bendras ezetimibo (ezetimibas + ezetimibas-gliukuronidas) plotas po kreive (AUC) sumažėjo maždaug 55%. Dėl šios sąveikos tolesnis mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-C) sumažėjimas dėl cholestiramino pridėjimo VYTORIN gali sumažėti (žr. 4.2 skyrių).
Ciklosporinas: Tiriant aštuonis pacientus po inkstų persodinimo, kurių kreatinino klirensas> 50 ml / min, vartojant stabilias ciklosporino dozes, pavartojus vieną 10 mg ezetimibo dozę, 3,4 karto padidėjo (2,3–7,9 karto) vidutinis viso ezetimibo AUC, lyginant su sveika kontroline populiacija iš kito tyrimo, kuris buvo gydomas vien ezetimibu (n = 17). Kitame tyrime pacientas, persodintas, sergantis sunkiu inkstų nepakankamumu, gydytas ciklosporinu ir keliais kitais vaistiniais preparatais, parodė 12 kartų didesnė „bendra ezetimibo ekspozicija“, lyginant su panašiomis kontrolinėmis grupėmis, gydytomis vien ezetimibu. Dviejų laikotarpių kryžminio tyrimo metu iš dvylikos sveikų tiriamųjų 8 dienas kasdien vartojant 20 mg ezetimibo ir 100 mg vienkartinės ciklosporino dozės 7 dienas vidutiniškai 15% padidėjo ciklosporino AUC (intervalas tarp vieno 10% sumažėjimas ir 51% padidėjimas), palyginti su vienkartine 100 mg ciklosporino doze. Kontroliuojamų tyrimų, susijusių su tuo pačiu metu vartojamo ezetimibo poveikiu ciklosporino ekspozicijai pacientams, kuriems persodintas inkstas, neatlikta.VYTORIN vartoti kartu su ciklosporinu draudžiama (žr. 4.3 skyrių).
RyšiaiKartu vartojant fenofibratą arba gemfibrozilą, bendra ezetimibo koncentracija padidėjo atitinkamai maždaug 1,5 ir 1,7 karto. Nors šis padidėjimas nelaikomas kliniškai reikšmingu, VYTORIN vartoti kartu su gemfibrozilu draudžiama ir nerekomenduojama su kitais fibratais (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).
Simvastatinas
Simvastatinas yra citochromo P450 3A4 substratas. Stiprūs citochromo P450 3A4 inhibitoriai padidina miopatijos ir rabdomiolizės riziką, padidindami HMG-CoA reduktazės slopinamojo aktyvumo koncentraciją plazmoje gydymo simvastatinu metu. Tokie inhibitoriai yra itrakonazolas, ketokonazolas, posakonazolas, vorikonazolas, eritromicinas, klaritromicinas, telitromicinas, ŽIV proteazės inhibitoriai (pvz., Nelfinaviras), bocepreviras, telapreviras ir nefazodonas. Simvastatino rūgšties (aktyvaus beta-hidroksi rūgšties metabolito) ekspozicijos laikas. Telitromicinas 11 kartų padidino simvastatino rūgšties ekspoziciją.
Draudžiama vartoti kartu su itrakonazolu, ketokonazolu, pozakonazolu, vorikonazolu, ŽIV proteazės inhibitoriais (pvz., Nelfinaviru), bocepreviru, telapreviru, eritromicinu, klaritromicinu, telitromicinu ir nefazodonu, taip pat kartu su gemfibrozilu ir ciklosporu. Jei neišvengiama gydymo stipriais CYP3A4 inhibitoriais (preparatais, kurie AUC padidina maždaug 5 kartus ar daugiau), gydymo VYTORIN metu reikia nutraukti (ir reikia apsvarstyti kito statino vartojimą) gydymo metu. kartu su kai kuriais kitais silpnesniais CYP3A4 inhibitoriais: flukonazolu, verapamiliu arba diltiazemu (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).
FlukonazolasBuvo pranešta apie retus rabdomiolizės atvejus, susijusius su simvastatino ir flukonazolo vartojimu kartu (žr. 4.4 skyrių).
Ciklosporinas: miopatijos / rabdomiolizės rizika padidėja vartojant ciklosporiną kartu su VYTORIN; todėl vartoti kartu su ciklosporinu draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Nors mechanizmas nėra visiškai suprantamas, įrodyta, kad ciklosporinas padidina HMG-CoA reduktazės inhibitorių AUC. Simvastatino rūgšties veikiausiai iš dalies lemia slopinimas. CYP3A4 ir (arba) OATP1B1.
Danazolas: miopatijos ir rabdomiolizės rizika padidėja vartojant danazolą kartu su VYTORIN; todėl vartoti kartu su danazolu draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).
Gemfibrozilis: gemfibrozilis padidina simvastatino rūgštinio metabolito AUC 1,9 karto, galbūt dėl gliukuronizacijos ir (arba) OATP1B1 slopinimo (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Kartu su gemfibrozilu vartoti draudžiama.
Fuzido rūgštis
Miopatijos, įskaitant rabdomiolizę, rizika gali padidėti kartu vartojant sisteminės fuzido rūgšties ir statinų. Kartu vartojant šį derinį, gali padidėti abiejų preparatų koncentracija plazmoje. Šios sąveikos mechanizmas (ar farmakodinaminis, ar farmakokinetinis, ar abu) vis dar nežinomas. Gauta pranešimų apie rabdomiolizę (įskaitant kai kurias mirtis) pacientams, vartojantiems šį derinį. Jei reikia gydyti fuzido rūgštimi, gydymo Vusidor vartojimą reikia nutraukti gydymo fuzido rūgštimi metu (žr. 4.4 skyrių).
Amiodaronas: miopatijos ir rabdomiolizės rizika padidėja vartojant amiodaroną kartu su simvastatinu (žr. 4.4 skyrių). Klinikinio tyrimo metu nustatyta miopatija 6% pacientų, gydytų 80 mg simvastatino ir amiodarono. Todėl pacientams, kurie kartu vartoja amiodaroną, VYTORIN dozė neturi viršyti 10 mg / 20 mg per parą.
Kalcio kanalų blokatoriai
• VerapamilisMiopatijos ir rabdomiolizės rizika padidėja, kai verapamilio vartojama kartu su 40 mg arba 80 mg simvastatinu (žr. 4.4 skyrių).
Farmakokinetikos tyrimo metu kartu vartojant simvastatiną ir verapamilį, 2,3 karto padidėjo simvastatino rūgšties ekspozicija, matyt, iš dalies dėl CYP3A4 slopinimo. Todėl pacientams, kurie kartu vartoja verapamilį, VYTORIN dozė neturi viršyti 10 mg / 20 mg per parą.
• DiltiazemasMiopatijos ir rabdomiolizės rizika padidėja, kai diltiazemas vartojamas kartu su 80 mg simvastatinu (žr. 4.4 skyrių). Farmakokinetikos tyrimo metu kartu vartojant diltiazemą ir simvastatiną, 2,7 karto padidėjo simvastatino rūgšties ekspozicija, galbūt dėl CYP3A4 slopinimo. Todėl pacientams, kurie kartu vartoja diltiazemą, VYTORIN dozė neturi viršyti 10 mg / 20 mg per parą.
• Amlodipinas: pacientams, kurie kartu vartoja amlodipiną ir simvastatiną, padidėja miopatijos rizika. Farmakokinetikos tyrimo metu kartu vartojamas amlodipinas simvastatino rūgšties ekspoziciją padidino 1,6 karto, todėl pacientams, kurie kartu vartojo amlodipino, VYTORIN dozė neturi viršyti 10 mg / 20 mg per parą.
Vidutiniai CYP3A4 inhibitoriai
Pacientams, vartojantiems kitų vaistų, kurie, kaip žinoma, vidutiniškai slopina CYP3A4, kai jie vartojami kartu su VYTORIN, ypač vartojant didesnes VYTORIN dozes, gali padidėti miopatijos rizika (žr. 4.4 skyrių).
