Veikliosios medžiagos: žmogaus papilomos viruso vakcina [6, 11, 16, 18 tipai] (rekombinantinė, adsorbuota)
Gardasil, injekcinė suspensija
Šaltinio pakuotės lapelis: AIFA (Italijos vaistų agentūra). Turinys paskelbtas 2016 m. Sausio mėn. Pateikta informacija gali būti neatnaujinta.
Norint pasiekti naujausią versiją, patartina apsilankyti AIFA (Italijos vaistų agentūra) svetainėje. Atsisakymas ir naudinga informacija.
01.0 VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
NEPRIKLAUSOMA GARDASIL pakaba
02.0 KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
1 dozėje (0,5 ml) yra maždaug:
Žmogaus papilomos viruso 1 tipo 6 L1 baltymas 20 mcg
Žmogaus papilomos viruso 1 tipo 11 L1 baltymas 40 mcg
Žmogaus papilomos viruso 1 tipo 16 L1 baltymas 40 mcg
Žmogaus papilomos viruso 1 tipo 18 L1 baltymas 20 mcg
1 Žmogaus papilomos virusas = ŽPV.
2 L1 baltymas, panašus į viruso daleles, pagamintas mielių ląstelių (Saccharomycescerevisiae KANADAS 3C-5 (1895 padermė)) naudojant rekombinantinę DNR technologiją.
3 adsorbuotas ant amorfinio aliuminio hidroksifosfato sulfato adjuvanto (0,225 miligramų Al).
Išsamų pagalbinių medžiagų sąrašą žr. 6.1 skyriuje.
03.0 FARMACINĖ FORMA
Injekcinė suspensija.
Prieš purtant, Gardasil gali būti skaidrus skystis su baltomis nuosėdomis. Kruopščiai išmaišius, jis atrodo kaip baltas, opalescuojantis skystis.
04.0 KLINIKINĖ INFORMACIJA
04.1 Terapinės indikacijos
Gardasil yra vakcina, skirta vartoti nuo 9 metų, siekiant užkirsti kelią:
- ikivėžiniai lytinių organų pažeidimai (gimdos kaklelio, vulvos ir makšties), ikivėžiniai išangės pažeidimai, gimdos kaklelio vėžys ir išangės vėžys, atsiradę dėl įvairių onkogeninių žmogaus papilomos viruso (ŽPV) tipų
- lytinių organų pažeidimai (condyloma acuminata), kuriuos sukelia tam tikros ŽPV rūšys
Svarbios informacijos apie terapines indikacijas patvirtinančius duomenis rasite 4.4 ir 5.1 skyriuose.
Gardasil vartojimas turi būti nustatytas laikantis oficialių rekomendacijų.
04.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Dozavimas
Asmenys nuo 9 iki 13 metų imtinai
Gardasil galima vartoti pagal 2 dozių schemą (0,5 ml 0,6 mėnesio) (žr. 5.1 skyrių).
Jei antroji vakcinos dozė sušvirkščiama anksčiau nei praėjus 6 mėnesiams po pirmosios dozės, visada reikia skiepyti trečiąją dozę.
Arba Gardasil galima vartoti pagal 3 dozių schemą (0,5 ml po 0, 2, 6 mėnesių).
Antroji dozė turi būti suleista praėjus mažiausiai mėnesiui po pirmosios dozės, o trečioji - praėjus mažiausiai 3 mėnesiams po antrosios dozės. Visos trys dozės turi būti suleistos per 1 metus.
14 metų ir vyresni asmenys
Gardasil turi būti skiriamas pagal 3 dozių schemą (0,5 ml po 0, 2, 6 mėnesių).
Antroji dozė turi būti suleista praėjus mažiausiai mėnesiui po pirmosios dozės, o trečioji - praėjus mažiausiai 3 mėnesiams po antrosios dozės. Visos trys dozės turi būti suleistos per 1 metų laikotarpį.
Gardasil turi būti vartojamas laikantis oficialių rekomendacijų.
Vaikų populiacija:
Gardasil saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 9 metų vaikams neištirti Duomenų nėra (žr. 5.1 skyrių).
Asmenims, gavusiems pirmąją Gardasil dozę, rekomenduojama baigti skiepijimą Gardasil (žr. 4.4 skyrių).
Revakcinacijos poreikis nenustatytas.
Vartojimo metodas
Vakcina turi būti švirkščiama į raumenis. Pageidautina vieta yra žasto deltinis regionas arba viršutinė šlaunies priekinė dalis.
Gardasil negalima švirkšti į kraujagyslę. Vartojimas po oda ir į odą nebuvo tirtas. Šių vartojimo būdų nerekomenduojama (žr. 6.6 skyrių).
04.3 Kontraindikacijos
Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
Asmenims, kuriems, išgėrus Gardasil dozę, atsiranda padidėjusio jautrumo požymių, papildomų Gardasil dozių vartoti negalima.
Žmonėms, sergantiems ūmine sunkia karščiavimo liga, Gardasil vartojimą reikia atidėti. Tačiau nedidelės infekcijos, tokios kaip lengva viršutinių kvėpavimo takų infekcija ar lengvas karščiavimas, buvimas nėra kontraindikacija skiepijimui.
04.4 Specialūs įspėjimai ir tinkamos atsargumo priemonės
Priimant sprendimą skiepyti tiriamąjį, reikia atsižvelgti į ankstesnio ŽPV poveikio riziką ir galimą skiepijimo naudą.
Kaip ir vartojant visas injekcines vakcinas, skiepijus vakciną, visada turi būti lengvai prieinama tinkama medicininė pagalba, jei atsirastų reta anafilaksinė reakcija.
Sinkopė (alpimas) gali atsirasti po ar net prieš bet kokią vakcinaciją, ypač paaugliams, kaip psichogeninė reakcija į adatos injekciją. Šį reiškinį gali lydėti įvairūs neurologiniai sutrikimai, tokie kaip laikini regos sutrikimai, parestezija ir tonizuojantys judesiai. atsigavimo fazė Todėl paskiepyti skiepyti asmenys turi būti stebimi maždaug 15 minučių.
Svarbu, kad būtų taikomos tinkamos procedūros, kad būtų išvengta alpimo sukeltų sužalojimų.
Kaip ir bet kuri kita vakcina, skiepijimas Gardasil gali neužtikrinti visų skiepytų asmenų apsaugos.
Gardasil apsaugos tik nuo ligų, kurias sukelia 6, 11, 16 ir 18 tipų ŽPV, ir tik ribotai nuo ligų, kurias sukelia kai kurie susiję ŽPV tipai (žr. 5.1 skyrių). Todėl ir toliau turi būti laikomasi atitinkamų atsargumo priemonių nuo lytiškai plintančių ligų.
Gardasil skirtas tik profilaktiniam vartojimui ir neturi įtakos aktyvioms infekcijoms ar nusistovėjusiai klinikinei ŽPV ligai. Nebuvo įrodyta, kad Gardasil turi terapinį poveikį. Todėl vakcina nėra skirta gimdos kaklelio vėžiui, didelio laipsnio gimdos kaklelio, vulvos ir makšties displaziniams pažeidimams ar lytinių organų karpos gydyti. Vakcina taip pat nėra skirta užkirsti kelią kitų su žmogaus papilomos virusu susijusių pažeidimų progresavimui.
Gardasil neapsaugo nuo sužalojimo dėl vakcinos ŽPV asmenims, užsikrėtusiems tuo pačiu ŽPV tipu skiepijimo metu (žr. 5.1 skyrių).
Skiriant Gardasil suaugusioms moterims, reikia atsižvelgti į ŽPV tipų paplitimo įvairiose geografinėse vietovėse kintamumą.