Transportuojančio baltymo OATP1B1 inhibitoriai
Simvastatino rūgštis yra transportuojančio baltymo OATP1B1 substratas. Kartu vartojant vaistinių preparatų, kurie yra transportuojančio baltymo OATP1B1 inhibitoriai, gali padidėti simvastatino rūgšties koncentracija plazmoje ir padidėti miopatijos rizika (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).
Greipfrutų sultys: greipfrutų sultys slopina citochromo P450 3A4. Kartu vartojant simvastatiną ir didelius kiekius (daugiau nei vieną litrą per dieną) greipfrutų sulčių, simvastatino rūgšties ekspozicija padidėjo 7 kartus. Išgėrus 240 ml greipfrutų sulčių ryte ir simvastatino vakare, padidėjo 1,9 karto, todėl gydymo VYTORIN metu reikia vengti vartoti greipfrutų sulčių.
Kolchicinas: Gauta pranešimų apie miopatiją ir rabdomiolizę pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, kartu vartojant kolchicino ir simvastatino. Rekomenduojama atidžiai stebėti tokius pacientus, vartojančius šį derinį.
RifampicinasKadangi rifampicinas yra stiprus CYP3A4 induktorius, pacientams, kurie ilgai vartoja rifampiciną (pvz., Gydomi tuberkulioze), gali sumažėti simvastatino veiksmingumas. Farmakokinetikos tyrime su sveikais savanoriais, kartu vartojant rifampiciną, simvastatino rūgšties plotas po koncentracijos kreive plazmoje (AUC) sumažėjo 93%.
NiacinasPastebėta miopatijos / rabdomiolizės atvejų, kai simvastatinas buvo vartojamas kartu su lipidus modifikuojančiomis niacino dozėmis (≥ 1 g per parą) (žr. 4.4 skyrių).
VYTORIN poveikis kitų vaistinių preparatų farmakokinetikai
Ezetimibas
Ikiklinikinių tyrimų metu nustatyta, kad ezetimibas nesukelia citochromo P450 fermentų, dalyvaujančių vaistų metabolizme. Kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos tarp ezetimibo ir vaistų, kuriuos metabolizuoja citochromai P450 1A2, 2D6. 2C8, 2C9 ir 3A4 arba N-, nepastebėta. acetiltransferazė.
Antikoaguliantai: Tyrime, kuriame dalyvavo dvylikos sveikų suaugusių vyrų, kartu vartojamas ezetimibas (10 mg vieną kartą per parą) neturėjo reikšmingo poveikio varfarino biologiniam prieinamumui ir protrombino laikui. Tačiau po pateikimo į rinką gauta pranešimų apie padidėjusį tarptautinį normalizuotą santykį pacientams, kurie į varfariną ar fluindioną pridėjo ezetimibo. Jei VYTORIN pridedama prie varfarino ar kito kumarino grupės antikoagulianto ar fluindiono, INR reikia tinkamai stebėti ( žr. 4.4 skyrių).
Simvastatinas
Simvastatinas neslopina citochromo P450 3A4. Todėl nesitikima, kad simvastatinas veikia medžiagų, metabolizuojamų per citochromą P450 3A4, koncentraciją plazmoje.
Geriamieji antikoaguliantai: dviejuose klinikiniuose tyrimuose, viename-sveikiems savanoriams, o kitame-pacientams, sergantiems hipercholesterolemija, simvastatinas 20-40 mg per parą vidutiniškai sustiprino kumarino grupės antikoaguliantų poveikį; protrombino laikas, nurodytas kaip tarptautinis normalizuotas santykis (INR), padidėjo nuo pradinio 1,7 iki 1,8 ir nuo pradinio 2,6 iki 3,4 atitinkamai savanoriams ir tiriamiesiems.Buvo pranešta apie labai retus aukšto INR atvejus. Pacientams, gydomiems kumarino grupės antikoaguliantais, prieš pradedant gydymą VYTORIN reikia nustatyti protrombino laiką ir pakankamai dažnai ankstyvosiose gydymo stadijose, kad būtų išvengta reikšmingų protrombino laiko pokyčių. Užfiksavus stabilų protrombino laiką, protrombino laiką galima stebėti tokiais intervalais, kurie paprastai rekomenduojami pacientams, vartojantiems kumarino grupės antikoaguliantų. Pakeitus VYTORIN dozę arba nutraukus vartojimą, reikia pakartoti tą pačią procedūrą. Gydymas simvastatinu nesiejamas su kraujavimu ar protrombino laiko pokyčiais pacientams, kurie nėra gydomi antikoaguliantais.
04.6 Nėštumas ir žindymo laikotarpis
Nėštumas
Aterosklerozė yra lėtinis procesas, todėl reguliariai nutraukus lipidų kiekį mažinančių vaistų vartojimą nėštumo metu turi būti nedidelis poveikis ilgalaikei rizikai, susijusiai su pirminė hipercholesterolemija.
VYTORINAS
Nėštumo metu VYTORIN draudžiama. Klinikinių duomenų apie VYTORIN vartojimą nėštumo metu nėra.Kombinuoto gydymo su gyvūnais tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).
Simvastatinas
Simvastatino saugumas nėščioms moterims nenustatytas. Kontroliuojamų klinikinių simvastatino tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta. Gauta retų pranešimų apie įgimtus sutrikimus po HMG-CoA reduktazės inhibitorių poveikio gimdoje. Tačiau perspektyviai analizuojant maždaug 200 nėštumų, pirmąjį trimestrą paveiktą simvastatino ar kito artimai susijusio HMG-CoA reduktazės inhibitoriaus, įgimtų anomalijų dažnis buvo panašus į tą, kuris buvo pastebėtas bendroje populiacijoje. Šio nėštumų skaičiaus statistiškai pakako, kad būtų išvengta įgimtų anomalijų padidėjimo 2,5 karto ar daugiau, nei buvo pradiniu atveju.
Nors nėra įrodymų, kad simvastatinu ar kitais artimai susijusiais HMG-CoA reduktazės inhibitoriais gydomų pacientų palikuonių įgimtų anomalijų dažnis skiriasi nuo to, kas būdinga bendrai populiacijai, gydymas motinomis simvastatinu gali sumažinti mevalonato koncentraciją vaisiui, cholesterolio biosintezės pirmtakas. Dėl šios priežasties VYTORIN negalima vartoti nėščioms, norinčioms pastoti ar įtariančioms, kad yra nėščios. Gydymas VYTORIN turi būti sustabdytas nėštumo laikotarpiu arba kol jis nenustatytas. kad moteris nėra nėščia (žr. 4.3 skyrių).
Ezetimibas
Duomenų apie ezetimibo vartojimą nėštumo metu nėra.
Maitinimo laikas
Žindymo laikotarpiu VYTORIN vartoti draudžiama. Tyrimai su žiurkėmis parodė, kad ezetimibas išsiskiria į pieną. Nežinoma, ar aktyvūs VYTORIN komponentai išsiskiria į motinos pieną (žr. 4.3 skyrių).
04.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta, tačiau vairuojant ar valdant mechanizmus reikia nepamiršti, kad buvo pranešta apie galvos svaigimą.
04.8 Nepageidaujamas poveikis
VYTORIN (arba kartu vartojamo ezetimibo ir simvastatino, atitinkančio VYTORIN) saugumas klinikinių tyrimų metu buvo įvertintas maždaug 12 000 pacientų.
Nepageidaujamo poveikio dažnis klasifikuojamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas ≥ 1/100,
Toliau išvardytas nepageidaujamas poveikis pastebėtas pacientams, gydytiems VYTORIN (N = 2 404) ir dažniau nei placebas (N = 1340).
Toliau išvardytas nepageidaujamas poveikis pastebėtas pacientams, gydytiems VYTORIN (N = 9 595) ir dažniau nei vartojant statinus (N = 8883).