Vakcinacija nepakeičia įprastos gimdos kaklelio patikros. Kadangi nė viena vakcina nėra 100% veiksminga ir Gardasil neapsaugo nuo visų tipų ŽPV ar jau esančių ŽPV infekcijų, įprastinė gimdos kaklelio patikra išlieka svarbi ir turėtų būti atliekama laikantis vietinių rekomendacijų.
Vakcinos saugumas ir imunogeniškumas buvo vertinamas asmenims, kuriems yra žinoma žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) infekcija nuo 7 iki 12 metų (žr. 5.1 skyrių). Žmonės, kurių imuninis atsakas sumažėjęs dėl stipraus imunosupresinio gydymo, genetinio defekto ar kitų priežasčių, gali nereaguoti į vakciną.
Šią vakciną reikia atsargiai skirti asmenims, sergantiems trombocitopenija ar bet kokiu kitu krešėjimo sutrikimu, nes šiems asmenims po injekcijos į raumenis gali prasidėti kraujavimas.
Šiuo metu atliekami ilgalaikiai pratęsimo tyrimai, siekiant nustatyti apsaugos trukmę (žr. 5.1 skyrių).
Nėra saugumo, imunogeniškumo ar veiksmingumo duomenų, patvirtinančių Gardasil keitimąsi kitomis ŽPV vakcinomis.
04.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitos sąveikos formos
Visų klinikinių tyrimų metu pacientai, kurie per šešis mėnesius iki pirmosios vakcinos dozės gavo imunoglobulinų ar žmogaus kraujo produktų, nebuvo įtraukti.
Naudoti su kitomis vakcinomis
Kartu (tačiau skirtingose injekcinių vakcinų injekcijų vietose) Gardasil ir hepatito B (rekombinantinė) vakcina netrukdo imuniniam atsakui į ŽPV tipus. Seroprotekcinis anti-HBs lygis ≥ 10 mIU / ml) nebuvo paveiktas (96,5 proc. skiepijant kartu ir 97,5% - skiepijant tik nuo hepatito B).
Vidutinis geometrinis anti-HBs antikūnų titras sumažėjo vartojant kartu, tačiau klinikinė šio stebėjimo reikšmė nenustatyta.
Gardasil galima vartoti kartu su kombinuota revakcinacine vakcina, kurioje yra difterijos (d) ir stabligės (T), kartu su kokliušu [ląstelinis komponentas] (ap) ir (arba) [inaktyvuotas] poliomielitas (IPV) (dTap vakcinos, dT-IPV, dTap- IPV), jokiu būdu netrukdant imuniniam atsakui į skirtingus kiekvienos vakcinos komponentus. Tačiau mažesnė anti-ŽPV GMT koncentracijos tendencija buvo pastebėta pacientų grupėje, kuri vartojo kartu.
Šio stebėjimo klinikinė reikšmė nežinoma. Šie duomenys yra pagrįsti klinikinio tyrimo, atlikto skiepijant dTap-IPV vakciną kartu su pirmąja Gardasil doze, rezultatais (žr. 4.8 skyrių).
Gardasil vartojimas kartu su kitomis, nei minėtos, vakcinomis nebuvo tirtas.
Vartoti kartu su hormoniniais kontraceptikais
Klinikinių tyrimų metu 57,5% 16–26 metų moterų ir 31,2% Gardasil vartojusių moterų nuo 24 iki 45 metų skiepijimo metu vartojo hormoninius kontraceptikus. Panašu, kad hormoninių kontraceptikų vartojimas nepaveikė Gardasil imuninio atsako.
04.6 Nėštumas ir žindymo laikotarpis
Nėštumas
Specialių vakcinų tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta. Klinikinio vystymosi programos metu 3819 moterų (iš jų 1 894 gavo vakciną ir 1 925 - placebą) pastojo bent vieną nėštumą. Nebuvo pranešta apie reikšmingus skirtumus, susijusius su Gardasil vartojusių ir placebą vartojusių moterų anomalijų tipu ar nesėkmingo nėštumo proporcija. Šie duomenys apie nėščias moteris (daugiau nei 1000 paveiktų atvejų) nerodo apsigimimų ar toksiškumo vaisiui / naujagimiui.
Duomenys apie Gardasil vartojimą nėštumo metu nepateikė jokių pranešimų apie vartojimo saugumą. Tačiau tokių duomenų nepakanka, kad būtų galima rekomenduoti Gardasil vartoti nėštumo metu, todėl skiepijimą reikia atidėti iki nėštumo pabaigos.
Maitinimo laikas
Klinikinių tyrimų skiepijimo laikotarpiu maitinančioms motinoms, kurios vartojo Gardasil ar placebą, nepageidaujamų reakcijų dažnis motinoms ir kūdikiams buvo panašus tarp vakcinos ir placebo grupės. Be to, vakcinos imunogeniškumas buvo panašus tarp maitinančių motinų ir moterų, skiepijant nebuvo žindoma.
Todėl Gardasil galima vartoti žindymo laikotarpiu.
Vaisingumas
Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio reprodukcijai neparodė (žr. 5.3 skyrių). Žiurkių poveikio patinų vaisingumui nepastebėta (žr. 5.3 skyrių).
04.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.
04.8 Nepageidaujamas poveikis
A. Saugos profilio santrauka
Septyniuose klinikiniuose tyrimuose (įskaitant 6 placebu kontroliuojamus) įtraukti pacientai gavo Gardasil arba placebą registracijos dieną ir praėjus maždaug 2 ir 6 mėnesiams po registracijos. Nedaugelis asmenų (0,2%) nutraukė tyrimą dėl nepageidaujamų reakcijų. Saugumas buvo įvertintas tiek visos tiriamos populiacijos (6 tyrimai), tiek iš anksto nustatytos tiriamosios populiacijos pogrupio (1 tyrimas), remiantis skiepijimo kortelės stebėjimu (VRC - vakcinacijos ataskaitos kortelė), per 14 dienų po kiekvienos Gardasil ar placebo injekcijos. Asmenys, kurie buvo stebimi remiantis stebėjimu naudojant VRC skiepijimo kortelę, buvo 10 088 asmenys, gavę Gardasil (įskaitant 6 995 moteris nuo 9 iki 45 metų ir 3093 vyrus nuo 9 iki 26 metų, registracijos metu) ir 7 995 asmenys, gavę placebą ( 5 692 moterys ir 2 303 vyrai).
Dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos buvo injekcijos vietoje (77,1% paskiepytų per 5 dienas po kiekvienos vakcinacijos) ir galvos skausmas (16,6% paskiepytų). Šios nepageidaujamos reakcijos paprastai buvo lengvos arba vidutinio sunkumo.
B. Nepageidaujamų reakcijų santrauka
Klinikiniai tyrimai
1 lentelėje pateikiamos su vakcina susijusios nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo pastebėtos tiriamiesiems, kurie vartojo Gardasil mažiausiai 1,0%, taip pat dažniau nei tiriamiesiems, kurie vartojo placebą. Reakcijos buvo sugrupuotos pagal dažnumą pagal šią konvenciją :
[Labai dažni (≥ 1/10); Dažni (nuo ≥ 1/100 iki
Patirtis po rinkodaros
1 lentelėje taip pat pateikiami papildomi nepageidaujami reiškiniai, apie kuriuos buvo pranešta spontaniškai po Gardasil vartojimo visame pasaulyje. Kadangi apie šiuos reiškinius buvo pranešta savanoriškai iš neapibrėžto dydžio populiacijos, ne visada įmanoma patikimai įvertinti jų dažnumą arba nustatyti priežastinį ryšį. santykis su vakcinos poveikiu. Todėl šių nepageidaujamų reiškinių dažnis apibrėžiamas kaip „nežinomas“.