Vaikai (nuo 10 iki 17 metų)
Atliekant tyrimą, kuriame dalyvavo paaugliai (10–17 metų), sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija (n = 248), ALT ir (arba) AST padidėjimas (≥ 3 x VNR, iš eilės) buvo pastebėtas 3% (4 pacientų) ezetimibo / simvastatino grupės pacientų, palyginti su 2% (2 pacientai) simvastatino monoterapijos grupės pacientų; CPK reikšmių padidėjimas (≥10 x VNR) buvo atitinkamai 2% (2 pacientai) ir 0%. Nebuvo pranešta apie miopatijos atvejus.
Šis tyrimas nebuvo tinkamas retų vaistų nepageidaujamų reakcijų palyginimui.
Pacientai, sergantys lėtine inkstų liga
Širdies ir inkstų apsaugos tyrime (SHARP) (žr. 5.1 skyrių), kuriame dalyvavo daugiau kaip 9000 pacientų, gydytų VYTORIN 10/20 mg per parą (n = 4650) arba placebu (n = 4620), saugumo profiliai buvo panašūs vidutinis stebėjimo laikotarpis yra 4,9 metų. Šiame tyrime buvo užfiksuoti tik rimti nepageidaujami reiškiniai ir nutraukimai dėl bet kokio nepageidaujamo reiškinio. Nutraukimo dažnis dėl nepageidaujamų reiškinių buvo panašus (10,4% pacientų, gydytų VYTORIN, 9,8% pacientų, vartojusių placebą). Miopatijos / rabdomiolizės dažnis buvo 0,2% pacientų, gydytų VYTORIN, ir 0,1% pacientų, vartojusių placebą. Nuoseklus transaminazių aktyvumo padidėjimas (> 3 kartus viršija VNR) pasireiškė 0,7% pacientų, gydytų VYTORIN, palyginti su 0,6% pacientų, gydytų Šiame tyrime nenustatytas statistiškai reikšmingas iš anksto nustatytų nepageidaujamų reiškinių, įskaitant vėžį (9,4% VYTORIN, 9,5% placebo), hepatito, cholecistektomijos ar tulžies akmenų ar pankreatito komplikacijų, dažnis.
Diagnostiniai tyrimai
Kombinuoto dozavimo tyrimų metu VYTORIN gydomiems pacientams kliniškai reikšmingo serumo transaminazių kiekio padidėjimo (ALT ir (arba) AST ≥ 3 x VNR, iš eilės) dažnis buvo 1,7%. Šis padidėjimas paprastai buvo besimptomis, nesusijęs su cholestaze ir grįžo baigus gydymą ar gydymo metu (žr. 4.4 skyrių).
Kliniškai reikšmingas CK padidėjimas (≥10 x VNR) buvo pastebėtas 0,2% pacientų, gydytų VYTORIN.
Patirtis po rinkodaros
Toliau išvardytas papildomas nepageidaujamas poveikis pasireiškė vartojant vaistą rinkoje po VYTORIN arba klinikinių tyrimų metu arba vartojant vaistą patekus į rinką su vienu iš atskirų komponentų.
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai: trombocitopenija; anemija
Nervų sistemos sutrikimai: periferinė neuropatija; atminties sutrikimas
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai: kosulys; dusulys; intersticinė plaučių liga (žr. 4.4 skyrių)
Virškinimo trakto sutrikimai: vidurių užkietėjimas; pankreatitas; gastritas
Odos ir poodinio audinio sutrikimai: alopecija; daugiaformė eritema; padidėjusio jautrumo reakcijos, įskaitant bėrimą, dilgėlinę, anafilaksiją, angioedemą
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai: raumenų mėšlungis; miopatija * (įskaitant miozitą); rabdomiolizė su ūminiu inkstų nepakankamumu arba be jo (žr. 4.4 skyrių); tendinopatija, kurią kartais komplikuoja plyšimas; imuninės sistemos sukelta nekrozinė miopatija (IMNM) (dažnis nežinomas) **.
* Klinikinio tyrimo metu miopatija dažnai pasireiškė pacientams, gydytiems 80 mg simvastatino per parą, palyginti su pacientais, gydytais 20 mg per parą (atitinkamai 1,0% ir 0,02%) (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).
** Gydymo kai kuriais statinais metu arba po jo gauta labai retų pranešimų apie imuninės sistemos sukeltą nekrozinę miopatiją (IMNM), autoimuninę miopatiją. IMNM būdingas: nuolatinis proksimalinis raumenų silpnumas ir padidėjusi kreatinkinazės koncentracija serume, kuri išlieka, nepaisant gydymo statinais nutraukimo; raumenų biopsija, rodanti nekrozuojančią miopatiją be reikšmingo uždegimo; pagerėjimas naudojant imunosupresantus (žr. 4.4 skyrių).
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai: sumažėjęs apetitas
Kraujagyslių sutrikimai: karščio bangos; hipertenzija
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai: skausmas
Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai: hepatitas / gelta; mirtinas ir nemirtinas kepenų nepakankamumas; cholelitiazė; cholecistitas
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai: erekcijos disfunkcija
Psichikos sutrikimai: depresija, nemiga
Retai buvo pranešta apie akivaizdų padidėjusio jautrumo sindromą, įskaitant kai kuriuos iš šių reiškinių: angioneurozinę edemą, į vilkligę panašų sindromą, reumatinę polimialgiją, dermatomiozitą, vaskulitą, trombocitopeniją, eozinofiliją, padidėjusį eritrocitų nusėdimo greitį, artritą ir artralgiją, dilgėlinę, jautrumą šviesai, karščiavimą, švokštimas ir negalavimas.
Tyrimai: padidėjęs šarminės fosfatazės kiekis; nenormalus kepenų funkcijos tyrimas.
Buvo pranešta apie HbA1c padidėjimą ir gliukozės koncentracijos nevalgius serume padidėjimą vartojant statinus, įskaitant simvastatiną.
Po pateikimo į rinką buvo retų pranešimų apie kognityvinius sutrikimus (pvz., Atminties praradimą, užmaršumą, amneziją, atminties sutrikimą, sumišimą), susijusius su statinų, įskaitant simvastatiną, vartojimu. Šie pranešimai paprastai nebuvo rimti ir buvo grįžtami nutraukus gydymą statinais, su skirtingu simptomų atsiradimo laiku (nuo 1 dienos iki metų) ir simptomų išnykimu (vidutiniškai 3 savaitės).
Buvo pranešta apie šiuos papildomus nepageidaujamus reiškinius vartojant kai kuriuos statinus:
• Miego sutrikimai, įskaitant košmarus
• Seksualinė disfunkcija
• Cukrinis diabetas: dažnis priklausys nuo rizikos veiksnių buvimo ar nebuvimo (gliukozės kiekis kraujyje nevalgius ≥ 5,6 mmol / l, KMI> 30 kg / m2, padidėjęs trigliceridų kiekis, hipertenzija).
04.9 Perdozavimas
VYTORINAS
Perdozavus, reikia taikyti simptomines ir palaikomąsias priemones. Kartu vartojant ezetimibo (1000 mg / kg) ir simvastatino (1000 mg / kg), buvo gerai toleruojamas ūmaus toksiškumo per burną tyrimas su pelėmis ir žiurkėmis. Šiems gyvūnams klinikinių toksiškumo požymių nepastebėta. Įvertinus abiejų rūšių LD50, ezetimibas buvo ≥ 1000 mg / kg / simvastatino ≥ 1000 mg / kg.
Ezetimibas
Klinikinių tyrimų metu paprastai buvo gerai toleruojamas 50 mg per parą ezetimibo vartojimas 15 sveikų asmenų iki 14 dienų arba 40 mg per parą 18 pacientų, sergančių pirminė hipercholesterolemija iki 56 dienų. Buvo pranešta apie keletą perdozavimo atvejų; dauguma jų nebuvo susiję su šalutiniu poveikiu. Šalutinis poveikis, apie kurį pranešta, nebuvo rimtas. Gyvūnams žiurkėms ir pelėms pavartojus vienkartinę 5000 mg / kg ezetimibo dozę ir 3000 mg / kg šunims toksiškumo nepastebėta.
Simvastatinas
Buvo pranešta apie keletą perdozavimo atvejų; didžiausia išgerta dozė buvo 3,6 g. Visi pacientai pasveiko be pasekmių.
05.0 FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
05.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė: HMG-CoA reduktazės inhibitoriai kartu su kitais farmakologiniais preparatais, kurie keičia lipidų profilį.
ATC kodas: C10BA02.
VYTORIN (ezetimibas / simvastatinas) yra lipidus mažinantis produktas, kuris selektyviai slopina cholesterolio ir susijusių augalų sterolių absorbciją žarnyne ir slopina endogeninę cholesterolio sintezę.
Veiksmo mechanizmas:
VYTORINAS
Cholesterolio koncentracija plazmoje gaunama absorbcijos žarnyne ir endogeninės sintezės metu. VYTORIN sudėtyje yra ezetimibo ir simvastatino-dviejų lipidų kiekį mažinančių junginių, kurie papildo vienas kitą. VYTORIN sumažina padidėjusį bendrojo cholesterolio (bendrojo C), MTL-C, apolipoproteino B (Apo B), trigliceridų (TG), ne didelio tankio lipoproteinų (C-ne-HDL) cholesterolio kiekį ir padidina aukšto cholesterolio kiekį tankio lipoproteinų (DTL-C), dvigubai slopindamas cholesterolio absorbciją ir sintezę.
Ezetimibas
Ezetimibas slopina cholesterolio absorbciją žarnyne. Ezetimibas yra geriamasis vaistas ir jo veikimo mechanizmas skiriasi nuo kitų cholesterolio kiekį mažinančių medžiagų klasių (pvz., Statinų, tulžies rūgščių sekvestrantų [dervų], skaidulų rūgšties darinių ir augalų stanolių). Ezetimibo molekulinis tikslas yra sterolių pernešėjas , Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), atsakingas už cholesterolio ir fitosterolių įsisavinimą žarnyne.
Ezetimibas yra plonosios žarnos šepetėlio krašto lygyje ir slopina cholesterolio absorbciją, dėl to sumažėja žarnyno cholesterolio patekimas į kepenis; statinai sumažina cholesterolio sintezę kepenyse ir šie du skirtingi mechanizmai papildomai sumažina cholesterolio kiekį. Dviejų savaičių klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 18 pacientų, sergančių hipercholesterolemija, ezetimibas, palyginti su placebu, slopino cholesterolio absorbciją žarnyne 54%.
Buvo atlikta ikiklinikinių tyrimų serija, siekiant nustatyti ezetimibo selektyvumą slopinant cholesterolio absorbciją. Ezetimibas slopino [14C] -cholesterolio absorbciją, neturėdamas įtakos trigliceridų, riebalų rūgščių, tulžies rūgščių, progesterono, etinilestradiolio absorbcijai, arba riebaluose tirpių vitaminų A ir D.
Simvastatinas
Išgertas simvastatinas, kuris yra neaktyvus laktonas, kepenyse hidrolizuojamas į atitinkamą aktyvią beta hidroksirūgšties formą, kuri stipriai slopina HMG-CoA reduktazę (3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA reduktazę). Šis fermentas katalizuoja HMG-CoA virsmą mevalonatu-ankstyvą ir ribojantį cholesterolio biosintezės etapą.
Įrodyta, kad simvastatinas mažina normalią ir padidėjusią MTL-C koncentraciją. MTL susidaro iš labai mažo tankio lipoproteinų (VLDL) ir daugiausia katabolizuojamas didelio afiniteto MTL receptorių. C-VLDL) ir indukuoja MTL receptorius, todėl sumažėja gamyba ir padidėja MTL-C katabolizmas. Gydant simvastatinu, apolipoproteino B taip pat labai sumažėja. Simvastatinas taip pat vidutiniškai padidina DTL-C ir sumažina plazmos TG. Dėl šių pokyčių sumažėja bendro cholesterolio / DTL-C ir MTL-C / C-DTL santykis.
KLINIKINIAI TYRIMAI
Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems hipercholesterolemija, VYTORIN reikšmingai sumažino bendrą C, MTL-C, Apo B, TG ir ne HDL-C kiekį ir padidino DTL-C kiekį.
Pirminė hipercholesterolemija
8 savaičių, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo metu 240 pacientų, sergančių hipercholesterolemija, jau gydomi simvastatinu ir kuriems nepavyko pasiekti MTL-C tikslo pagal Nacionalinę cholesterolio ugdymo programą (NCEP) (nuo 2, 6 iki 4,1 mmol) / l [nuo 100 iki 160 mg / dl, atsižvelgiant į pradines charakteristikas] atsitiktinės atrankos būdu buvo skiriama 10 mg ezetimibo arba placebo kartu su anksčiau gydytu simvastatinu. nepasiekė pradinio MTL-C tikslo (~ 80%), žymiai daugiau pacientų, atsitiktinai atrinktų į ezetimibą, skiriamą kartu su simvastatinu, tyrimo pabaigoje pasiekė MTL-C tikslą, palyginti su pacientais, atsitiktinai parinktais placebu, kartu vartojamu su simvastatinu, atitinkamai 76% ir 21,5%.
Atitinkamai sumažėjęs MTL-C kiekis ezetimibo ar placebo, vartojamo kartu su simvastatinu, reikšmingai skyrėsi (atitinkamai 27% ir 3%).
Be to, ezetimibas, vartojamas kartu su gydymu simvastatinu, žymiai sumažino bendrą C, Apo B, TG, palyginti su placebu, vartojamu kartu su simvastatinu.
24 savaičių trukmės dvigubai aklo daugiacentrio tyrimo metu 214 pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu, mažiausiai 3 mėnesius gydė tiazolidindionais (roziglitazonu ir pioglitazonu) ir mažiausiai 6 savaites-20 mg simvastatino, o vidutinis MTL-C-2,4. mmol / l (93 mg / dl), buvo atsitiktinai parinkti 40 mg simvastatino arba kartu vartoti 10 mg / 20 mg VYTORIN veikliųjų medžiagų. VYTORIN 10 mg / 20 mg buvo žymiai efektyvesnis, nei dvigubai padidinus simvastatino dozę iki 40 mg, toliau mažinant MTL-C (atitinkamai -21% ir 0%), bendrą-C (atitinkamai -14% ir -1%), Apo B (atitinkamai -14% ir -2%) ir ne HDL C (atitinkamai -20% ir -2%), palyginti su 20 mg simvastatino sumažėjimu, nustatytu DTL-C ir TG tarp dviejų gydymo grupių , rezultatams įtakos neturėjo gydymo tiazolidindionais tipas.
Įvairių stiprumų VYTORIN (nuo 10 mg / 10 mg iki 10 mg / 80 mg per parą) veiksmingumas buvo įrodytas 12 savaičių trukmės dvigubai aklu, placebu kontroliuojamu daugiacentriu tyrimu, apimančiu visas VYTORIN ir visų Simvastatino stiprumas.
Lyginant pacientus, gydytus visais VYTORIN stiprumais, su pacientais, gydytais visų stiprumų simvastatinu, VYTORIN reikšmingai sumažino bendrą C, MTL-C ir TG (žr. 1 lentelę), taip pat Apo B (atitinkamai -42% ir -29%) , ne HDL-C (atitinkamai -49% ir -34%) ir C reaktyvus baltymas (atitinkamai -33% ir -9%). VYTORIN poveikis DTL-C buvo panašus į simvastatino poveikį. Tolesnė analizė parodė, kad VYTORIN reikšmingai padidino DTL-C, palyginti su placebu.