1 lentelė. Nepageidaujami reiškiniai po Gardasil vartojimo tyrimų metu klinikinė ir po rinkodaros stebėsena
* Nepageidaujami reiškiniai po rinkodaros (dažnis negali būti įvertintas pagal turimus duomenis)
1 Klinikinių tyrimų metu galvos svaigimas buvo pastebėtas kaip dažna moterų nepageidaujama reakcija. Vyrams galvos svaigimas nebuvo pastebėtas dažniau skiepytiems asmenims nei tiriamiesiems, vartojusiems placebą.
Be to, klinikinių tyrimų metu buvo pastebėtos nepageidaujamos reakcijos, kurias tyrėjai laikė susijusiomis su vakcina ar placebu:
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai
Labai reti: bronchų spazmas.
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Reti: dilgėlinė.
Buvo pranešta apie devynis (0,06%) dilgėlinės atvejus Gardasil grupėje, o 20 atvejų (0,15%)-adjuvanto turinčių placebo grupėje.
Klinikinių tyrimų metu asmenys, vertinami dėl naudojimo saugumo, pranešė apie bet kokias naujas sveikatos būklę stebėjimo laikotarpiu. Tarp 15 706 Gardasil vartojusių asmenų ir 13 617 asmenų, vartojusių placebą, buvo pranešta apie 39 nespecifinio artrito / artropatijos atvejus, iš jų 24-Gardasil grupėje ir 15-placebo grupėje.
Klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 843 sveiki 11–17 metų paaugliai (vyrai ir moterys), pirmoji Gardasil dozė buvo skiriama kartu su kombinuota difterija, stabligė, kokliušu [ląstelinis komponentas] ir [inaktyvuotas] poliomielitas. patinimas ir galvos skausmas buvo pastebėti dažniau, kai jie buvo vartojami kartu. Pastebėti skirtumai buvo
Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas
Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, atsiradusias po vaistinio preparato registravimo, nes tai leidžia nuolat stebėti vaisto naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistų prašoma pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas per nacionalinę pranešimo sistemą.
04.9 Perdozavimas
Buvo gauta pranešimų apie didesnių nei rekomenduojama Gardasil dozių vartojimą.
Apskritai perdozavimo atveju aprašytas nepageidaujamų reiškinių pobūdis buvo panašus į vienkartinių rekomenduojamų Gardasil dozių profilį.
05.0 FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
05.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė - virusinė vakcina, ATC kodas - J07BM01
Veiksmo mechanizmas
Gardasil yra rekombinantinė neinfekcinė adjuvanto keturvalentė vakcina, paruošta iš labai išgrynintų į virusą panašių dalelių (VLP) iš 6, 11, 16 ir 18 tipo ŽPV L1 pagrindinio kapsido baltymo.
VLP nėra virusinės DNR, jie negali užkrėsti ląstelių, daugintis ar sukelti ligų.
ŽPV užkrečia tik žmones, tačiau panašių papilomos virusų tyrimai su gyvūnais rodo, kad L1 VLP vakcinų veiksmingumą lemia humoralinio tipo imuninis atsakas. Apskaičiuota, kad ŽPV 16 ir ŽPV 18 sukelia maždaug 70% gimdos kaklelio vėžio ir 75-80% išangės vėžio; 80% adenokarcinomos in situ (AIS); 45–70% aukšto laipsnio gimdos kaklelio intraepitelinių navikų (CIN 2/3); 25% mažo laipsnio gimdos kaklelio intraepitelinių navikų (CIN 1); maždaug 70% su aukšto laipsnio su ŽPV susijusių vulvos (VIN 2/3) ir makšties (VaIN 2/3) intraepitelinių neoplazmų ir 80% ŽPV -susiję aukšto laipsnio analiniai intraepiteliniai neoplazmai (AIN 2/3).
ŽPV 6 ir 11 yra atsakingi už maždaug 90% genitalijų karpos ir 10% žemo laipsnio gimdos kaklelio intraepitelinių navikų (CIN 1). CIN 3 ir AIS buvo laikomi tiesioginiais invazinio gimdos kaklelio vėžio pirmtakais.
Sąvoka „ikivėžiniai lytinių organų pažeidimai“, aprašyta 4.1 skyriuje, nurodo aukšto laipsnio gimdos kaklelio intraepitelinę neoplaziją (CIN 2/3), vulvos intraepitelinę neoplaziją (VIN 2/3) ir aukšto laipsnio makšties intraepitelinę neoplaziją (VaIN 2/3).
4.1 skyriuje nurodytas terminas „išangės ikivėžiniai pažeidimai“ atitinka aukšto laipsnio analinę intraepitelinę neoplaziją (AIN 2/3).
Indikacija pagrįsta Gardasil veiksmingumo įrodymu 16–45 metų moterims ir 16–26 metų vyrams bei Gardasil imunogeniškumo 9–15 metų vaikams ir paaugliams įrodymu.
Klinikiniai tyrimai
Veiksmingumas moterims nuo 16 iki 26 metų
Gardasil veiksmingumas 16–26 metų amžiaus moterims buvo įvertintas keturiuose atsitiktinių imčių, dvigubai akluose, placebu kontroliuojamuose II ir III fazės klinikiniuose tyrimuose, kuriuose iš viso dalyvavo 20 541 moteris, kurios buvo įtrauktos ir skiepytos. nuo ŽPV infekcijos.
Pirminės veiksmingumo baigtys buvo vulvos ir makšties pažeidimai (lytinių organų karpos, VIN, VaIN) ir bet koks CIN laipsnis bei gimdos kaklelio vėžys, susiję su 6, 11, 16 arba 18 tipo ŽPV (013 protokolas, I ATEITIS), CIN 2/3 ir " adenokarcinoma in situ (AIS) ir gimdos kaklelio vėžys, susiję su „16 arba 18 tipo ŽPV (015 protokolas, II ATEITIS), nuolatinė infekcija ir susijusios ligos, 6, 11, 16 arba 18 tipo ŽPV (007 protokolas); ir nuolatinė infekcija, susijusi su 16 tipo ŽPV (protokolas 005).
Veiksmingumo rezultatai pateikti remiantis skirtingų tyrimų protokolų analize. Su ŽPV 16/18 susijusių CIN 2/3 arba AIS veiksmingumas pagrįstas duomenimis, gautais iš protokolų 005 (tik su 16 tipu susiję parametrai), 007, 013 ir 015. visų kitų galutinių rodiklių yra pagrįsti protokolais 007, 013 ir 015. Vidutinė stebėjimo laikotarpio trukmė šiems tyrimams pagal 005, 007, 013 ir 015 protokolus buvo atitinkamai 4, 3, 3 ir 3 metai. kombinuotų protokolų (005, 007, 013 ir 015) stebėjimo trukmė buvo 3,6 metų. Atskirų tyrimų rezultatai patvirtina bendrų tyrimų rezultatus. Buvo įrodyta, kad Gardasil veiksmingas prieš ŽPV ligas, kurias sukelia keturi ŽPV tipai, esantys vakcinoje.Pasibaigus tyrimui, asmenys, įtraukti į du III fazės tyrimus (013 protokolas ir 015 protokolas), buvo stebimi iki 4 metų (vidutiniškai 3,7 metų).
2/3 laipsnio gimdos kaklelio intraepitelinė neoplazija (CIN) (vidutinio sunkumo ar sunki displazija) ir adenokarcinoma in situ (AIS) buvo naudojami klinikiniuose tyrimuose kaip pakaitinis klinikinis gimdos kaklelio vėžio žymeklis.