1 lentelė
Atsakymas į VYTORIN pacientams, kuriems yra pirminė hipercholesterolemija
(vidutinis pokytis% nuo pradinio, jei nėra gydymo b)
a Trigliceridų atveju - vidutinis% nukrypimas nuo pradinio lygio
b Bazinis - ne gydant lipidus mažinančius vaistus
c Kombinuotos VYTORIN dozės (10 / 10-10 / 80) reikšmingai sumažino bendrą C, MTL-C ir TG, palyginti su simvastatinu, ir žymiai padidino DTL-C, palyginti su placebu.
Panašiai suplanuoto tyrimo metu visų lipidų parametrų rezultatai paprastai buvo nuoseklūs. Atliekant bendrą šių dviejų tyrimų analizę, lipidų atsakas į VYTORIN buvo panašus pacientams, kurių TG koncentracija buvo didesnė ar mažesnė nei 200 mg / dL.
Daugiacentre, dvigubai akla, kontroliuojamo klinikinio tyrimo (ENHANCE) metu 720 pacientų, sergančių heterozigotine šeimine hipercholesterolemija, atsitiktinės atrankos būdu buvo skiriama 10 mg ezetimibo kartu su 80 mg simvastatino (n = 357) arba 80 mg simvastatino (n = 363). metų. Pagrindinis tyrimo tikslas buvo ištirti kombinuoto gydymo ezetimibo / simvastatino poveikį miego arterijos tunikos intimos ir terpės (IMT) storiui, palyginti su vien tik simvastatinu. Šio žymens poveikis dar neįrodytas. sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis ir mirtingumu.
Remiantis B režimo ultragarso matavimais, pagrindinis rezultatas, visų šešių miego arterijų segmentų vidutinis IMT pokytis, reikšmingai nesiskyrė (p = 0,29). Vartojant 10 mg ezetimibo kartu su 80 mg simvastatino arba 80 mg simvastatino, per dvejus metus trukusio tyrimo metu intima ir medialinės tunikos storis padidėjo atitinkamai 0,0111 mm ir 0,0058 mm (pradinis vidutinis miego arterijų IMT matavimas buvo Atitinkamai 0,68 mm ir 0,69 mm).
10 mg ezetimibo ir 80 mg simvastatino derinys sumažino MTL-C, bendrą-C, Apo B ir TG reikšmingai daugiau nei 80 mg simvastatino. Abiejose gydymo grupėse C-HDL padidėjimas procentais buvo panašus. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta vartojant 10 mg ezetimibo ir 80 mg simvastatino, atitiko žinomą jo saugumo profilį.
VYTORIN sudėtyje yra simvastatino. Dviejų didelių placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu Skandinavijos simvastatino išgyvenimo tyrimas (20-40 mg n = 4444 pacientai) e Širdies apsaugos tyrimas (40 mg; N = 20 536 pacientai), gydymo simvastatinu poveikis buvo įvertintas pacientams, kuriems dėl nuolatinės koronarinės širdies ligos, diabeto, periferinių kraujagyslių ligų, insulto ar kitų smegenų kraujagyslių ligų yra didelė koronarinių įvykių rizika. Gydymas simvastatinu buvo įrodyta, kad sumažėja bendro mirštamumo rizika mažinant mirčių nuo ŠKL riziką; nemirtino miokardo infarkto ir insulto rizika; ir būtinybė atlikti operaciją su vainikinių ir ne koronarinių revaskuliarizacijos procedūromis.
Papildomo cholesterolio ir homocisteino mažinimo veiksmingumo tyrimas (SEARCH) įvertino gydymo simvastatinu 80 mg ir 20 mg (stebėjimo mediana 6,7 metų) poveikį dideliems kraujagyslių reiškiniams (MVE; apibrėžiamas kaip mirtina išeminė širdis) liga, nemirtinas miokardo infarktas, vainikinių arterijų revaskuliarizacijos procedūra, nemirtinas ar mirtinas insultas arba periferinės revaskuliarizacijos procedūra) 12 064 pacientams, kuriems buvo miokardo infarktas. Didelio skirtumo tarp MVE atvejų tarp dviejų grupių nebuvo; simvastatinas 20 mg (n = 1 553; 25,7%), palyginti su 80 mg simvastatino (n = 1 477; 24,5%); RR 0,94, 95%PI: nuo 0,88 iki 1, 01. Absoliutus abiejų grupių MTL-C lygio skirtumas tyrimo eiga buvo 0,35 ± 0,01 mmol / l. Abiejų gydymo grupių saugumo charakteristikos buvo panašios, išskyrus „miopatijos dažnį, kuris buvo maždaug 1,0 proc. simvastatino 80 mg, palyginti su 0,02% pacientų, gydytų 20 mg. Maždaug pusė šių miopatijos atvejų pasireiškė pirmaisiais gydymo metais. Miopatijos dažnis kiekvienais vėlesniais gydymo metais buvo maždaug 0,1%.
Įrodyta, kad VYTORIN sumažina pagrindinius širdies ir kraujagyslių reiškinius pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga; tačiau VYTORIN naudos padidėjimas sergamumui širdies ir kraujagyslių ligomis ir mirtingumui, palyginti su simvastatino poveikiu, galutinai nenustatytas.
Klinikiniai tyrimai su vaikais (nuo 10 iki 17 metų)
Daugiacentre, dvigubai akla, kontroliuojamo tyrimo metu 142 berniukai (II laipsnio ir aukštesnė Tannerio stadija) ir 106 merginos po menarchės, 10–17 metų amžiaus (vidutinis amžius 14,2 metų), sergančios heterozigotine šeimine hipercholesterolemija (IF heterozigotine) ir pradine MTL-C vertės, svyravusios nuo 4,1 iki 10,4 mmol / l, atsitiktinės atrankos būdu buvo skiriamos 10 mg ezetimibo kartu su simvastatinu (10, 20 arba 40 mg) arba simvastatinu (10, 20 arba 40 mg) 6 savaites, ezetimibu ir 40 mg simvastatinu kitas 27 savaites vartojo kartu arba vien tik 40 mg simvastatino, o vėliau 20 savaičių kartu su ezetimibu ir simvastatinu (10 mg, 20 mg arba 40 mg).
6 savaitę ezetimibas, vartojamas kartu su simvastatinu (visomis dozėmis), žymiai sumažino bendrą C (38% vs 26%), MTL-C (49% vs 34%), Apo B (39% vs 27%) ir ne DTL-C (47%, palyginti su 33%), palyginti su vien tik simvastatinu (visomis dozėmis). Rezultatai buvo panašūs abiejų TG ir DTL-C gydymo grupių atveju (atitinkamai -17% vs -12% ir +7% vs +6% 33 savaitę rezultatai atitiko 6 savaitės rezultatus ir žymiai daugiau pacientų, vartojusių 40 mg ezetimibo ir simvastatino (62%), pasiekė idealų terapinį tikslą pagal NCEP AAP (
Ezetimibo, vartojamo kartu su didesnėmis nei 40 mg simvastatino paros dozėmis, saugumas ir veiksmingumas nebuvo tirtas 10–17 metų vaikams. Efektyvumas nebuvo tirtas jaunesniems nei 17 metų pacientams. Ilgalaikis gydymas ezetimibu mažinant sergamumą ir mirtingumą suaugus.
Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija (homozigotinė IF)
12 savaičių dvigubai aklas atsitiktinių imčių tyrimas buvo atliktas su pacientais, kuriems buvo klinikinė ir (arba) genotipinė homozigotinės IF diagnozė. Buvo išanalizuoti pacientų pogrupio (n = 14), iš pradžių gydytų 40 mg simvastatinu, duomenys. Padidinus simvastatino dozę nuo 40 iki 80 mg (n = 5), MTL-C sumažėjo 13%, palyginti su pradine, palyginti su 40 mg simvastatino. Kartu vartojamas ezetimibas ir simvastatinas, atitinkantis VYTORIN (10 mg / 40 mg ir 10 mg) Kartu su 80 mg, n = 9), palyginti su 40 mg simvastatinu, sumažino MTL-C 23%. lyginant su 40 mg simvastatino, MTL-C sumažėjo 29%.
Pagrindinių kraujagyslių reiškinių prevencija sergant lėtine inkstų liga (CKD)
Širdies ir inkstų apsaugos tyrimas (SHARP) buvo daugianacionalinis, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas dvigubai aklas tyrimas, kuriame dalyvavo 9438 pacientai, sergantys lėtine inkstų liga, iš kurių trečdalis iš pradžių buvo dializuojami. Iš viso 4650 pacientų buvo paskirti VYTORIN 10/20, o 4620 - placebu ir buvo stebimi vidutiniškai 4,9 metų. Vidutinis pacientų amžius buvo 62 metai, o 63% - vyrai, 72% - baltaodžiai, 23% - cukriniu diabetu, o dializuojamų pacientų vidutinis apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis (eGFR) buvo 26,5 ml / min. / 1,73 m2. nėra lipidų tyrimo kriterijaus. Vidutinis pradinis MTL-C kiekis buvo 108 mg / dl. Po vienerių metų, įskaitant pacientus, kurie nebevartojo tiriamojo vaisto, MTL-C sumažėjo 26%, palyginti su placebu, vartojant vien tik 20 mg simvastatino ir 38% VYTORIN 10/20 mg.
Pagrindinis SHARP protokole nurodytas palyginimas buvo „ketinimas gydyti„ didelių kraujagyslių reiškinių “(MVE; apibrėžiamas kaip nemirtinas miokardo infarktas ar širdies mirtis, insultas ar bet kokia revaskuliarizacijos procedūra) analizė tik tiems pacientams, kurie iš pradžių buvo atsitiktinai parinkti į VYTORIN (n = 4 193) arba placebo (n = 4 191) grupes. Antrinės analizės apėmė tą pačią sudėtinę medžiagą, ištirtą visai atsitiktinės atrankos kohortai (tyrimo pradinis laikotarpis arba 1 metai) ir VYTORIN (n = 4 650) arba placebą (n = 4 620). taip pat šio kompozito komponentai.
Pirminė vertinamoji baigties analizė parodė, kad VYTORIN reikšmingai sumažino didelių kraujagyslių reiškinių riziką (749 pacientai placebo grupėje ir 639 VYTORIN grupėje), santykinė rizika sumažėjo 16% (p = 0,001).
Tačiau šio tyrimo planas neleido atskiro vienkomponenčio ezetimibo indėlio į veiksmingumą žymiai sumažinti didelių kraujagyslių reiškinių riziką pacientams, sergantiems ŠKL.
Atskiri visų atsitiktinių imčių pacientų MVE komponentai pateikti 2 lentelėje.
2 lentelė
Pagrindiniai kraujagyslių reiškiniai pagal gydymo grupę visiems atsitiktinių imčių pacientams, sergantiems SHARPa
a Analizė pagal gydymo tikslus visiems SHARP pacientams, atsitiktinai atrinktiems į VYTORIN arba placebą pradžioje arba po 1 metų
b MAE; apibrėžiamas kaip nemirtino miokardo infarkto, koronarinės mirties, ne insulto sudėtinė dalis
hemoraginė ar bet kokia revaskuliarizacija
Absoliutus MTL cholesterolio sumažėjimas, pasiektas vartojant VYTORIN, buvo mažesnis tarp pacientų, kurių pradinė MTL-C koncentracija buvo mažesnė (
Aortos stenozė
Simvastatinas ir ezetimibas aortos stenozei gydyti (SEAS) buvo daugiacentris, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas, kurio vidutinė trukmė buvo 4,4 metų. Dopleris nuo 2,5 iki 4,0 m / s. Buvo įtraukti tik pacientai, kuriems gydymas statinais nebuvo būtinas siekiant sumažinti aterosklerozinių širdies ir kraujagyslių ligų riziką. Pacientai buvo atsitiktinai parinkti santykiu 1: 1, kad kartu vartotų placebą arba 10 mg ezetimibo ir 40 mg simvastatino per parą.
Pirminė vertinamoji baigtis buvo didelių širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių (MCE), susidedančių iš širdies ir kraujagyslių mirties, chirurginio aortos vožtuvo pakeitimo (AVR), stazinio širdies nepakankamumo (ŠN) dėl AS progresavimo, nemirtino miokardo infarkto, vainikinių arterijų šuntavimo (CABG), visuma. )), perkutaninė koronarinė intervencija (PKI), hospitalizavimas dėl nestabilios krūtinės anginos ir nehemoraginis insultas Pagrindinės antrinės baigtys buvo sudėtiniai pirminės baigties įvykių kategorijų pogrupiai.
Palyginti su placebu, ezetimibas / simvastatinas 10/40 mg reikšmingai nesumažino MCE rizikos. Pirminis rezultatas pasireiškė 333 pacientams (35,3%) ezetimibo / simvastatino grupėje ir 355 pacientams (38,2%) placebo grupėje (pavojaus santykis ezetimibo / simvastatino grupėje 0,96; patikimumo intervalas 95%, 0,83–1,12; Aortos vožtuvas buvo pakeistas 267 pacientams (28,3%) ezetimibo / simvastatino grupėje ir 278 pacientams (29,9%) placebo grupėje (pavojaus santykis 1,00; 95%PI, 0,84-1,18; p = Mažiau pacientų, sergančių išeminiais širdies ir kraujagyslių reiškiniais ezetimibo / simvastatino grupėje (n = 148), palyginti su placebu (n = 187) (pavojaus santykis, 0,78; 95% PI, 0,63–0,97; p = 0,02), daugiausia dėl mažesniam pacientų skaičiui, kuriems buvo atlikta vainikinių arterijų šuntavimo operacija.
Vėžys dažniau pasireiškė ezetimibo / simvastatino grupėje (105, palyginti su 70, p = 0,01). Šio stebėjimo klinikinė reikšmė yra neaiški, nes didesniame SHARP tyrime bendras bet kokio tipo vėžiu sergančių pacientų skaičius (438 ezetimibo / simvastatino grupėje ir 439 placebo grupėje) nesiskyrė, todėl SEAS rezultatas Tyrimas negalėjo patvirtinti SHARP.
05.2 "Farmakokinetinės savybės
Kartu vartojant ezetimibą ir simvastatiną, reikšmingos farmakokinetinės sąveikos nepastebėta.
Absorbcija:
VYTORINAS
VYTORIN yra biologiškai ekvivalentiškas kartu vartojamam ezetimibui ir simvastatinui.
Ezetimibas
Išgertas ezetimibas greitai ir ekstensyviai absorbuojamas kartu su farmakologiškai aktyviu fenoliniu gliukuronidu (ezetimibo gliukuronidu). Vidutinė didžiausia ezetimibo gliukuronido koncentracija plazmoje (Cmax) stebima per 1–2 valandas, o ezetimibo-4–12 valandų. absoliutaus ezetimibo biologinio prieinamumo negalima nustatyti, nes junginys praktiškai netirpsta injekcinėje vandeninėje terpėje.
Kartu vartojamas maistas (riebus arba neriebus maistas) neturėjo įtakos geriamojo ezetimibo 10 mg tablečių biologiniam prieinamumui.
Simvastatinas
Nustatyta, kad aktyvios β-hidroksi rūgšties patekimas į sisteminę kraujotaką po geriamosios simvastatino dozės yra mažesnis nei 5% dozės, o tai atitinka ekstensyvią pirmojo kepenų ekstrahavimo iš kepenų funkciją. Pagrindiniai žmogaus plazmoje esantys simvastatino metabolitai β-hidroksi rūgštis ir keturi kiti aktyvūs metabolitai.
Vartojant simvastatiną prieš pat standartinį valgį, lyginant su nevalgiu, tiek bendro, tiek aktyvių inhibitorių plazmos profiliai nepasikeitė.
Paskirstymas:
Ezetimibas
Ezetimibas ir ezetimibo gliukuronidas atitinkamai 99,7% ir 88-92% yra susiję su žmogaus plazmos baltymais.