Veiksmingumas moterims, anksčiau negydytoms vakcinoje esančio ŽPV tipo
Pirminė veiksmingumo analizė, atsižvelgiant į vakcinoje esančius ŽPV tipus (ŽPV 6, 11, 16 ir 18), buvo atlikta pagal protokolą (AAP) Efektyvumas pagal protokolą) (pvz., visos 3 vakcinacijos per vienerius metus nuo registracijos, jokių didelių nukrypimų nuo tyrimo protokolo ir anksčiau negydytų atitinkamų ŽPV tipų prieš 1 dozę ir iki 1 mėnesio po 3 dozės (7 mėn.). Efektyvumas buvo matuojamas nuo apsilankymo iki 7 mėnesio. 73% moterų nebuvo naivios (PGR neigiamos ir seroneigiamos) visų 4 tipų ŽPV.
2 lentelėje pateikti veiksmingumo rezultatai, susiję su atitinkamais parametrais, išanalizuotais praėjus 2 metams nuo įtraukimo į tyrimą ir tyrimo pabaigoje (stebėjimo trukmės mediana = 3,6 metų) pagal protokolą.
Atliekant papildomą analizę, Gardasil veiksmingumas buvo įvertintas su ŽPV 16/18 susijusiu CIN 3 ir AIS.
2 lentelė. Gardasil veiksmingumo nuo didelio laipsnio gimdos kaklelio pažeidimų AAP populiacijoje analizė
* Asmenų, bent po vieno pakartotinio apsilankymo po 7 mėnesio, skaičius
** remiantis virusologiniais įrodymais, pirmasis CIN 3 atvejis chroniškai užsikrėtusiam pacientui, sergančiam 52 ŽPV, greičiausiai yra priežastinis ryšys su ŽPV 52. Tik 1 iš 11 mėginių buvo nustatytas ŽPV 16 (32,5 mėnesį). neaptinkamas audiniuose, surinktuose ir ištirtuose atliekant kilpos elektroekscizijos procedūrą (LEEP). Antruoju CIN 3 atveju, pastebėtam pacientui, užsikrėtusiam ŽPV 51 1 dieną (2 iš 9 mėginių), ŽPV 16 buvo rastas atliekant biopsiją 51 mėnesį (1 iš 9 mėginių) ir nustatytas ŽPV 56 3 iš 9 mėginių 52 mėnesį ant audinio, surinkto ir ištirto LEEP metu.
*** Pacientai buvo stebimi iki 4 metų (vidutiniškai 3,6 metų)
Pastaba: procentinės vertės ir pasitikėjimo intervalai buvo normalizuoti atsižvelgiant į stebėjimo laiką vienam asmeniui.
Tyrimo pabaigoje ir kombinuotuose protokoluose
Gardasil veiksmingumas prieš ŽPV 6, 11, 16, 18 susijusį CIN 1 buvo 95,9% (95% PI: 91,4–98,4), Gardasil veiksmingumas prieš CIN ar AIS, susijęs su ŽPV 6, 11, 16, 18, buvo 96,0% (95% PI: 92,3–98,2), Gardasil veiksmingumas prieš VIN2 / 3 ir VaIN 2/3, susijęs su ŽPV 6, 11, 16, 18, buvo 100% (95% PI: 67,2–100) ir 100 % (95% PI: 55,4–100).
Gardasil veiksmingumas nuo ŽPV 6, 11, 16, 18 susijusių genitalijų karpos buvo 99,0% (95% PI: 96,2–99,9).
Pagal protokolą 012 Gardasil veiksmingumas nustatant nuolatinę infekciją 6 mėnesius [teigiami mėginiai du ar daugiau apsilankymų iš eilės 6 mėnesių (± 1 mėnesio) ar ilgesniam laikui] buvo 98,7 % (95 % PI: 95,1–99,8) ŽPV 16 ir 100,0% (95% PI: 93,2–100,0) ŽPV 18 po stebėjimo iki 4 metų (vidutinė vertė 3,6 metų). 12 mėnesių nuolatinės infekcijos apibrėžimo veiksmingumas buvo 100,0% (95 % PI: 93,9–100,0) prieš ŽPV 16 ir 100,0 % (95 % PI: 79,9–100,0), palyginti su ŽPV 18.
Veiksmingumas moterims, turinčioms įrodymų apie ŽPV 6, 11, 16 ar 18 infekciją ar ligą, 1 dieną Nebuvo jokių įrodymų, kad būtų apsaugota nuo ligos, kurią sukėlė ŽPV tipai, esantys vakcinoje, kurios moterys PGR buvo teigiamos 1 dieną. kurie prieš skiepijimą jau buvo užsikrėtę vienos ar kelių tipų ŽPV, esančiais vakcinoje, buvo nustatyta, kad jie yra apsaugoti nuo klinikinės ligos, kurią sukelia kiti vakcinoje esantys ŽPV tipai.
Veiksmingumas moterims, sergančioms ir be ŽPV 6, 11, 16 arba 18 infekcijos ar ligos
Gyventojų ketinimą gydyti į modifikuotą (ITT) įtrauktos moterys, kurios buvo skiepytos bent vieną kartą, nepriklausomai nuo pradinės ŽPV būklės 1 dieną ir kurių atvejų skaičiavimas buvo pradėtas nuo 1 mėnesio po 1 dozės. Ši populiacija yra panaši į bendrą moterų populiaciją ŽPV infekcija ar liga registracijos metu. Rezultatai pateikti 3 lentelėje.
3 lentelė. Gardasil veiksmingumas nuo didelio laipsnio gimdos kaklelio pažeidimų populiacijoje Modifikuotas ITT, apimantis moteris, nepriklausomai nuo pradinės ŽPV būklės
* Asmenų, turinčių bent vieną pakartotinį apsilankymą po 30 dienų nuo pirmosios dienos, skaičius
** Veiksmingumo procentas apskaičiuojamas pagal kombinuotus protokolus. Su ŽPV 16/18 susijusių CIN 2/3 arba AIS veiksmingumas pagrįstas duomenimis, gautais iš protokolų 005 (tik su 16 tipu susiję parametrai), 007, 013 ir 015. Pacientai buvo stebimi iki 4 metų (vidutiniškai 3,6 metų).
Pastaba: procentinės vertės ir pasitikėjimo intervalai buvo normalizuoti atsižvelgiant į stebėjimo laiką vienam asmeniui.
Veiksmingumas prieš ŽPV 6, 11, 16, 18 susijusį VIN 2/3 buvo 73,3% (95% PI: 40,3–89,4), o su ŽPV 6 susijęs VaIN 2/3, 11, 16, 18-85,7% ( 95% PI: 37,6–98,4), o prieš ŽPV 6, 11, 16, 18 susijusias lytinių organų karpos, tyrimo pabaigoje kombinuotuose protokoluose jis buvo 80,3% (95% PI: 73,9–85,3).
Apskritai 12% bendros tyrimo populiacijos 1 dieną buvo nustatytas nenormalus Pap tepinėlis, rodantis CIN. „Moterys, kurių 1 dieną buvo nenormalūs Pap tepinėliai, pirmąją dieną nebuvusios prieš ŽPV tipus, l "vakcinos veiksmingumas išliko didelis. Vakcinos veiksmingumo nepastebėta moterims, kurioms 1 dieną buvo nenormalūs Pap tepinėliai ir kurios jau buvo užsikrėtusios vakcinoje esančiais ŽPV tipais.
Apsauga nuo bendro ŽPV gimdos kaklelio patologijų poveikio jaunoms moterims nuo 16 iki 26 metų
Gardasil poveikis bendrajai ŽPV gimdos kaklelio ligos rizikai (pvz., Bet kokio tipo ŽPV sukeliamoms ligoms) buvo vertinamas pradedant 30 dienų po pirmosios dozės, 17999 asmenims, dalyvavusiems dviejuose tyrimuose. III fazės veiksmingumas (013 ir 015 protokolai) . Tarp moterų, anksčiau negydytų 14 paplitusių ŽPV tipų ir 1 dieną neigiamai įvertinusios Pap tepinėlį, Gardasil vartojimas sumažino CIN 2/3 arba AIS dažnį, susijusį su ŽPV tipais, kurie buvo ar nebuvo vakcinoje. 42,7% ( 95% PI: 23,7–57,3), o lytinių organų karpų dažnis-82,8% (95% PI: 74,3–88,8) tyrimo pabaigoje.