Simvastatinas
Tiek simvastatinas, tiek β-hidroksi rūgštis yra prisijungę prie žmogaus plazmos baltymų (95%).
Vienkartinės ir daugkartinės simvastatino dozės farmakokinetika neparodė vaisto kaupimosi po daugelio dozių. Visuose aukščiau išvardytuose farmakokinetikos tyrimuose didžiausia inhibitorių koncentracija atsirado po 1,3–2,4 val.
Biotransformacija:
Ezetimibas
Ezetimibas daugiausia metabolizuojamas plonojoje žarnoje ir kepenyse gliukuronido konjugacijos būdu (II fazės reakcija), vėliau išsiskiria su tulžimi. Minimalus oksidacinis metabolizmas (I fazės reakcija) buvo pastebėtas visose vertintose rūšyse. Ezetimibas ir ezetimibo gliukuronidas yra pagrindiniai iš vaistinių preparatų gauti plazmoje esantys junginiai, kurie sudaro atitinkamai maždaug 10–20% ir 80–90% viso plazmoje esančio vaisto. Tiek ezetimibas, tiek ezetimibo gliukuronidas lėtai pašalinami iš plazmos. Ezetimibo ir ezetimibo gliukuronido pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 22 valandos.
Simvastatinas
Simvastatinas yra neaktyvus laktonas, kuris greitai hidrolizuojamas in vivo atitinkamoje β-hidroksirūgštyje, stipriai slopinančioje HMG-CoA reduktazę.Hidrolizė vyksta daugiausia kepenyse; hidrolizės greitis žmogaus plazmoje yra labai lėtas.
Žmonėms simvastatinas gerai absorbuojamas ir greitai ekstrahuojamas kepenyse, o ekstrakcija kepenyse priklauso nuo kepenų kraujotakos. Kepenys yra pagrindinė jo veikimo vieta, vėliau lygiavertės medžiagos išsiskiria su tulžimi. Todėl aktyvaus vaisto prieinamumas sisteminėje kraujotakoje yra mažas.
Į veną sušvirkštus β-hidroksi rūgšties metabolito, jo vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 1,9 valandos.
Eliminavimas:
Ezetimibas
Išgėrus 14C ezetimibo (20 mg) žmonėms, bendras ezetimibas sudarė maždaug 93% viso plazmos radioaktyvumo.Maždaug 78% ir 11% suleisto radioaktyvumo buvo aptikta atitinkamai išmatose ir šlapime per 10 dienų mėginių surinkimo laikotarpį.
Simvastatinas
Simvastatino rūgštis aktyviai pernešama į hepatocitus per nešiklį OATP1B1.
Išgėrus simvastatino dozę žmonėms, 13% radioaktyvumo išsiskyrė su šlapimu ir 60% - su išmatomis per 96 valandas. Išmatose esantis kiekis atitinka lygiavertes medžiagas, išsiskiriančias su tulžimi, ir neabsorbuotą vaistą. Į veną sušvirkštus β-hidroksi rūgšties metabolito, tik vidutiniškai 0,3% intraveninės dozės išsiskiria su šlapimu kaip inhibitoriai.
Specialios populiacijos:
Vaikams
Ezetimibo absorbcija ir metabolizmas vaikams ir paaugliams (nuo 10 iki 18 metų) bei suaugusiems yra panašūs. Nėra bendro farmakokinetikos skirtumo tarp paauglių ir suaugusiųjų, atsižvelgiant į bendrą ezetimibo kiekį.
Geriatriniai pacientai
Senyviems žmonėms (≥ 65 metų) bendro ezetimibo koncentracija plazmoje yra maždaug dvigubai didesnė nei jaunų (18-45 metų). Pacientų, gydomų ezetimibu, MTL-C sumažėjimas ir saugumo pobūdis yra panašūs (žr. 4.2 skyrių) ).
Kepenų nepakankamumas
Išgėrus vieną 10 mg ezetimibo dozę, vidutinis bendras ezetimibo plotas po kreive (AUC) padidėjo maždaug 1,7 karto pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh rodiklis 5 arba 6), palyginti su sveikais asmenimis. 14 dienų kartotinių dozių (10 mg per parą) tyrime, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems buvo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh rodiklis nuo 7 iki 9), vidutinis viso ezetimibo AUC padidėjo maždaug 4 kartus per dieną 1 ir 14 dieną, lyginant su sveikais asmenimis. Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Kadangi nežinomas padidėjusios ezetimibo ekspozicijos poveikis pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh rodiklis> 9), šiems pacientams ezetimibo vartoti nerekomenduojama (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).
Inkstų nepakankamumas
Ezetimibas
Išgėrus vieną 10 mg ezetimibo dozę pacientams, sergantiems sunkia inkstų liga (n = 8; vidutinis CrCl ≤30 ml / min.), Vidutinis viso ezetimibo AUC padidėjo maždaug 1,5 karto, palyginti su sveikų asmenų. (N = 9), (žr. 4.2 skyrių).
Papildomas šio tyrimo pacientas (po inksto persodinimo ir gydytas daugybe vaistų, įskaitant ciklosporiną), viso ezetimibo ekspoziciją padidino 12 kartų.
Simvastatinas
Atliekant tyrimą su pacientais, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas)
Seksas
Moterų bendro ezetimibo koncentracija plazmoje yra šiek tiek didesnė (maždaug 20%) nei vyrų. Ezetimibu gydomų vyrų ir moterų MTL-C sumažėjimas ir saugumo pobūdis yra panašūs.
SLCO1B1 polimorfizmas
SLCO1B1 geno c. homozigotų (CC), palyginti su pacientais, kuriems nustatytas labiausiai paplitęs genotipas (TT). C alelio dažnis Europos populiacijoje yra 18%. Pacientams, sergantiems SLCO1B1 polimorfizmu, padidėja simvastatino rūgšties ekspozicijos rizika, todėl gali padidėti rabdomiolizės rizika (žr. 4.4 skyrių).
05.3 Ikiklinikinių saugumo duomenys
VYTORINAS
Kartu skiriant ezetimibo ir simvastatino vartojimo tyrimus, pastebėtas toksinis poveikis iš esmės buvo toks, koks paprastai buvo susijęs su statinais. Kai kurie toksiniai poveikiai buvo ryškesni nei tie, kurie pasireiškė gydant vien statinais. Tai siejama su farmakokinetine ir (arba) farmakodinamine sąveika, vartojant kartu. Klinikinių tyrimų metu tokios sąveikos nenustatyta. Miopatijos epizodai žiurkėms pasireiškė tik po to, kai buvo vartojamos kelis kartus didesnės dozės nei terapinė dozė žmonėms (maždaug 20 kartų didesnė už simvastatino AUC ir 1800 kartų didesnė už aktyvaus metabolito AUC). Nebuvo jokių įrodymų, kad kartu vartojamas ezetimibas galėtų paveikti simvastatino miotoksinį potencialą.
Šunims, vartojamiems kartu su ezetimibu ir statinais, esant mažai ekspozicijai (tulžies latakų hiperplazija, pigmentų kaupimasis, mononuklearinių ląstelių infiltracija ir maži hepatocitai). Šie pokyčiai nesikeitė, kai buvo vartojamos ilgos iki 14 mėnesių dozės. Nutraukus ekspoziciją, pastebėtas bendras kepenų tyrimų rezultatų atsigavimas. Šie duomenys sutampa su aprašytais HMG-CoA inhibitoriais arba priskiriami labai mažam cholesterolio kiekiui, pasiektam tiriamiems šunims.
Kartu vartojamas ezetimibas ir simvastatinas žiurkėms teratogeninio poveikio nesukėlė. Nėščioms triušių patelėms nustatytas ribotas skeleto deformacijų skaičius (uodegos slankstelių susiliejimas, sumažėjęs uodegos slankstelių skaičius).
Esė serijoje in vivo Ir in vitro Ezetimibas, vartojamas vienas arba kartu su simvastatinu, neparodė genotoksinio poveikio.