Modifikuotoje ITT populiacijoje vakcinos nauda, palyginti su bendru CIN 2/3 ar AIS (sukelto bet kokio tipo ŽPV) ir genitalijų karpos, dažniu buvo daug mažesnė, sumažėjo 18,4% (95% PI) atitinkamai: 7,0-28,4) ir 62,5% (95% PI: 54,0-69,5), nes Gardasil neturi įtakos infekcijos eigai ar ligoms, kurios jau buvo skiepijimo pradžioje.
Poveikis įtikinamoms gimdos kaklelio terapinėms procedūroms
Gardasil poveikis įtikinamų gimdos kaklelio terapinių procedūrų naudojimo greičiui, neatsižvelgiant į infekciją sukėlusius ŽPV tipus, buvo įvertintas 18 150 asmenų, įtrauktų į protokolus 007, 013 ir 015. ŽPV anksčiau negydyta populiacija (suprantama kaip negydyta) iki 14 dažniausiai pasitaikančių ŽPV tipų ir su neigiamais Pap tepinėliais 1 dieną) Gardasil sumažino moterų, kurioms buvo atlikta įtikinama gimdos kaklelio terapinė procedūra (kilpos elektroekscizijos procedūra), procentą 41,9% (95% PI: 27,7–53,5) tyrimo pabaigoje. ITT populiacijoje atitinkamas sumažėjimas buvo 23,9% (95% PI: 15,2–31,7).
Kryžminės apsaugos veiksmingumas
Gardasil veiksmingumas prieš CIN (bet kokio laipsnio) ir CIN 2/3 ar AIS, sukeltas 10 tipų ŽPV, kurių nėra vakcinoje (ŽPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) , struktūriškai susijęs su ŽPV 16 arba ŽPV 18, buvo įvertintas remiantis III fazės veiksmingumo duomenimis (N = 17 599), vidutiniškai stebint 3,7 metų (tyrimo pabaigoje). Veiksmingumas buvo įvertintas atsižvelgiant į galutinius parametrus, pvz., Ligas, kurias sukelia ŽPV tipai, kurių nėra vakcinoje iš anksto nustatytuose deriniuose. Tyrimai nebuvo skirti įvertinti veiksmingumą nuo ligų, kurias sukelia pavieniai ŽPV tipai.
Pirminė analizė buvo atlikta specifinėms populiacijoms, t. Y. Moterims, kurios buvo seronegatyvios tiriamam ŽPV tipui, bet kurios gali būti seropozityvios kitų tipų ŽPV atveju (96% visos populiacijos). Po 3 metų pirmą kartą intervalu, „Pirminė analizė nepasiekė visų iš anksto nurodytų galutinių rodiklių statistinio reikšmingumo. Galutiniai rezultatai tyrimo, susijusio su bendru CIN 2/3 ar AIS dažniu šioje populiacijoje, tyrimo pabaigoje, vidutiniškai stebint 3,7 metų, pateikti 4 lentelėje. Sudėtinių parametrų atveju statistiškai reikšmingas veiksmingumas kovojant su ŽPV patologijomis įrodytas prieš ŽPV 16 su filogenetiškai susijusiais ŽPV tipais (ypač ŽPV 31), o statistiškai nereikšmingas veiksmingumas buvo pastebėtas su ŽPV 18, susijusių su filogenetiškai susijusiomis ŽPV rūšimis (įskaitant ŽPV 45). Palyginti su 10 atskirų ŽPV tipų, statistinis reikšmingumas buvo gautas tik dėl ŽPV 31.
4 lentelė. CIN 2/3 arba AIS rezultatai asmenims, † nesirgusiems specifiniais ŽPV tipais (rezultatai tyrimo pabaigoje)
Veiksmingumas moterims nuo 24 iki 45 metų
Gardasil veiksmingumas 24–45 metų amžiaus moterims buvo įvertintas III fazės atsitiktinių imčių, dvigubai aklu, placebu kontroliuojamu klinikiniu tyrimu (019 protokolas, FUTURE III), kuriame iš viso dalyvavo 3 817 moterų, skiepyti be išankstinio patikrinimo dėl „ŽPV infekcijos“.
Pirminės veiksmingumo baigtys buvo bendras nuolatinės infekcijos dažnis (6 mėnesių apibrėžimas), genitalijų karpos, vulvos ir makšties pažeidimai, visi CIN, AIS ir gimdos kaklelio vėžio atvejai, susiję su ŽPV tipais. 6, 11, 16 arba 18 ir susiję ŽPV tipai 16 arba 18. Šio tyrimo stebėjimo trukmės mediana buvo 4,0 metų.
Veiksmingumas moterims, anksčiau negydytoms vakcinoje esančio ŽPV tipo
Pirminė veiksmingumo analizė buvo atlikta pagal protokolą (PPE) populiacijai (t. Y. Visos 3 vakcinacijos per vienerius metus nuo registracijos, didelių nukrypimų nuo tyrimo protokolo nebuvo atliktos ir anksčiau nebuvo gydytos atitinkamais ŽPV tipais prieš 1 dozę ir iki 1 mėnesio po 3 dozės). (7 mėn.)). Efektyvumas buvo matuojamas nuo apsilankymo iki 7 mėnesio. Apskritai 67% moterų, kurios buvo įtrauktos į tyrimą, buvo negydytos (PGR neigiamos ir seronegatyvios) visų 4 tipų ŽPV. Gardasil veiksmingumas prieš bendrą nuolatinės infekcijos dažnumą, lytinių organų karpos, vulvos ir makšties pažeidimai, visų laipsnių CIN, AIS ir gimdos kaklelio vėžys, susiję su 6, 11, 16 ar 18 tipo ŽPV, buvo 88,7% (95% PI: 78,1–94,8).
Gardasil veiksmingumas kovojant su nuolatine infekcija, lytinių organų karpos, vulvos ir makšties pažeidimais, bet kokio laipsnio CIN, AIS ir gimdos kaklelio vėžiu, susijusiais su 16 ar 18 tipo ŽPV, buvo 84,7% (95% PI: 67,5 - 93,7).
Veiksmingumas moterims, sergančioms ŽPV infekcija ar be jų, ir be jų 6, 11, 16 arba 18 Analizuojama populiacija pilnas komplektas (taip pat žinoma kaip ITT populiacija) apėmė moteris, kurios buvo skiepytos bent vieną kartą, neatsižvelgiant į pradinę ŽPV būklę 1 dieną, ir kurių atvejų skaičius prasidėjo nuo 1 dienos. Ši populiacija yra panaši į bendrą moterų populiaciją, palyginti su ŽPV infekcija ar liga registracijos metu.
Gardasil veiksmingumas kovojant su nuolatine infekcija, genitalijų karpos, vulvos ir makšties pažeidimais, bet kokio laipsnio CIN, AIS ir gimdos kaklelio vėžiu, susijusiais su 6, 11, 16 ar 18 tipo ŽPV, buvo 47,2% (95% PI) : 33,5 - 58,2).
Gardasil veiksmingumas kovojant su nuolatine infekcija, genitalijų karpos, vulvos ir makšties pažeidimais, bet kokio laipsnio CIN, AIS ir gimdos kaklelio vėžiu, susijusiais su 16 ar 18 tipo ŽPV, buvo 41,6% (95% PI: 24,3 - 55.2).