Ezetimibas
Lėtinio toksiškumo su gyvūnais tyrimai su ezetimibu nenustatė toksiškų poveikių tikslinių organų. Šunims, 4 savaites gydytiems ezetimibu (≥ 0,03 mg / kg per parą), cholesterolio koncentracija tulžyje padidėjo 2,5–3,5 karto. Tačiau vienerių metų trukmės tyrime su šunimis, gydomuose dozėmis iki 300 mg / kg per parą, nepastebėta padidėjusio cholelitiazės ar kitų kepenų ir tulžies pūslės reiškinių. Klinikinė šių duomenų reikšmė žmonėms nežinoma. Negalima atmesti, kad dėl terapinio ezetimibo vartojimo gali pasireikšti litogenezė.
Ilgalaikiai ezetimibo kancerogeniškumo testai buvo neigiami.
Ezetimibas neturėjo jokio poveikio žiurkių vaisingumui, žiurkėms ar triušiams teratogeniškumo nenustatyta, taip pat nepasikeitė prenatalinis ar postnatalinis vystymasis. Ezetimibas peržengė placentos barjerą žiurkių patelėms ir nėščioms triušėms, kurioms buvo skiriamos kartotinės 1000 mg dozės. kg / per dieną.
Simvastatinas
Remiantis įprastiniais farmakodinamikos, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo ir kancerogenezės tyrimais su gyvūnais, nėra jokios rizikos pacientui, išskyrus tuos atvejus, kurių tikimasi remiantis farmakologiniu mechanizmu. Vartojant maksimaliai toleruojamas dozes žiurkėms ir triušiams, simvastatinas nesukėlė vaisiaus apsigimimų ir neturėjo įtakos vaisingumui, reprodukcinei funkcijai ar naujagimio vystymuisi.
06.0 FARMACINĖ INFORMACIJA
06.1 Pagalbinės medžiagos
Butilhidroksianizolas
Citrinos rūgšties monohidratas
Kroskarmeliozės natrio druska
Hipromeliozė
Laktozės monohidratas
Magnio stearatas
Mikrokristalinė celiuliozė
Propilo galatas
06.2 Nesuderinamumas
Nėra svarbus.
06.3 Galiojimo laikas
2 metai.
06.4 Specialios laikymo sąlygos
Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 ° C temperatūroje.
Lizdinės plokštelės: Laikyti gamintojo pakuotėje, kad vaistas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.
Buteliukai: buteliuką laikyti sandariai uždarytą, kad vaistas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.
06.5 Pirminės pakuotės pobūdis ir pakuotės turinys
VYTORIN 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg ir 10 mg / 40 mg
Baltas didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukas su vaikų neatidaromu polipropileno dangteliu ir sausinančiu silicio geliu, uždarytas specialiu skirtuku, kuriame yra 100 tablečių.
VYTORIN 10 mg / 10 mg
PVC / aliuminio poliamido lizdinė plokštelė, suvirinta prie aliuminio folijos, naudojant vinilo dervą. Tabletes galima ištraukti spaudžiant plastikinę kišenę 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98 pakuotės, kuriose yra 98 (2 dėžutės po 49), 100 arba 300 tablečių.
Vienos dozės lizdinė plokštelė iš PVC / aliuminio poliamido, suvirinta prie aliuminio folijos, naudojant vinilo dervą. Tabletes galima ištraukti spaudžiant plastikinę kišenę. Pakuotėje yra 30, 50, 100 arba 300 tablečių.
VYTORIN 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Nepermatomos polichlortrifluoretileno / PVC lizdinės plokštelės, uždarytos prie aliuminio folijos, naudojant vinilo dervą. Tabletes galima ištraukti paspaudus plastikinę kišenę.Pakuotėje yra 90 tablečių.
VYTORIN 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg ir 10 mg / 80 mg
Nepermatomos polichlortrifluoretileno / PVC lizdinės plokštelės, uždarytos prie aliuminio folijos, naudojant vinilo dervą. Tabletes galima išimti spaudžiant plastikinę kišenę.Pakuotėje po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 arba 300 tablečių.
Vienos dozės polichlorotrifluoretileno / PVC lizdinė plokštelė, uždengta aliuminio folija, naudojant vinilo dervą. Tabletes galima ištraukti paspaudus plastikinę kišenę.Pakuotėje yra 30, 50, 100 arba 300 tablečių.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
06.6 Naudojimo ir naudojimo instrukcijos
Jokių specialių nurodymų.
07.0 RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS
Neopharmed Gentili S.r.l.
Via San Giuseppe Cottolengo, 15
20143 Milanas, Italija
08.0 RINKODAROS TEISĖS NUMERIS
100 tablečių buteliuke po 10 mg / 10 mg AIC n. 036690016
7 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 10 mg AIC n. 036690028
10 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 10 mg AIC n. 036690030
14 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 10 mg AIC n. 036690042
28 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 10 mg AIC n. 036690055
30 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 10 mg AIC n. 036690067
50 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 10 mg AIC n. 036690079
56 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 10 mg AIC n. 036690081
98 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 10 mg AIC n. 036690093
2 x 49 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 10 mg AIC n. 036690648
100 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 10 mg AIC n. 036690105
300 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 10 mg AIC n. 036690117
30 tablečių 10 mg / 10 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036690129
50 tablečių 10 mg / 10 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036690131
100 tablečių 10 mg / 10 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036690143
300 tablečių 10 mg / 10 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036690156
100 tablečių buteliuke po 10 mg / 20 mg AIC n. 036690168
7 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 20 mg AIC n. 036690170
10 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 20 mg AIC n. 036690182
14 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 20 mg AIC n. 036690194
28 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 20 mg AIC n. 036690206
30 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 20 mg AIC n. 036690218
50 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 20 mg AIC n. 036690220
56 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 20 mg AIC n. 036690232
98 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 20 mg AIC n. 036690244
100 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 20 mg AIC n. 036690257
300 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 20 mg AIC n. 036690269
30 tablečių 10 mg / 20 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036690271
50 tablečių 10 mg / 20 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036690283
100 tablečių 10 mg / 20 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036690295
300 tablečių 10 mg / 20 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036690307
100 tablečių buteliuke po 10 mg / 40 mg AIC n. 036690319
7 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 40 mg AIC n. 036690321
10 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 40 mg AIC n. 036690333
14 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 40 mg AIC n. 036690345
28 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 40 mg AIC n. 036690358
30 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 40 mg AIC n. 036690360
50 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 40 mg AIC n. 036690372
56 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 40 mg AIC n. 036690384
98 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 40 mg AIC n. 036690396
100 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 40 mg AIC n. 036690408
300 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 40 mg AIC n. 036690410
30 tablečių 10 mg / 40 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036690422
50 tablečių 10 mg / 40 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036690434
100 tablečių 10 mg / 40 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036690446
300 tablečių 10 mg / 40 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036690459
7 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 80 mg AIC n. 036690461
10 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 80 mg AIC n. 036690473
14 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 80 mg AIC n. 036690485
28 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 80 mg AIC n. 036690497
30 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 80 mg AIC n. 036690509
50 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 80 mg AIC n. 036690511
56 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 80 mg AIC n. 036690523
98 tabletės lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 80 mg AIC n. 036690535
100 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 80 mg AIC n. 036690547
300 tablečių lizdinėse plokštelėse po 10 mg / 80 mg AIC n. 036690550
30 tablečių 10 mg / 80 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036690562
50 tablečių 10 mg / 80 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036690574
100 tablečių 10 mg / 80 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036690586
300 tablečių 10 mg / 80 mg vienadozėse lizdinėse plokštelėse AIC n. 036690598
09.0 RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO AR PATVIRTINIMO DATA
Registravimo data: 2005 m. Rugpjūčio mėn
Paskutinio atnaujinimo data: 2010 m. Vasaris
10.0 TEKSTO PERŽIŪROS DATA
2015 m. Rugsėjo mėn