Veiksmingumas moterims (nuo 16 iki 45 metų), turintis įrodymų, kad anksčiau buvo užkrėsta tam tikros rūšies vakcina (seropozityvi) ŽPV, kurios vakcinacijos pradžioje nebebuvo galima aptikti (PGR neigiamas)
Atliekant post hoc analizę tiriamųjų (gavusių bent vieną vakcinos dozę), turėjusių įrodymų, kad anksčiau buvo užkrėsta vakcinos rūšimi (seropozityvi), kurios vakcinacijos pradžioje nebebuvo galima aptikti (PGR neigiama), Gardasil veiksmingumas profilaktikai būklių, atsirandančių dėl to paties tipo ŽPV pasikartojimo, buvo 100% (95% PI: 62,8–100,0; 0, palyginti su 12 atvejų [n = 2572 tiriamieji iš kombinuotų tyrimų, atliktų jaunoms moterims]), lyginant CIN 2/3 , VIN 2/3, VaIN 2/3 ir genitalijų karpos, susijusios su ŽPV 6, 11, 16 ir 18 16–26 metų moterims. Veiksmingumas nuo nuolatinių infekcijų, susijusių su 16 ir 18 ŽPV, 16–45 metų moterims buvo 68,2% (95% PI: 17,9–89,5; 6, palyginti su 20 atvejų [n = 832 tiriamųjų, atliktų kartu su jaunomis ir suaugusiomis moterimis]). metų.
Veiksmingumas vyrams nuo 16 iki 26 metų
Veiksmingumas buvo įvertintas nuo išorinių lytinių organų karpos, varpos / tarpvietės / tarpvietės intraepitelinės neoplazijos (PIN) 1/2/3 laipsnio ir nuolatinės infekcijos, susijusios su 6, 11, 16, 18 tipo ŽPV.
Gardasil veiksmingumas vyrams nuo 16 iki 26 metų buvo įvertintas 1 atsitiktinių imčių, dvigubai aklu, placebu kontroliuojamu III fazės klinikiniu tyrimu (020 protokolas), kuriame iš viso dalyvavo 4055 vyrai, kurie buvo įtraukti ir skiepyti be išankstinio patikrinimo. ŽPV infekcija. Vidutinė stebėjimo trukmė buvo 2,9 metų.
Efektyvumas prieš išangės intraepitelinę neoplaziją (AIN 1/2/3 laipsnius) ir išangės vėžį bei nuolatinę vidinę analinę infekciją buvo įvertintas 598 vyrų pogrupyje (GARDASIL = 299; placebas = 299), priklausančiame 020 protokolui. pranešė apie lytinius santykius su kitais vyrais (MSM populiacija).
MSM populiacijoje yra didesnė išangės ŽPV infekcijos rizika nei bendroje populiacijoje; manoma, kad absoliuti skiepijimo nauda, lyginant su išangės vėžiu, yra labai maža.
ŽIV infekcija buvo išskyrimo kriterijus (taip pat žr. 4.4 skyrių).
Veiksmingumas ŽPV tipais neskiepytiems vyrams
Pirminė veiksmingumo analizė, atsižvelgiant į vakcinoje esančius ŽPV tipus (ŽPV 6, 11, 16, 18), buvo atlikta pagal protokolą (AAP - t. Y. Visos 3 vakcinacijos per vienerius metus nuo registracijos, populiacija, didžiausias nuokrypis tyrimo protokolą ir anksčiau negydytas atitinkamiems ŽPV tipams prieš 1 dozę ir iki 1 mėnesio po 3 dozės (7 mėn.)). Efektyvumas buvo matuojamas pradedant vizitą 7 mėnesį. Apskritai 83% vyrų (87% heteroseksualių asmenų ir 61 % asmenų, priklausančių MSM populiacijai), registracijos metu nebuvo naivūs (PGR neigiami ir seroneigiami) visų 4 tipų ŽPV.
2/3 laipsnio analinė intraepitelinė neoplazija (AIN) (vidutinio sunkumo ar sunki displazija) klinikiniuose tyrimuose buvo naudojama kaip pakaitinis analinis vėžio žymuo.
Tyrimo pabaigoje ištirtų atitinkamų galutinių rodiklių (vidutinė stebėjimo trukmė = 2,4 metų) veiksmingumo rezultatai pagal protokolą pateikiami 5 lentelėje. Veiksmingumas prieš 1/2/3 laipsnio PIN nebuvo įrodytas.
5 lentelė. Gardasil veiksmingumas nuo išorinių lytinių organų pažeidimų 16–26 metų vyrų AAP * populiacijoje
* tiriamieji, įtraukti į AAP populiaciją, gavo visus 3 skiepus per vienerius metus nuo jų įtraukimo į tyrimą, jie labai nenukrypo nuo tyrimo protokolo ir nebuvo gydomi atitinkamais ŽPV tipais prieš 1 dozę ir iki 1 mėnesio po 3 dozės (7 mėn.).
Pasibaigus tyrimo analizei, susijusiai su išangės pažeidimais MSM populiacijoje (stebėjimo trukmės mediana 2,15 metų), prevencinis poveikis prieš AIN 2/3, susijęs su 6, 11, 16, 18 tipo ŽPV, yra 74,9 % (95% PI: 8,8–95,4; 3/194 atvejai, palyginti su 13/208) ir prieš AIN 2/3, susijusius su 16 ar 18 tipo ŽPV, buvo 86,6% (95% PI: 0,0–99,7; 1/194 atvejai, palyginti su 8 /208).
Apsaugos nuo analinio vėžio trukmė šiuo metu nežinoma.Atliekant protokolo Nr. 020 ilgalaikį pratęsimo tyrimą, skirtą 16-26 metų vyrams, pagal protokolą vyrų, skiepytų Gardasil pagrindiniame tyrime, ŽPV ligos atvejų (su ŽPV 6/11 susijusių genitalijų karpos, išorinių lytinių organų pažeidimai nuo ŽPV 6/11/16/18 ir bet kokio laipsnio AIN nuo ŽPV 6/11/16/18 MSM populiacijoje) buvo stebimi iki maždaug 6 metų.
Veiksmingumas vyrams, sergantiems arba neturintiems ŽPV 6, 11, 16 arba 18 infekcijos ar ligos
Analizuojama populiacija pilnas komplektas (taip pat žinoma kaip ITT populiacija) apėmė vyrus, kurie buvo skiepyti bent vieną kartą, neatsižvelgiant į pradinę ŽPV būklę 1 dieną, ir kurių atvejų skaičius prasidėjo nuo 1 dienos. Ši populiacija yra panaši į suaugusių vyrų bendrą populiaciją registruojant ŽPV infekcijos ar ligos paplitimą.
Gardasil veiksmingumas prieš ŽPV 6, 11, 16, 18 išorinių lytinių organų karpos buvo 68,1% (95% PI: 48,8 - 79,3).
Gardasil veiksmingumas prieš ŽPV 6, 11, 16 arba 18 ir su ŽPV 16 ir 18 susijusį AIN 2/3 MSM papildomame tyrime buvo atitinkamai 54,2% (95% PI: 18,0–75, 3; 18/275 atvejai, palyginti su 39 /276 atvejai) ir 57,5% (95% PI: -1,8 - 83,9; 8/275 atvejai, palyginti su 19/276 atvejais).
Apsauga nuo bendro ŽPV ligų poveikio vyrams nuo 16 iki 26 metų
Gardasil poveikis bendrajai išorinių lytinių organų sužalojimo rizikai buvo įvertintas po pirmosios dozės 2545 tiriamiesiems, dalyvavusiems III fazės veiksmingumo tyrime (020 protokolas). Tarp vyrų, kurie anksčiau nebuvo gydę 14 įprastų ŽPV tipų, Gardasil vartojimas sumažėjo išorinių lytinių organų pažeidimų, susijusių su ŽPV tipais, dažnis 81,5% (95% PI: 58,0–93,0).
Analizuojamoje populiacijoje pilnas komplektas (FAS) vakcinos nauda, palyginti su bendru išorinių lytinių organų pažeidimų (EGL) dažniu, buvo mažesnė, sumažėjo 59,3% (95% PI: 40,0 - 72,9), nes Gardasil neturi įtakos infekcijos ar ligų eigai. jau skiepijimo pradžioje.
Poveikis biopsijoms ir įtikinamoms terapinėms procedūroms
Gardasil poveikis atliktų biopsijų ir EGL gydymo greičiui, neatsižvelgiant į ŽPV tipus, buvo įvertintas 2545 asmenims, įtrauktiems į 020 protokolą. ŽPV negydytose populiacijose (negydytose 14 bendrų ŽPV tipų) Gardasil sumažino biopsiją atlikusių vyrų procentą. 54,2% (95% PI: 28,3 - 71,4) ir procentas tų, kurie tyrimo pabaigoje buvo gydomi 47,7% (95% PI: 18,4 - 67,1). FAS populiacijoje atitinkamas sumažėjimas buvo 45,7% ( 95% PI: 29,0 - 58,7) ir 38,1% (95% PI: 19,4 - 52,6).
Imunogeniškumas
Imuninio atsako matavimo testas
ŽPV vakcinoms nenustatytas minimalus su apsauga susijęs antikūnų kiekis. Gardasil imunogeniškumas buvo įvertintas 20 132 mergaičių ir moterų nuo 9 iki 26 metų amžiaus (Gardasil n = 10 723; placebo n = 9 409), 5417 berniukų ir vyrų nuo 9 iki 26 metų (Gardasil n = 3 109; placebo n = 2 308) ir 3819 moterų nuo 24 iki 45 metų (Gardasil n = 1 911; placebas n = 1 908).
Siekiant įvertinti kiekvieno vakcinos tipo imunogeniškumą, buvo naudojami tam tikro tipo imunologiniai tyrimai, ypač „Luminex“ technologija pagrįstas konkurencinis tyrimas (cLIA) su konkretaus tipo standartais. Šiuo tyrimu matuojami kiekvieno konkretaus tipo antikūnai prieš vieną neutralizuojantį epitopą. ŽPV.
Imuninis atsakas į Gardasil praėjus 1 mėnesiui po 3 dozės
Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 16–26 metų moterys, duomenimis, 99,8%, 99,8%, 99,8%ir 99,5%Gardasil vartojusių asmenų buvo atitinkamai seropozityvūs. Anti-ŽPV 6, anti-ŽPV 11, 16 ir anti-ŽPV 18, per 1 mėnesį po 3 dozės. Klinikinio tyrimo metu, kuriame dalyvavo 24–45 metų moterys, 98,4%, 98,1%, 98,8% ir 97,4% Gardasil vartojusių asmenų parodė seropozityvumą prieš ŽPV 6. , atitinkamai anti-HPV 11, anti-HPV 16 ir anti-HPV 18, praėjus 1 mėnesiui po 3 dozės. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 16–26 metų vyrai, metu 98,9%, 99,2%, 98,8%ir 97,4% asmenys, gavę Gardasil, tapo teigiamai atsparūs ŽPV 6, ŽPV 11, ŽPV 16 ir ŽPV 18, praėjus 1 mėnesiui po 3 dozės. Gardasil sukėlė „aukštą geometrinį anti-ŽPV antikūnų titrų (GMT) vidurkį praėjus 1 mėnesiui po 3 dozės. amžiaus grupės įvertintos.
Kaip ir tikėtasi 24–45 metų moterims (019 protokolas), antikūnų titrai buvo mažesni nei jaunų 16–26 metų moterų. Anti-ŽPV koncentracija placebo grupės asmenų, kurie buvo užsikrėtę ŽPV infekcija (seropozityvi ir PGR neigiama), buvo gerokai mažesnė nei vakcinos sukelta.
Be to, skiepytiems asmenims anti-ŽPV lygis (GMT) per tą laiką išliko toks pats arba didesnis už serumo ribinę vertę Sekti ilgalaikiai III fazės tyrimai (žr Klinikinių tyrimų metu Gardasil imuninio atsako išlikimas).
Gardasil veiksmingumo tarp moterų ir mergaičių „susiejimas“
Klinikinis tyrimas (016 protokolas) palygino Gardasil imunogeniškumą 10–15 metų mergaitėms ir tą, kuris buvo pastebėtas 16–23 metų amžiaus moterims.
6 lentelėje palygintas anti -ŽPV 6, 11, 16 ir 18 GMT, pastebėtas praėjus 1 mėnesiui po 3 dozės 9–15 metų mergaitėms, palyginti su 16–26 metų moterų.
6 lentelė. Imunogeniškumo susiejimas tarp 9–15 metų mergaičių ir 16–26 metų moterų (pagal protokolinę populiaciją), remiantis titrais, išmatuotais cLIA metodu
9–15 metų mergaičių atsakas į anti-ŽPV 7 mėnesį buvo ne mažesnis nei anti-ŽPV atsakas 16–26 metų moterims, kurių veiksmingumas buvo nustatytas III fazės tyrimuose. jaunesnių nei 12 metų amžiaus asmenų, palyginti su vyresniais, lygis buvo žymiai didesnis.
Remiantis šiuo imunogeniškumo susiejimu, Gardasil veiksmingumas 9–15 metų mergaitėms yra ekstrapoliuojamas.
„Gardasil“ veiksmingumo „susiejimas“ tarp vyrų ir berniukų
Buvo atlikti trys klinikiniai tyrimai (016, 018 ir 020 protokolai), siekiant palyginti Gardasil imunogeniškumą berniukams nuo 9 iki 15 metų, palyginti su vyrais nuo 16 iki 26 metų. vakcinoje per 1 mėnesį nuo 3 dozės.
7 lentelėje palyginami anti-ŽPV GMT 6, 11, 16 ir 18, berniukai nuo 9 iki 15 metų, palyginti su vyrais nuo 16 iki 26 metų praėjus 1 mėnesiui po 3 dozės.
7 lentelė. Imunogeniškumo susiejimas tarp 9–15 metų berniukų ir vyresnių vyrų nuo 16 iki 26 metų (pagal protokolinę populiaciją), remiantis titrais, išmatuotais cLIA metodu
GMT - vidutinis geometrinis titras mMU / ml (mMU = milli -Merck vienetai)
7-ojo mėnesio anti-ŽPV atsakas 9–15 metų berniukams buvo ne mažesnis nei anti-ŽPV atsakas, pastebėtas 16–26 metų vyrams, kurių veiksmingumas nustatytas III fazės tyrimuose. Imunogeniškumas buvo susijęs su amžiumi ir anti-ŽPV 7 mėnesį jaunesniems asmenims buvo žymiai didesnis.
Remiantis šiuo imunogeniškumo susiejimu, nustatomas Gardasil veiksmingumas vaikams nuo 9 iki 15 metų.
Klinikinių tyrimų metu Gardasil imuninio atsako išlikimas
16–26 metų moterų ilgiausias imunogeniškumo stebėjimas buvo atliktas 007 protokole, kuriame buvo pastebėti anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18 GMT., 7 mėnesį. GMT sumažėjo per 24 mėn., O vėliau stabilizavosi iki mažiausiai 60-ojo mėnesio. Tiksli imuniteto trukmė pagal 3 dozių schemą nenustatyta.
III fazės tyrimų, kuriuose dalyvavo 16–26 metų moterys, tyrimo pabaigoje 90 proc., 95 proc., 98 proc. Ir 60 proc. Gardasil vartojusių asmenų pagal protokolą įvertintoje populiacijoje buvo atitinkamai ŽPV 6, anti-ŽPV 11, anti-ŽPV 16 ir anti-ŽPV 18 seropozityvus, atliekant cLIA testą.
III fazės tyrime, kuriame dalyvavo 24–45 metų moterys, vidutiniškai stebint 4,0 metus, 91,5%, 92,0%, 97,4%ir 47,9%asmenų, vartojusių Gardasil pagal protokolo laikomą populiaciją, buvo vertinami pagal imunogeniškumą. -HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 ir anti HPV 18 seropozityvūs, atitinkamai su cLIA tyrimu.
Vyrai, skiepyti Gardasil 16–26 metų amžiaus pagal 020 protokolo pagrindo tyrimą, pratęsimo tyrime bus stebimi iki 10 metų. Priklausomai nuo ŽPV tipo, praėjus 6 metams po skiepijimo, cLIA ir IgG LIA testai buvo atitinkamai teigiami 48–97% ir 82–100% tiriamųjų.
Ilgalaikio stebėjimo metu moterims nuo 16 iki 45 metų ir vyrams nuo 16 iki 26 metų tiriamieji, kuriems buvo nustatytas neigiamas anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, išmatuotas naudojant cLIA tyrimas, tyrimo pabaigoje, vis dar buvo apsaugotas nuo klinikinių ligos apraiškų.
Anamnezinių atsakų įrodymai (imuninė atmintis)
Anamnezinio atsako įrodymai buvo pastebėti skiepytoms moterims, kurios prieš skiepijimą buvo seropozityvios atitinkamiems ŽPV tipams. Be to, paskiepytų moterų pogrupis, gavęs papildomą Gardasil dozę praėjus 5 metams po skiepijimo kurso pradžios, parodė greitą ir stiprus anamnezinis atsakas, kai anti-ŽPV GMT koncentracija yra didesnė nei nustatyta praėjus mėnesiui po 3 dozės.
ŽIV užsikrėtusių asmenų
Akademinis tyrimas, kuriame buvo dokumentuotas Gardasil saugumas ir imunogeniškumas, buvo atliktas 126 ŽIV infekuotiems asmenims nuo 7 iki 12 metų amžiaus (iš jų 96 buvo paskiepyti Gardasil). Serokonversija į visus keturis antigenus įvyko daugiau nei 96% tiriamųjų. GMT buvo šiek tiek mažesnis nei pranešta kituose tyrimuose su to paties amžiaus asmenimis be ŽIV infekcijos. Nedidelio atsako klinikinė reikšmė nežinoma. Saugos profilis buvo panašus kaip ir kitų tyrimų metu neturinčių ŽIV asmenų. Išmatuotas CD4 arba ŽIV RNR kiekis skiepijimas nepaveikė plazmos.
Imuninis atsakas į Gardasil, naudojant 2 dozių schemą 9–13 metų asmenims
Klinikinis tyrimas parodė, kad tarp mergaičių, gavusių 2 ŽPV vakcinos dozes su 6 mėnesių pertrauka, antikūnų atsakas į 4 tipų ŽPV praėjus mėnesiui po paskutinės dozės buvo ne mažesnis nei atsakas, pastebėtas tarp jaunų moterų. 6 mėnesiai.
7-ąjį mėnesį pagal protokolinę populiaciją imuninis atsakas 9–13 metų mergaitėms (n = 241), gavusioms 2 Gardasil dozes (0,6 mėn.), Buvo ne mažesnis ir skaičius didesnis nei moterų 16 iki 26 metų amžiaus (n = 246), kurie gavo 3 Gardasil dozes (0, 2, 6 mėnesių).
Stebint 36 mėnesius, visų keturių tipų ŽPV mergaičių GMT (2 dozės, n = 86) išliko ne mažesnės nei moterų GMT (3 dozės, n = 86).
Tame pačiame tyrime 9–13 metų mergaitėms imuninis atsakas po 2 dozių schemos buvo skaičiais mažesnis nei 3 dozių planas (n = 248 7-ąjį mėnesį; n = 82 36-ąjį mėnesį). Šių stebėjimų klinikinė reikšmė nežinoma.
Gardasil 2 dozių schemos apsaugos trukmė nenustatyta.
05.2 "Farmakokinetinės savybės
Netaikoma.
05.3 Ikiklinikinių saugumo duomenys
Vienkartinės ir kartotinės dozės toksiškumo tyrimai ir vietinio toleravimo tyrimai neatskleidė jokios ypatingos rizikos žmonėms.
Gardasil sukėlė specifinį antikūnų atsaką prieš 6, 11, 16 ir 18 tipų ŽPV nėščioms žiurkėms po vienkartinių ar kelių injekcijų į raumenis. Antikūnai prieš visus keturis ŽPV tipus buvo perduodami palikuonims nėštumo metu ir galbūt laktacijos metu.Nėra jokio gydymo poveikio poveikio vystymosi parametrams, elgesiui, reprodukcinėms galimybėms ar palikuonių vaisingumui.
Gardasil vartojimas žiurkių patinams, skiriant visą žmogui skirtą dozę (120 mikrogramų bendro baltymų), neturėjo įtakos reprodukcinėms galimybėms, įskaitant vaisingumą, spermatozoidų skaičių ir judrumą, taip pat nebuvo pastebėti akivaizdūs sėklidžių pokyčiai. dėl sėklidžių svorio.
06.0 FARMACINĖ INFORMACIJA
06.1 Pagalbinės medžiagos
Natrio chloridas
L-histidinas
Polisorbatas 80
Natrio boratas
Injekcinis vanduo
Apie adjuvantą žr. 2 skyrių.
06.2 Nesuderinamumas
Nesant suderinamumo tyrimų, šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais produktais.
06.3 Galiojimo laikas
3 metai.
06.4 Specialios laikymo sąlygos
Laikyti šaldytuve (2 ° C - 8 ° C).
Negalima užšaldyti. Buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.
06.5 Pirminės pakuotės pobūdis ir pakuotės turinys
0,5 ml suspensijos buteliuke (stikliniame) su kamščiu (chlorobutilo elastomeras, padengtas FluroTec arba teflonu) ir nuplėšiamu plastikiniu dangteliu (aliuminio sandariklis), 1, 10 arba 20 dozių pakuotėse.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
06.6 Naudojimo ir naudojimo instrukcijos
Vakcina turi būti naudojama tiekiama; praskiesti ar ištirpinti nereikia.
Reikia skiepyti visą rekomenduojamą vakcinos dozę.
Prieš vartojimą gerai suplakite. Prieš vartojimą reikia kruopščiai suplakti, kad vakcina būtų suspensijoje.
Prieš vartojant parenteraliai vartojamus vaistinius preparatus reikia vizualiai apžiūrėti, ar nėra dalelių ir ar nepakitusi spalva.
Nenaudokite vakcinos, jei yra dalelių arba spalva pasikeitė.
Vienos dozės buteliuko naudojimas
Iš vienos dozės buteliuko ištraukite 0,5 ml vakcinos dozę, naudodami sterilią adatą ir švirkštą be konservantų, dezinfekavimo ir ploviklių. Po vienadozės buteliuko punkcijos, vakciną reikia nedelsiant ištraukti ir panaudoti, o buteliuką išmesti.
Šalinimas
Nepanaudotą vaistą ir jo atliekas reikia sunaikinti laikantis vietinių taisyklių.
07.0 RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS
Sanofi Pasteur MSD SNC, 162 avenue Jean Jaurès, 69007 Lionas, Prancūzija
08.0 RINKODAROS TEISĖS NUMERIS
EU/1/06/357/001
037311014
EU/1/06/357/002
037311026
EU/1/06/357/018
037311180
09.0 RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO AR PATVIRTINIMO DATA
Registravimo data: 2006 m. Rugsėjo 20 d
Paskutinio atnaujinimo data: 2011 m. Rugsėjo 22 d
10.0 TEKSTO PERŽIŪROS DATA
2014 m. Birželio mėn
